CC BY
13
НАУЧНЫЕ ПОЗИЦИИ / SCIENTIFIC POSITIONS
Появились нечестные врачи и ветеринары, раструбившие о свойствах АЦС чуть ли не как универсального лекарства. Сывороткой будто бы излечивался даже рак и душевные недуги человека и к тому же многие болезни животных, точнее, все те, против которых она в экспериментах и применялась. Это подорвало доверие к АЦС у добросовестных учёных. Кроме того, АЦС была опасной в качестве внутривенного препарата, малоэффективной в форме растворимого порошка для перо-рального введения из-за разрушения её желудочными ферментами.
«Рыцарем социалистической науки» в газетах тех лет Богомольца называли не напрасно. Склонность к таким изящным выражениям, как «Я взял старость в осаду», «Нашёл ещё лазейку в броне, окружающей смерть», была слабостью Александра Александровича. «Осаждая» своим лекарством всё новые болезни с упорством Дон Кихота, Богомолец пытался вполне в духе его родителей-революционеров решить проблемы радикально, раз и навсегда. А наука такого не терпит. В определённые моменты эмоции у него начинали преобладать над трезвым научным видением. Это лишало Богомольца критического отношения к его детищу - АЦС, и, в конце концов, привело к тому, что бравурные рапорты об успехах лекарства нечасто подтверждались строгими экспертизами. Изданная при его жизни монография «Продление
жизни» пользовалась популярностью и была переведена на многие языки. Существует версия, что по приказу Сталина, внимательно следившего за работой академика в надежде, что АЦС продлит и его собственные годы, книга некоторое время была засекречена. Однако так ли это было на самом деле, неизвестно.
А.А. Богомолец умер в 1946 году. По его воле он был похоронен на территории киевского Института экспериментальной медицины, на площадке, которую сотрудники института, любившие отдыхать здесь, называли «подковой». Незадолго перед смертью Александр Александрович грустно пошутил в разговоре с родными, что отсюда ему будет удобнее приходить незамеченным на заседания учёного совета и в лаборатории на эксперименты... Правда, после смерти Богомольца стало окончательно ясно, что его сыворотка не способна приносить долголетие...
ИСПОЛЬЗОВАННЫЕ МАТЕРИАЛЫ:
1. Игнаткин ИА. и др. Киев. Путеводитель-справочник. - Киев: изд-во полит, лит. Украины, 1964.
2. Патологическая физиология. /Под. ред. А.Д. Адо и Л.М. Ишимовой. - М.: Медицина, 1980.
3. www.lgz.ru
Информация подготовлена заместителем главного редактора, канд. мед. наук Н.А. Лян. ■
Иммунопрофилактика респираторно-синцитиальной вирусной инфекции у младенцев
и и
с бронхолегочнои дисплазиеи
(часть I)
Д.Ю. Овсянников
Российский университет дружбы народов, Москва
Immunoprophylaxis of respiratory syncytial virus infection in infants with bronchopulmonary dys-plasia
D.U. Ovsyannikov
The review contains information about contribution of respirtory syncytial virus (RSV) into development of acute states of bronchopulmonary dysplasia (BPD).
An innovative highly-effectively method of prevention of RSV- infection in infants with BPD is described by means of monoclonal antibody drug - palivizumab. General data on a new class of immunostimulating therapy - humanized target-specific monoclonal antibody are presented. Immunobyological characteristics, mechanism of action, farmacokinetics and effective-
НАУЧНЫЕ ПОЗИЦИИ / SCIENTIFIC POSITIONS
ness of falivizumab in patients with BPD are also described.
БРОНХОЛЕГОЧНАЯ ДИСПЛАЗИЯ
Бронхолегочная дисплазия (БЛД) является наиболее распространенным хроническим заболеванием легких у детей грудного и раннего возраста. По мере улучшения выхаживания глубоко недоношенных детей бронхолегочная дисплазия встречается все чаще.
