CC BY
98
Показания к применению Бупранала в качестве обезболивающего средства:
• боли, связанные с травмой (механической, огнестрельной, термической, сочетанной)
• боли в послеоперационном периоде
• боли у онкологических больных
• при остром инфаркте миокарда
Бупранал обладает высоким сродством к ц-, 5-, к- опиоидным рецепторам, по этому показателю опережает морфин и героин, но при этом является парциальным агонистом ц -опиоидных рецепторов, что определяет выраженность анальгети-ческого эффекта и, в то же время, предупреждает развитие наркотической зависимости. Применение Бупранала у наркоманов показало, что препарат уменьшает проявления синдрома «отмены», влечение к наркотику и блокирует эйфорию при введении героина.
Мы перечислили различные группы препаратов, используемых в обезболивании. В зависимости от вида боли и выраженности болевого синдрома набор используемых препаратов меняется.
При умеренной выраженности болей используют местные анестетики в виде терминальной анестезии, ненаркотические анальгетики и НПВС (Диклофенак, Индометацин), при болях средней интенсивности - местные анестетики для проводниковой анестезии, НПВС (Ксефокам per os), центральные миорелаксанты (Мидокалм), антиконвульсанты (Финлепсин). Наконец, при резко выраженном болевом синдроме - НПВС (Ксефокам в/м, в/в), антиконвульсанты (Депакин), антидепрессанты и наркотические анальгетики, оказывающие наибольший эффект.
При острой ноцицептивной боли (механическая, термическая, огнестрельная, сочетанная травма, хирургические болезни) препаратами выбора являются местные анестетики, НПВС, наркотические анальгетики. Для купирования острой ней-ропатической боли (невралгия, радикулярный алгический криз) также используют местные анестетики, но больший эффект оказывают центральные миорелаксанты, антиконвульсанты, наркотические анальгетики. Хроническая ноцицегттивная боль -прерогатива онкологических больных - для купирования требует высокоэффективные НПВС и наркотические анальгетики. Наконец, при хронической нейропатической боли используют антиконвульсанты, антидепрессанты, наркотические анальгетики.
В заключение следует подчеркнуть, что в настоящее время арсенал препаратов для обезболивания весьма широк. Не следует замыкаться на какой-либо одной группе препаратов, пусть даже высокоэффективных. При назначении анаьгетика следует опираться в первую очередь на индивидуальный опыт врача и особенности проявления болевого синдрома у конкретного больного.
ИММУНОПАТОЛОГИЯ И ИММУНОКОРРЕКЦИЯ МИАСТЕНИИ В.Я. Неретин, A.B. Кильдюшевский, В.В. Агафонов, Б.М. Гехт,
О.П.Сидорова
Московский областной научно-исследовательский клинический институт
В патогенезе миастении ведущую роль играет образование антител к рецепторам ацетилхолина. Однако, наряду с определением этих аутоантител в иммунологическом статусе больных находят и другие изменения, в частности в уровне субпопуляций лимфоцитов, продукции интерлейкинов, которые участвуют в формировании иммунного ответа.
В иммунном ответе принимают участие 2 большие подгруппы лимфоцитов: Т-клетки и B-клетки, а также макрофаги. И в клеточном, и в гуморальном иммунитете принимают участие СД4+ Т-хелперы. Они делятся на ТН1 клетки, продуцирующие провоспалительные цитокины IL-2, интерферон-гамма и фактор некроза опухоли, и ТН2 клетки, продуцирующие противовоспалительные цитокины IL-4, IL-5, IL-6, IL-10 и IL-13. Большинство покоящихся Т-клеток секретируют только IL-2. Link J. (1994) (30) сообщил о повышении уровня интерферона-гамма, связанного с Т-хелперами типа 1, интерлейкина 4 (IL-4), ассоциирующегося с Th2 клетками и трансформирующего фактора роста бета у больных миастенией.
СД4+ Т-хелперные клтеки необходимы для того, чтобы B-клетки начали продуцировать IgG. СД4+ Т клетки взаимодействуют с соответственными рецепторами ацетилхолина и играют роль в развитии миастении при экспериментальной аутоиммунной миастении у мышей (Christadoss Р.,1989) (9). СД4+ Т клеточный, клон узнающий пептид а-ацетилхолинового рецептора, связанного с соответствующими HLA-класса il, продуцирует большое количество интерферона-гамма и минимальное количество IL-4.
Запуск иммунного ответа осуществляется путем взаимодействия трех клеток (трехклеточная система кооперации). В развитии гуморального иммунитета играют роль 3 группы клеток:
1. макрофаг;
2. Т-хелпер;
3. В-лимфоцит.
Взаимодействие между ними осуществляется согласно гипотезе двойного распознавания (генетического ограничения): клетки взаимодействуют, если есть между ними тождество по антигенам гистосовместимости (HLA). Происходит двойное взаимодействие: 1) узнавание всех 3-х клеток по HLA, если они от одного хозяина и 2) этап-запуск гуморального иммунного ответа.
Макрофаг присоединяет огромное количество антигенов (обойма антигенов). Единичные антигены не запускают иммунный ответ. Активизируются Т-хелперы. На них есть рецепторы для СНЗ компонента комплименты. У неактивного Т-лимфоцита они заблокированы. От Т-хелпера-СНЗ-акгивированной формы поступает сигнал к B-лимфоцитам. Активируются B-лимфоциты и они начинают продуцировать антитела.
Клеточный иммунитет запускает трехклеточная система кооперации:
1. клетка мишень с вирусами или другим антигеном (вместо макрофага при гумморальном иммунитете):
2. Т-амплификатор (вид Т-хелпера) активизируется первой клеткой;
3. Т-эффектор (вместо В-лимфоцита).
Клетки распознают друг друга no HLA (гипотеза двойного распознавания). Т-эффектор получает сигнал от Т-амплификатора. Т-эффектор переходит в активную форму, становится Т-киллером. Происходит реакция клеточного иммунитета.
Wang Z. и др. (1997) (47) показали, что ТЫ клетки вовлекаются в образование АТРАХ у больных миастенией. Zhang G.X. и др. (1997) (52) сообщают, что продукцию АТРАХ обуславливают СД4+ Т-хелперные (Th) клетки. Изучение роли цитокинов при миастении показало, что Th2 клетки экспресситуют цитокин интерлейкин 4 (IL-4), стимулирующий пролиферацию и дифференциацию B-клеток, имеющих большое значение в синтезе АТРАХ. IL-6 и IL-10 обладают аналогичным эффектом. Цитокин ТЫ интерферон-гамма воздействует на B-клетки и способствует синтезу АТРАХ, вызывая клинические проявления болезни, являясь, вероятно, инициирующим фактором в развитии заболевания. IL-4, по-видимому, играет главную роль в прогрессировании и персистировании миастении. Другие Th1 цитокины, такие как IL-2, фактор некроза опухоли
альфа (ФНО-апьфа) и ФНО-бета прямо не влияют на продукцию АТРАХ, они вовлекаются в развитие миастении, возможно, активируя процесс совместно с другими цитокинами. Наоборот, трансформирующий фактор роста (ТФР) оказывает иммуно-супрессивный эффект, который вкпючает снижение регуляции Th1 и Th2 цитокинов при миастении. Иммуносупрессивным эффектом обладает и интерферон-альфа. С учетом роли цитокинов при миастении, лечение заболевания может включать ТФР-бета или интерферон альфа и/или супрессию цитокинов, которые способствуют пролиферации B-клеток и могут бьггь использованы для улучшения клинического состояния больных.
Huangy М. и др. (1999) (22) отметили повышение уровня IL-10-секретирующих клеток у больных генерализованной миастенией. IL-10-цитокин обладает противовоспалительным действием и стимулирует В-лимфоциты.
Moulian N. и др. (1997) (34) сообщили о повышении показателя соотношения СД4+/СД8+ у больных миастенией.
Процент активированных СД4 Т-клеток у больных миастенией повышен (Ishida S., 1996) (24).
У больных в течение 1 года после начала болезни значительно выше был уровень СД25 (IL-2 рецептор-альфа) и СД26 по сравнению с больными, у которых заболевание протекало более длительно, и группой здоровых лиц (Ragheb S. и др., 1999) (37).
Продукция АТРАХ регулируется Т-клетками иммунорегуляторными цитокинами. Matusevicius D. ё др. (1996) (33) исследовали вовлечение ФНО-альфа, лимфотоксина (ЛТ), IL-6, IL-10, IL-12 при миастении ЛТ принадлежит Th1 клеточным цитокинам, IL-12 - Th2. Уровень ФНО-альфа, ЛТ, IL6, IL-10, IL-12 оказался выше у больных миастенией по сравнению с контрольной группой. Эти данные позволяют предположить, что ФНО-альфа, ЛТ, IL-6, IL-10 и IL-12 вовлекаются в патологический иммунный процесс при миастении.