В декабре 2008 г. в Екатеринбурге на 18 Национальном конгрессе по болезням органов дыхания в принятой новой рабочей классификации бронхолегочных заболеваний у детей было дано определение БЛД, отражающее современные представления о заболевании, а также представлены критерии диагноза и классификация [1].
Согласно новому определению, БЛД (код в МКБ X Р27.0) - это полиэтиологическое хроническое заболевание морфологически незрелых легких, развивающееся у новорожденных, главным образом глубоко недоношенных детей в результате интенсивной терапии респираторного дистресс-синдрома (РДС) и/или пневмонии. Протекает с преимущественным поражением бронхиол и паренхимы легких, развитием эмфиземы, фиброза и/или нарушением репликации альвеол; проявляется зависимостью от кислорода в возрасте 28 суток жизни и старше, бронхообструктивным синдромом (БОС) и симптомами дыхательной недостаточности; характеризуется специфичными рентгенографическими изменениями в первые месяцы жизни и регрессом клинических проявлений по мере роста ребенка.
Критерии диагностики БЛД подразделяются на клинические и рентгенологические. Клиничес-
Таблица 1. Факторы риска развития БЛД
кие критерии включают в себя следующие: искусственная вентиляция легких на первой неделе жизни и/или респираторная терапия с постоянным положительным давлением в дыхательных путях через носовые катетеры (nose continious positive airway pressure, NCPAP); терапия кислородом более 21% в возрасте 28 дней и старше (кисло-родозависимость); дыхательная недостаточность, бронхообструктивный синдром в возрасте 28 дней и старше, зависимость от кислорода, развивающаяся при проведении кислородотерапии (искусственная вентиляция легких - ИВЛ, NCPAP). Рентгенологическими критериями являются интерстициальный отек, чередующийся с участками повышенной прозрачности легочной ткани, фиброз, лентообразные уплотнения.
По форме различают БЛД доношенных и БЛД недоношенных (классическую и новую формы). Классическая форма развивается у недоношенных детей, у которых не применялись препараты сур-фактанта для профилактики РДС, и имели место «жесткие» режимы ИВЛ. Рентгенологически характерны: вздутие легких, фиброз, буллы. Новая форма развивается у детей с гестационным возрастом менее 32 недель, у которых применялись препараты сурфактанта для профилактики РДС, а респираторная поддержка была щадящей. Рентгенологически характерно гомогенное затемнение легочной ткани без ее вздутия. БЛД доношенных развивается у детей, рожденных в срок, клинически и рентгенологически сходна с классической формой БЛД недоношенных.
Диагноз «бронхолегочная дисплазия» правомерен в качестве самостоятельного только у детей до 3-летнего возраста. В более старшем возрасте БЛД указывается лишь как заболевание, имевшее место в анамнезе.