Huang D. и др. (1999) (20) выявили ассоциацию ФНО-альфа-ЗОв аплеля 2 с миастенией у женщин, начинающейся до 40 лет и сочетающейся с гиперплазией вилочковой железы.
Больные миастенией, у которых определяются АТРАХ, включая больных с тимомой, имеющих АТРАХ, наиболее часто являются гомозиготами по ФНО А*Т1 и ФНО В*2 аллелями. У больных миастенией с ранним началом заболевания и без АТРАХ отмечаются ФНО А*Т2 и ФНО В*1 аллели (Skeie G. и др., 1999) (42).
Для лечения миастении применяют:
• антихолинэстероидные препараты;
• удаление вилочковой железы;
• медикаментозную коррекцию нарушений иммунной системы;
• немедикаментозную иммунокоррекцию.
Так как при миастении нарушается нервно-мышечная передача, больным первоначально назначаются антихолинэстероидные препараты (прозерин, калимин, оксазил). Тимэктомия показана при генерализованной форме миастении и плохой компенсации двигательных функций, при прогрессировании болезни. Механизм этого вида терапии заключается в подавлении иммунитета: изменение соотношения супрессорных и хелперных клеток, уменьшении количества циркулирующих антител и ослаблении клеточных иммуных реакций, устранении источника первичной аутоиммунной реакции.
Тимэктомия наиболее эффективна при генерализованной форме миастении при проведении ее в ранние сроки от начала заболевания. Так при проведении операции от 1 недели до 7 месяцев от начала болезни клиническое улучшение отмечается в 80 % случаев (Schulze W. и др., 19998) (39).
Huang G. и др. (1995) (21) изучали лимфоциты перефирической крови у больных миастенией при лечении, включающем тимэктомию или глюкокортикоиды. В первой группе больных, не получающих иммуносупрессивную терапию, было отмечено увеличение уровня СДЗ+, СД29+, СД4+ клеток, СД4+/СД8+ соотношения и значительное уменьшение уровня СД8 и СД16, СД56 клеток. После тимэктомии или глюкокортикоидной терапии уровень СДЗ+, СД4+, СД29+ клеток снижался, но число СД19, СД16, СД56 клеток не изменялось. Тимэктомия оказывала специфический эффект на СД8+ клетки. У большинства больных к клиническим улучшениям после тимэктомии число СД8+ клеток увеличивалось и соотношение СД4/СД8 снижалось. После глюкокортикоидной терапии титр АТРАХ значительно снижался.
Медикаментозная коррекция иммунологических расстройств включает иммуносупрессивную терапию - глюкокорти-коидные препараты (преднизолон, метилпреднизолон) (Gaidos Р., 1999). Происходит снижение уровня антител к холиноре-цепторам.
Для лечения миастении используют азатиоприн, циклоспорин. Bonifati D.M. и др. (1997) (8) назначали циклоспорин 9 больным. Отмечено нарастание мышечной силы, была снижена доза кортикостероидов. Лечение циклоспорином А может быть рекомендовано при тяжелой форме миастении.
Deng С. и соавт. (1996) (12) сообщили о результатах лечения экспериментальной миастении интерфероном-альфа. У 7 из 16 мышей (44%) была полная клиническая ремиссия в отличие от группы, которой вводилось плацебо (0 из 14 мышей, р=0,006). Частота случаев смерти и тяжелой формы миастении была выше в группе мышей, получавшей плацебо (7 из 14) по сравнению с группой, получавшей интерферон-альфа (4 из 16).
Konishi Т. (1996) (28) сообщил об ухудшении состояния больного миастенией, которому был назначен альфа-интерферон по поводу хронического гепатита С.
Lensch Е. и др. (1996) (29), Gurtubay I. и др. (1999) (18), Harado Н. и др. (1999) (19) описали развитие миастении после лечения интерфероном-альфа.
Boley Н. и др. (1998) (7) назначили интерферон-а больным миастенией подкожно по 3000000 ME 3 раза в неделю. Циттотоксичность клеток-киллеров и соотношение СД4+/СД8+ увеличилась, уровень клеток-киллеров уменьшилась, не отмечено существенных клинических и электромиографических изменений.
Нормальный иммуноглобулин человека применяется в высоких дозах при миастеническом кризе и в период обострения заболевания (10,13).
При внутривенном назначении человеческого нормального иммуноглобулина в высоких дозах (по 400 мг/кг в течение 3-5 дней) быстро нормализуется уровень СЗ, С4. При этом иммуноглобулин действует как иммуномодулятор, ингибирует гиперактивность B-лимфоцитов и, таким образом, снижает продукцию антител, подавляет образование иммунных комплексов, активизирует Т-супрессоры. При одновременном назначении кортикостероидных, цитостатических препаратов и большиех доз иммуноглобулина можно снизить дозы используемых препаратов и избежать их побочных эффектов.