ЭНДОГЕННЫЕ ФАКТОРЫ ЭКЗОГЕННЫЕ ФАКТОРЫ
Немодифицируемые Модифицируемые
• Недоношенность • Малая масса тела при рождении • Задержка развития легких • Генетическая предрасположенность (бронхиальная гиперреактивность, дисплазия соединительной ткани) • Врожденный дефицит сурфактанта • Белая раса • Мужской пол • Недостаточность сурфактанта • Респираторный дистресс-синдром новорожденных/острый • Функционирующий открытый артериальный проток • Надпочечниковая недостаточность • Синдром аспирации мекония • Гастроэзофагеальный рефлюкс • ИВЛ с высоким средним давлением в дыхательных путях (МАР) • Врожденная и постнатальная инфекция (уреаплазма, цитомегало-вирус, бактериальная, сепсис, RSV) • Нарушение питания • Дефицит витамина А, меди, цинка, селена, магния • Избыток жидкости и отек легких
научные позиции / вс^мттс РОвтОМБ
Таблица 2. Частота респираторных проявлений БЛД и госпитализаций у детей с различными формами заболевания в первые три года жизни
Клинические признаки БЛД
Число детей, абс. (%)
Классическая БЛД недоношенных Новая БЛД недоношенных БЛД доношенных
0-1 г. п=220 1-2 г. п=124 1-2 г. п=124 0-1 г. п=38 1-2 г. п=11 2-3 г. п=3 0-1 г. п=14 1-2 г. п=4 2-3 г. п=2
Одышка вне обострения БЛД 133 32 6 6 0 0 10 1 1
(60,4) (25,8) (9,1) (15,8) (71,4) (25) (50)
Обострения БЛД (эпизоды БОС) 145 77 26 3 0 0 12 4 1
(65,9) (62,1) (39,4) (7,9) (85,7) (100) (25)
Стойкие хрипы вне обострения 59 12 4 0 0 0 6 1 0
(26,8) (9,7) (6,1) (42,9) (25)
Обострения БЛД с госпитализациями 94 37 12 2 0 0 9 1 0
(42,7) (29,8) (18,2) (5,3) (64,3) (25)
Пневмония 39 10 5 0 0 0 5 2 0
(17,7) (8,1) (7,6) (35,7) (50)
Бронхолегочная дисплазия является мульти-факториальным заболеванием. Факторы риска развития БЛД условно можно подразделить на эндогенные и экзогенные, модифицируемые и немодифицируемые (таблица 1).
Данные о частоте БЛД значительно различаются в разных странах мира и в разных центрах. В среднем, по данным разных центров, БЛД развивается у 30% новорожденных детей, нуждающихся в ИВЛ. По нашим данным, частота БЛД у детей в отделении реанимации и интенсивной терапии новорожденных составляет 21,1% [2].
Дальнейшее, после неонатального периода и ближайшего к нему, клиническое течение БЛД волнообразное, зависит от выраженности морфологических и функциональных нарушений. У большинства больных отмечается медленное, но четкое улучшение и нормализация состояния через 6-12 месяцев, но у части больных нарушения сохраняются длительно. Стойкое тахипноэ, периодический стридор, повторные пневмонии встречаются на первом году жизни значительно чаще, чем на втором [3]. Тяжелая БЛД характеризуется симптомами хронической дыхательной недостаточности (ХДН), в ряде случаев, требующей домашней кислородотерапии. Симптомы ХДН у детей с БЛД включают в себя цианоз, одышку с втяжением межреберий и западением грудины при дыхании, тахипноэ (до 60 в минуту в покое и до 80 в минуту при минимальной физической нагрузке, вне зависимости от возраста).
По данным разных исследователей, дети с БЛД до 7-10 лет, чаще до 5-6-летнего возраста, подвер-
жены более частому возникновению персистирую-щих респираторных симптомов и заболеваний, протекающих с БОС. Легочные инфекции (бронхиты, бронхиолиты, пневмонии, в том числе аспирацион-ные) носят рецидивирующий характер, являясь причиной обострений заболевания, повторных госпитализаций и нередко непосредственной причиной смерти детей с БЛД [4-7]. При этом наибольшую опасность для детей с БЛД представляет рес-пираторно-синцитиальный вирус (RSV).
При наслоении интеркуррентной респираторной инфекции значительно увеличивается степень дыхательной недостаточности, что связано с низким числом альвеол у детей с БЛД, которое может быть в 10 раз ниже по сравнению с детьми, не имеющими данного заболевания [8]. Причинами рецидивирования инфекций нижних дыхательных путей у детей с БЛД являются нарушенная защитная функция легкого вследствие повреждения легочной ткани, снижение показателей клеточного иммунитета и фагоцитоза, дисим-муноглобулинемия [2, 9].