В нашей стране имеется опыт применения антилимфоцитарногогамма-глобулина (1). Иванов И.И. описал применение лошадиного антилимфоцитарного глобулина (производство Белорусского НИИ эпидемиологии и микробиологии) у 30 взрослых больных тяжелой генерализованной миастенией. Разовая доза составляла от 100 до 300 мг. На курс лечени^ применяли от 1000 до 2000 мг антилимфоцитарного глобулина. Число внутримышечных инъекций составляло от 9 до 28. Более продолжительное число введений препарата было в случаях недостаточного клинического эффекта (14 больных). В целом отмечена положительная динамика заболевания в результате проведенного курса лечения.
Известно, что иммуноглобулиновые препараты в больших дозах ингибируют, а в малых - стимулируют функциональную активность иммунокомпетентных клеток (2). Способность вызывать направленные изменения в иммунной системе является главным в руководстве врача при назначении антилимфоцитарных иммуноглобулиновых препаратов. Однако, реакция больного на введение антилимфоцитарных иммуноглобулинов индивидуальна. Поэтому индивидуальный подбор регулятор-ных доз при конкретных нозологических формах представляется физиологически обоснованным.
Немедикаментозная иммунная коррекция проводится с помощью плазмафереза, при котором снижается уровень антител к рецепторам ацетилхолина (Dalakas M., 1999, Matsuo H. и др., 1999, Toepfer M., 1999, Qureshi A., 1999, Yeh J., 1999) (11, 32, 36, 45).
Плазмаферез является эффективным методом лечения миастении. Показано, что ежедневное проведение сеансов плазмафереза приводит к более выраженному клиническому улучшению, чем проведение их через день (J. Yeh и др., 1999) (51). Не выявлено существенного отличия в уровне АТРАХ и IgG после курса лечения.
Matsubara R. и др. (1995) (31) определяли продукцию моноцитами периферической крови интерлейкина 1ß (IL-1ß) и интерлейкина-2 (IL-2) у больных миастенией, получающих плазмаферез, плазмаферез и пульс-терапию внутревенным введением метилпреднизолона. Сразу после плазмафереза продукция IL-2 снизилась, IL-1ß - увеличилась. У больного, получавшего только плазмаферез продукция IL-2 снова возросла, IL-1 оставалась высокой несколько дней. Но у 6 больных, получавших плазмаферез и пульс-терапию продукция IL-2 значительно снизилась и IL-1 значительно уменьшилась через несколько дней по сравнению с больным, получавшим только плазмаферез. У больных, получавших повторно плазмаферез и пульс-терапию продукция IL-2 значительно снизилась и тяжесть состояния больных уменьшилась. Эти данные позволяют предположить, что плазмаферез при миастении приводит к снижению регуляции продукции IL-2 и повышению регуляции продукции IL-1ß.
Для лечения миастении применяют также иммуносорбцию (Berrouschot J. и др.,1997 (5), Schneidewind J., и др., 1999
(38)).
Berta Е. и соавт. (1994) (6) сообщили о протеин-A иммуноадсорбции при миастении у 3 больных. У всех больных было значительное клиническое улучшение, снизился уровень сывороточного IgG и специфических антител.
Grob D. (1999) (17) сообщил о лечении 16 больных миастенией методом иммуноадсорбции 2,5 и плазмы каждый 4-й день. У 14 больных было значительное улучшение, которое в среднем возникло через 42 часа после 1 сеанса. Максимальное улучшение появилось на 4 день после 4 сеанса иммуноадсорбции и сохранялось в среднем 2 месяца. Уровень АТРАХ составил в среднем 23% от первоначального уровня, С4 - 29%, IgM - 33%, СН5 - 41%, СЗ - 42%, IgA - 54%. Все показатели вернулись к прежнему уровню через 1-3 недели после последнего сеанса иммуноадсорбции.
Furutama D. и др. (1995) (14) сообщили об использовании лимфоцитофереза в комбинации с иммуносупрессивной терапией у больных миастенией. Лимфоцитоферез проводили 1 раз в неделю в течении 1 месяца (1 курс включал 4 процедуры). Иммуносупрессивная терапия (преднизолон или преднизолон и азатиоприн) продолжала курс лечения. После лимфоцитофереза клиническое улучшение было у 5 из 6 больных. Титр АТРАХ и число лимфоцитов у больных значительно снизилось. Значительно снизился уровень СД4 СД45 Т-клеток и значительно увеличился уровень СД4+ Cfl45RA+T клеток.