Результаты собственного динамического наблюдения за 272 детьми грудного и раннего возраста с БЛД позволили определить частоту респираторных проявлений заболевания и госпитализаций в связи с ними у детей с различными формами БЛД. Оценивалась частота клинических признаков заболевания в возрасте с момента выписки со II этапа выхаживания до 1 года (0-1 г.), с 1 года до 2 лет, с 2 до 3 лет (таблица 2). Полученные данные подтверждают регресс проявлений заболевания с возрастом, связанный с продолжающимся процес-
сом постнатального роста легких, благоприятный прогноз при современном течении БЛД [7], кли-нико-рентгенологическую гетерогенность заболевания, патоморфоз в сторону развития новой формы, протекающей благоприятно, и наибольшую выраженность его проявлений у детей первых двух лет жизни. Таким образом, БЛД представляет собой нозологически самостоятельную форму хронической патологии легких с максимальной выраженностью клинических проявлений у детей первых двух лет жизни.
РЕСПИРАТОРНО-СИНЦИТИАЛЬНАЯ ВИРУСНАЯ ИНФЕКЦИЯ У ДЕТЕЙ
С БРОНХОЛЕГОЧНОЙ ДИСПЛАЗИЕЙ
Респираторно-синтициальный вирус является ведущим этиологическим фактором бронхиоли-тов у детей с БЛД, рассматриваемых в связи с хроническим характером болезни и персистенцией воспаления респираторного тракта в качестве обострений заболевания. Этому получены эпидемиологические и клинические подтверждения.
В качестве причин отнесения БЛД к факторам риска тяжелого течения RSV-инфекции рассматриваются сниженный легочный резерв, бронхиальная гиперреактивность, свойственные детям с БЛД, а также усугубление при инфицировании RSV морфологических изменений, характерных для БЛД, усиление имеющейся хронической необратимой бронхиальной обструкции за счет отека и заполнения бронхов и бронхиол некротическими массами [10-13]. Этим определяются более высокие показатели госпитализаций и летальности при RSV-инфекции у детей с БЛД по сравнению с детьми, не имеющими данного хронического заболевания легких.
В раннем исследовании Groothuis с коллегами (1988) в течение 4 месяцев наблюдали 30 детей в возрасте до 2 лет с БЛД. За период исследования у 27 были зарегистрированы ОРЗ, из них у 16 возбудителем был RSV. 11 детям из 16 потребовалась госпитализация: у пяти в анамнезе были RSV-инфекции, двум детям была необходима ИВЛ. Таким образом, инфекция, вызванная RSV, была обнаружена у 59% младенцев с БЛД в возрасте до двух лет, 60% из них потребовалась госпитализация [14].
Т^. Воусе с коллегами в рамках продленного (1989-1993 гг.) исследования, включавшего детей
в возрасте до 3 лет, проанализировали сравнительную частоту госпитализаций по поводу RSV-инфекции у детей с БЛД и детей с отсутствием факторов риска тяжелого течения RSV-инфекции, к которым также относили недоношенность и врожденные пороки сердца - ВПС (данные пациенты составляли отдельные группы) [15]. Частота госпитализаций на 100 детей с БЛД и доношенных без БЛД и ВПС в зависимости от возраста представлена в таблице 3. Как можно видеть из таблицы, частота госпитализаций детей с БЛД по поводу RSV-инфекции значительно превышала таковую по сравнению с группой детей низкого риска, оставаясь высокой в первые два года жизни.
Таблица 3. Частота госпитализаций детей по поводу RSV-инфекции в зависимости от возраста [15]
Возраст, мес. Доношенные дети без БЛД и ВПС, % Дети с БЛД, %
0-6 4,4 56,2
6-12 1,5 21,4
12-24 0,4 7,3
24-36 0,1 1,3
L. Navas с коллегами в рамках ретроспективного мультицентрового исследования проанализировали течение и исходы RSV-бронхиолитов у 200 детей с БЛД, госпитализированных в период с 1988 по 1991 гг. в Канаде [16]. Среди детей с БЛД 80% нуждались в респираторной поддержке и им требовалась оксигенация, 32% были госпитализированы в отделения интенсивной терапии, 17% детей нуждались в проведении ИВЛ. Летальность в группе детей с БЛД составила 3,5%, в то время как среди детей, имевших такие предикторы тяжелого течения бронхиолита, как иммунодефицит, недоношенность, возраст до 6 недель, гипоксия, не погиб ни один ребенок. Таким образом, БЛД является независимым фактором риска летального исхода у детей с RSV-инфекцией.