В последние годы исследования по лечению миастении направлены на изменения иммунного ответа. Целью этой терапии является выявление и удаление антиген-специфических или активных лимфоцитов: а) при экспериментальной миастении АХР-специфическими Т-лимфоцитами или Т-клкточными рецепторами вакцинация использована при попытке вызвать антикпонотипический ответ. Это оказалось не очень успешно (26). б) АХР специфические Т клетки от C57BL6 мыши предположительно вызывающие экспериментальную миастению, преимущественно используют Т-кпеточные рецепторы с Vp6 (23). Vp -специфический токсин, который состоит из анти Vp6 моноклонального антитела, соединенного с ricin А, использованный как цель и селективно убивающий Урб-экспрессирующими Т-клетками (44), которые являются АХР-реактивными Т-клетками; в) обе активированные Т и В клетки экспрессируют IL-2-рецепторы на поверхности клеток. Недавно IL-2 токсин, который является мишенью клеток, экспрессирующих IL-2 рецепторы, стал использоваться для уничтожения B-клеточных культур от больных миастенией (43).
СД4+ Т-клетки узнают антиген в связанном состоянии с молекулами HLA класса II и они нуждаются в костимуляции для активации. Различные экспериментальные подходы предполагаются для вмешательства в активацию Т-клеток: a) C57BL6 мышь восприимчива к вызыванию аутоииммунии экспериментальной миастении. Мутации генов HLA класса II приводит к повышению уровня СД4+ Т клеток и предотвращению развития экспериментальной миастении (27). In vitro антитела к HLA класса II препятствуют развитию экспериментальной миастении, б) Вмешательство в костимуляции препятствует активизации Т-клеток. CTLA-4-lg - это растворимая молекула, которая вместе с СД28 связывается В7 молекулами на поверхности антиген-представляющих клеток. In vitro использование CTLA-4-lg в культуре клеток от мышей с аутоиммунной экспериментальной миастенией приводит к уменьшению продукции IL-2, уменьшению пролиферации лимфоцитов, и снижению продукции AT (48). в) Антиген-несвязанные конкурентные пептиды могут быть использованы в избытке к насыщению молекул HLA класса II и конкурента или предотвращения антигенаиз связывания. В экспериментальной модели аутоиммуной миастении крысы были иммунированы АХР и яичным белком как конкурентом: это подход к препятствию развития миастении, г) Антогонисты антигена состоят из пептидов, которые должны связывать HLA класса II молекулы и активировать Т-клетки. Это пептиды с заменой или нескольких аминокислот, которые позволяют пептидам связываться с молекулами HLA класса II, но нарушают активацию Т-клеток (40, 46). Измененные пептиды препятствуют in vitro Т-клеточному ответу при миастении у людей и экспериментальной миастении.
Многие цитокины обладают множеством функций, поэтому изменение баланса будет влиять на антиген-представляющие клетки и функцию лимфоцитов, тем самым нарушая иммунный ответ. In vitro лечение аутоиммунной миастении интерфероном-a было успешным (4, 6).
Другие подходы к лечению миастении включают: а) Ежедневное назначение интраперитональных инъекций растворимого комплемента рецептора, препятствующего развитию аутоиммунной экспериментальной миастении (28). Эта экспериментальная терапия должна препятствовать опосредованному повреждению АХР, но не влияет на АТРАХ, которые находятся в связанном состоянии. Ь) Внутривенное введение IgG (B6lg) используется для лечения миастении во время криза (13). При экспериментальной аутоиммунной миастении в а -субъединице последовательность 61-76 является главным иммуногенным регионом (ГИР) для продукции AT. Синтезирован комплементарный пептид к АХР 61-76 и назван РХА 67-16. Лечение комплиментарным пептидом эффективно при экспериментальной аутоиммунной миастении. Показано, что комплиментарный пептид вызывает продукцию AT, реагирующих с ГИР-специфическими антителами (3, 4). Следовательно, терапия комплиментарным пептидом вызывает продукцию AT к АТАХР.
Идеальная терапия миастении - это антикодоны к АХР-специфическим лимфоцитам.
ЛИТЕРАТУРА
1. Иванов В.В. Эффективность антилимфоцитарного глобулина и гипербарической оксигенации в комплексе лечебно-реабилитационных мероприятий при диспансеризации больных миастенией. Автореф. дисс. канд. мед. наук. - Новокузнецк, 1985.