Результаты многоцентрового проспективного исследования в Германии, проведенного в 1999-2005 гг., показали, что из 1658 младенцев с тяжелыми формами RSV-инфекции 26% были недоношенными, а в их числе особенно часто выявлялись дети с хроническим заболеванием легких (БЛД), требующим дополнительного лечения. Смертность составила 8,6% среди новорож-
денных с БЛД, 1,2% среди недоношенных и 0,2% среди доношенных детей [17].
По данным А. Greenough (2009), частота госпитализации в отделение реанимации детей с БЛД, родившихся до 32 недели, с RSV-бронхиолитами составила 27%, при этом все они нуждались в проведении ИВЛ [18].
Респираторно-синцитиальная вирусная инфекция, перенесенная на первом году жизни детьми с БЛД, усугубляет снижение показателей ФВД у них в старшем возрасте. В исследовании М.К. Ну-varinen (2007) было установлено, что показатели функции легких в 11-летнем возрасте достоверно хуже у детей, переболевших RSV-инфекцией в раннем детском возрасте. При исследовании функции легких у детей школьного возраста, родившихся преждевременно и имевших БЛД в анамнезе, показатели были значительно хуже у тех детей, кто перенес в младенчестве RSV-инфек-цию [19].
ГУМАНИЗИРОВАННЫЕ МИШЕНЬ-СПЕЦИФИЧЕСКИЕ МОНОКЛОНАЛЬНЫЕ АНТИТЕЛА - НОВЫЙ КЛАСС ПРЕПАРАТОВ ИММУНОСТИМУЛИРУЮЩЕЙ ТЕРАПИИ
История исследований, которые завершились к настоящему времени введением в клиническую практику гуманизированных мишень-специфических моноклональных антител (МАТ), начинается с экспериментов Э. Беринга, который обнаружил, что при введении животным дифтерийного токсина у них в сыворотке появляется «антитоксин» антитела. Перенос антитоксин-содержащей сыворотки от животных больным дифтерией приводил к быстрому улучшению состояния и излечению пациентов. В отличие от вакцинации, целью которой являлось активизировать собственный иммунный ответ (активная иммунизация), подход Беринга предполагал пассивный перенос иммунитета от одного организма к другому [20]. В связи с этим данное направление в клинической иммунологии получило название «пассивной специфической иммунотерапии», под которой в настоящее время понимают введение в организм пациентов эндогенных иммуноактивных веществ - иммуноглобулинов, обладающих эффекторными функциями. Данная терапия не рассчитана на включение в процесс элиминации антигена собственной иммунной системы [21].
Дальнейшее развитие идей Беринга привело к появлению первых направленно созданных лекарственных препаратов, в состав которых входили антитела поликлональных антисывороток. Хотя эффективность данных средств была доказана со времен Беринга, в настоящее время они почти полностью исключены из фармакопей большинства стран. Это прежде всего связано с наличием у данных препаратов серьезных побочных эффектов и ряда фармакокинетических недостатков.
Настоящим прорывом в области получения новых антителсодержащих лекарственных препаратов стало открытие в 1975 г. G. КоЫег и С. М^-tein гибридомной технологии (Нобелевская премия 1985 г.). В основе предложенного ими метода лежало слияние антиген-специфических В-лим-фоцитов, продуцирующих антитела, с опухолевыми клетками и последующее клонирование получившихся гибридов [22]. В результате стало возможным получение «бессмертного» клона клеток-продуцентов, производящего антитела с заданной специфичностью (МАТ).