2. Головкин В.И., Гончар В.А., Шабалин В.Н. Иммуномоделирующее действие антилимфоцитарного глобулина при рассеянном склерозе. //Иммунологические методы диагностики и терапии различных патологических состояний,/ Сб. науч. тр. под редакцией чл.-корр. РАМН В.Н.Шабалина. - Л., 1986. - С. 97-102.
3. Araga S., Le Boeuf R., Blalock J. Prevention of experimental autoimmune myastenia gravis by manipulation of the immune network with a complementary peptide for the acetylcholine receptor.//Pros. Natl. Acad. Sei. U.S.A. - 1993. - Vol. 90. - P. 8747-8751.
4. Araga S., Shawn Galin F, Kishimoto M., Adachi A., Blalock J. Prevention of experimental autoimmune myasthenia gravis by a monoclonal antibody to a complementary for the main immunogenic region of the acetylcholine receptor.//J. Immunol. - 1996. -Vol. 157. -P. 386-392.
5.
6.
7.
8.
9.
10
11
12
13.
14
15
16.
17.
18
19.
20.
21.
22.
23.
24.
25
26.
27
28.
29.
30.
31.
32.
33.
34.
35.
36.
37.
38.
39.
40,
41
42.
Berrouschot J., Baumann Y., Kalischewski P., Sterker M., Schneider D Therapy of myastenic crisis // Crit. Care Med. - 1997. -Vol. 25.-N 7.-P. 1228-1235.
Berta E., Confalonieri P., Simoncini O. Removel of antiacetylcholine receptor antibodies by protein-A immunoadsorption in myasthenia gravis. // Int J. Artif. Organ. - 1994. - Vol. 17. - N 11. - P. 603-608.
Bolay H., Karabudak R., Aybay C. et al. Alpha interferon treatment in myasthenia gravis: effects on natural killer cells activity // J. Neuroimmunol. - 1998. - Vol. 82. - N 2. - P. 108-115.
Bonifati D.M., Angelini C. Long-term cyclosporine treatment in a group of severe myasthenia gravis patients // J. Neurol. - 1997. -Vol. 244. - N 9. - P. 242-249.
Christadoss P. Immunogenetics of experimental autoimmune myasthenia gravis //Crit. Rev. Immunol. - 1989. - Vol. 9 - P 247-278.
Cook L., Howard J., Folds J. Immediate effects of intravenouse IgG administration on peripheral blood B and T cells and poli-morphnuclear in patients with miastenia gravis // J. of Clinical Immunology. - 1988. - Vol. 8. - N 1. - P. 23-31. Dalakas M. Intravenous immunoglobulin in the treatment of autoimmune neuromuscular diseases present status and practical therapeutic guidelines. // Ann Neurol. - 1999. - Vol. 46. - P. 639-647.
Deng C., Goluszko E., Baron S., Wu B., Christadoss P. IFN-alpha therapy is effective in supressing the clinical experimental myasthenia gravis // J. Immunol. - 1996. - Vol. 157. - N 12. - P. 5675-5682.
Durelli L. High-dose intravenous immunoglobulin G treatment of myasthenia gravis. // Handbook of Myasthenia Gravis and Myasthenic Syndromes. Dekker, New York. - 1996. - P. 375-388.
Furutama D., Nakajima H., Shinoda K., Mabino S., Ohsawa N. Lymphocytopheresis in combination with immunosupressive drugs for refractory myasthenia gravis: two - color flow cytometri analysis of changes in periperal blood lymphocyte sybsets // Eur Neurol. - 1995. - Vol. 35. - N 5. -P. 270-275.
Gajdos P. Treatment of myasthenia: role of corticoids and immunosuppressive agents. // Presse Med. - 1999. - Vol. 28. - N 11. -P. 585-586.
Geng C., Goluszko E., Baron S., Christadoss P. IFN-a therapy is effective in suppressing the clinical experimental myasthenia gravis // J. Immunol. - 1996. - Vol. 157. - P. 5675-5682.
Grab D., Simpson D., Mitsumoto H. et al. Treatment of myasthenia gravis by immunoadsorotion of plasma. // Neurology. - 1995. -Vol. 45. - N 2. - P. 338-344.
Gurtubay Y.G., Morales G., Arechaga O., Galleso J. Development of myasthenia gravis after interferon alpha therapy. // Oncol. Rep. - 1999. - Vol. 6. - N 3. - P. 665-668.
Harada H., Tamaoka A., Kohno Y., Mochiziki A., Shoji S. Exacerbation of myasthenia gravis in a patients after interferon-beta treatment for chronic active hepatitis C. // Immunol. Rev. - 1999. - Vol. 169. - P. 67-79.
Huang D.R., Pirskanen R., Matell G., Lefvert A. Tumor necrosis factor-alpha polymorphism and secretion in myasthenia gravis. // J. Neuroimmunol. - 1999. - Vol. 94. - N 1-2. - P. 82-87.
Huang Y., Xu X., Lin J. Effect of thymectomy and glucocorticoid therapy on peripheral lymphocytes in myasthenia gravis. // Chung Hua Nei Ko Tsa Chin. - 1995. - Vol. 34. - N 8. - P. 514-517.
Huangy M., Kivisakk P., Ozenci V., Pirskanen R., Link H. Increased levels of circulating acetylcholine receptor (AChR)- reactive IL-10-secreting cells are characteristic for myasthenia gravis. // Curr. Opin Rheumatol. - 1999. - Vol. 11. - N 1. - P. 483-488. Infante A., Levcovitz H., Gordon V., Wall K., Thompson P., Krolick K. Preferential use of a T cell receptor Vp gene by acetylcholine receptor - reactive T cells from myasthenia gravis susceptiplible mice // Immunol. - 1992. - Vol. 148. -P. 3385-3390. Ishida S. Changes in clinical and immunological status alpha post - thymectomized irradiation for invasive thymoma with myasthenia gravis // Rinsho-Shikeigaku. - 1996. - Vol. 36. - N 5. - P. 629-632.
James S., Bavan M. T cell receptor antagonists and partial agonists. // Immunology. - 1995. - Vol. 2. - P. 1-11.
Kahn C„ Mcintosh K., Drachman D. T cell vaccination in experimental myasthenia gravis: a doube-laged sword. // J. Autoimmun.
- 1990.-V. 3.-P. 659-669.
Kaul R., Shenoy E., Goluszko E., Christadoss P. Majo histocompatibility complex class II gene disruption prevents experimental autoiimune myasthenia gravis. // Immunol. - 1994. - Vol. 152. - N . - P. 3152-3157.
Konishi T. A case of myasthenia gravis which developed myasthenic crisis after alpha-interferon therapy for chronic hepatitis C. // Rinsho-Shinkeigaku. - 1996. - Vol. 36. - N 8. - P. 980-985.
Lensch E., Faust J., Nix W., Wandel E. Myasthenia gravis after interferon-alpha treatmant. // Muscle-Nerve. - 1996. - Vol. 19. - N 7. - P. 927-930.
Link j. Interferon-gamma, interleukin-4 and transforming growth factor-beta mRNA expression in multiple sclerosis and myasthenia gravis //Acta Neurol. Scand. Suppl. - 1994. - Vol. 158. - P. 1-58.
R. Matsubara, K. Utsugisawa, Y. Nagane. The effect of plasmspheresis with high - dose interferons methylprednisolone therapy on cytokine synthesis of peripherol blood monocyte from patients with myasthenia gravis. // Brain and Nerve. - 1995. - Vol. 47. - N 7. - P. 681-686.
Matsuo H., Goto H., Othsuru I., Izumoto H. et al. Myasthenic crisis with delayed recovery after plasmapheresis. // Ther Apher. -1999. - Vol. 3. - N 4. - P. 298-302.
Matusevicius D., Navikas V., Palasic W., Pirskanen R., Fredrikson S., Link H. Tumor necrosis factor-alpfa, lymphotoxin, interleu-kin (IL)-6, IL-10, IL-12 and perforin mRNA expression in mononuclear cells in response to acetylcholine receptor is augmenten in myasthenia gravis // J. Neuroimmunol. -1996. - Vol. 71. - N 1-2. - P. 191-198.
Moulian N., Bidault J., Truffaut F., Yamamoto A., Levasseur P., Berrih-Aknin S. Thymocyte F as expression is dysregulated in myasthenia gravis patients with anti-acetylcholine receptor antibody // Blood. - 1997. - Vol. 89. - N 9. - P.3287-3295. Piddlesden S., Jiang S., Levin J., Vincent A., Morgan B. Soluble complement receptor 1 (sCR1) protects against experimental autoimmune myasthenia gravis. // J. Neuroimmunol. - 1996. - Vol. 71. - P. 173-177.
Qureshi A.I., Chondhry M.A., Akbar M.S. et al. Plasma exchange versus intravenous immunoglobulin treatment in myasthenic crisis. // Neurology. - 1999. - Vol. 52. - N 3. - P. 434-492.