В настоящее время выделяют четыре поколения МАТ. Первое поколение терапевтических МАТ, так же как и поликлональные антисыворотки, по происхождению и составу являлись ^ животных (в основном, мышей). Несмотря на снижение частоты побочных эффектов, это поколение «унаследовало» от поликлональных антисывороток три основных недостатка - ограниченную эффективность, развитие толерантности (выработку блокирующих антител к данным препаратам) и быстрый катаболизм.
После расшифровки последовательности генов ^ человека и развития технологии получения синтетической ДНК на смену МАТ I поколения пришли так называемые химерные МАТ (II поколение). В этих препаратах каждое антитело «собрано» из фрагментов молекул ^ человека и мыши приблизительно в равном соотношении.
В разработанных во второй половине 1990-х годов гуманизированных МАТ (III поколение) мышиное происхождение имеют только короткие антиген-распознающие последовательности (510% молекулы), а более 90% молекулы представлены ^ человека. В настоящее время подавляющее большинство зарегистрированных МАТ относится к III поколению. Наконец, IV поколение
1
1
ПРАКТИЧЕСКИЙ СЕМИНАР / PRACTICAL SEMINAR
Таблица 4. Классификация МАТ по составу и способу получения [21]
По- ig мыши Примеры
Название ко- /ig
ле- чело-
ние века, % Название препарата Мишень Показания
Мышиные МАТ I 100/0 Муронабаб CDS-рецепторы на Т-клетках Отторжение трансплантанта
Химерные МАТ II 30/70 Инфликсимаб Фактор некроза опухолей а Ревматоидный артрит, болезнь Крона
Гуманизированные МАТ III 5/95 Паливизумаб Омализумаб F-белок RSV IgE Профилактика RSV-инфекции у недоношенных детей, детей с БЛД, ВПС Бронхиальная астма
Трансгенные МАТ IV 0/100 Адалимумаб Фактор некроза опухолей а Ревматоидный артрит, болезнь Крона
МАТ представляет собой уже полностью реконструированную молекулу ^ человека (таблица 4).
«Гуманизация» позволила свести к минимуму все недостатки препаратов I поколения. Моно-клональные антитела III и IV поколения можно вводить многократно практически без риска развития толерантности, а фармакокинетические параметры этих препаратов приближены к эндогенным ^ (продолжительность действия 4-8 недель, Т1/2 в среднем составляет 20 дней).
Пассивная специфическая иммунотерапия является одним из наиболее динамичных направлений, развиваемых сегодня. Около 25 МАТ уже внедрено в медицинскую практику, и еще несколько десятков препаратов этого типа находятся на разных стадиях клинических испытаний. Накопленный в настоящее время опыт по разработке и использованию МАТ позволяет смело назвать их «препаратами будущего» [21].
ШОкончание в № 1 за 2011 г.
Контактный дерматит
(часть I)
П.В. Колхир
Научно-клинический консультативный центр аллергологии и иммунологии, Москва
Contact dermatitis
P.V. Kolkhir
Contact dermatitis - this is an inflammatory skin disease, occurring in the acute phase with the formation of erythema and vesicles, and in the chronic - with dryness of the skin and thickening of the skin pattern. In the article describes the main features of the disease, causes, diagnosis and treatment of dermatitis in children. The cornerstone of diagnosis of the disease remain patch tests, and treatment and prevention - elimination of the causative agent and the application of local drug therapy.
В сентябре 2010 года в России в издательстве «Практическая медицина» вышло руководство
для врачей «Доказательная аллергология и иммунология» - первый труд по аллергологии и иммунологии, написанный отечественным автором и не являющийся переводным с иностранного языка. Впервые в отечественной практике руководство представляет собой источник только достоверной медицинской информации, основанной не на мнении одного или нескольких «уважаемых профессоров», а на тщательном анализе медицинской литературы и данных рандомизированных контролируемых клинических исследований (РКИ) по принципам доказательной («evidence-based») медицины.
Вслед за выходом монографии мы приводим часть раздела издания, посвященного такому важ-