Ragheb S., Bealmear B., Lisak R. Cell-surface expression of lymphocite activation markers in myasthenia gravis. // I Chuan Hsueh Pao. - 1999. - Vol. 26. - N 4. - P. 295-300.
Schneidewind J., Zettl U.K., Winkler R.E. et al. Therapeutic apheresis in myasthenia gravis patients : a six year follow-up. // J. Neuroophthalmol. -1999. - Vol. 19. - N 4. - P. 257-259.
Schulze W., Laczkovics A., Richl J., Sindern E. Thymectomy in myashenia gravis - an analisis of current status. // Chirurg. -
1998. - Vol. 69. - N 12. - P. 1345-1351.
Sette A., Alexander J., Ruppert J., Snoke K., Franco A., Ishioka G., Grey H. Antigen analogs/MHC complexes as specific T cell receptor antagonists.//Annu. Rev. Immunol. - 1996. -Vol. 12. - P. 413-431.
Shenoy M., Baron S., Wu B., Goluszko E., Christados P. IFN-a treatment supresses the development of experimental autoimmune myasthenia gravis.// J. Immunol. - 1995. - Vol. 154. - P. 6201-6208.
Skeie G.O., Pandey J.P., Aarli J.A., Gilhus N.E. TNFA and TNFB polymorphism in myasthenia gravis. // Ann Thorac Surg. -
1999. - Vol. 61. - N 2. - P. 592-593.
43. L. Steinberger I., Brenner Т., Lorberboum-Galski H. Interleukin 2 Pseudomonas exotoxin chimeric protein is cytotoxin to В cell cultures derived from myasthenia gravis Patients. // J. Neurol. Sci. - 1995. - V. 133. - P. 183-191.
44. Thompson P., McAfee R., Infante A., Currrier P., Beninati W., Krolick K. Vp -specific immunotoxin selectively kills acetylcholine receptor-reactive T-lymphocites from mice with experimental autoimmune myasthenia gravis. // Int. Immunol - 1994 - V 6 - P 1807-1815.
45. Toepfer M., SchiffI H., Sitter Т., Pongratz D., Muller-Felber W. Extracarporeal antibody elimination in neuroimmunologycal diseases. // Rinsho Shinkeigaku. - 1999. - Vol. 39. - N 5. - P. 531-537.
46. Waldor M., Subramaniam S., McDevitt H., Steinman L. In vitro therapy with monoclonal anti-l-A antibody supreses to acetylcholine receptors. // Proc. Natl. Acad. Sci. - 1983. - Vol. 80. - P. 2713-2717.
47. Wang Z.Y., Okita D.K., Howard J.J., Conti-Fine B.M. Th1 epitope repertoire on the alpha subunet of human muscle acetylcholine receptor in myasthenia gravis. II Neurology. - 1997. - Vol. 48. - N 6. - P. 1643-1653.
48. Wauben M., Hoedemaekers A., Graus Y., Wagenaar J., Van Eden W., De Baets M. Inhibition of experimental autoimmune myasthenia gravis by major histocompftibility complex class II peptides results not only in a suppressed, bu also in an altered immune response. II Eur. J. Immunol. -1996. - Vol 26. - P. 2866-2875.
49. Yeh J.H., Chiu H.C. Double filtration plasmapheresis in myasthena gravis - analysis of clinical efficacy and prognostic parameters. II Br. J. Anaesth. -1999. - Vol. 82. - N 5. - P. 774-776.
50. Yeh J.H., Chiu H.C. Optimal volume of processed plasma and total number of selective plasmapheresis session in the treatment of patients with severe generalised myasthenia gravis. II Postrad Med. -1999. - Vol. 106. - N 7. - P. 87-88.
51. Yeh J.H., Chiu H.C. Plasmspheresis in myasthenia gravis. A comparative study of daily versus alternately daily schedule. // Acta Neurol Scand. - 1999. - Vol. 99. - N 3. - P. 147-151.
52. Zhang G.X., Navikas V., Link H. Cytokines and the pathogenesis of myasthenia gravis. // Muscle Nerve. - 1997. - Vol. 20. - N 5. -P. 543-551.
МИОФАСЦИАЛЬНЫЙ БОЛЕВОЙ ДИСФУНКЦИОНАЛЬНЫЙ СИНДРОМ ЛИЦА (МБДС) Л.Г. Турбина
Московский областной научно-исследовательский клинический институт
Этиология и патогенез
Миофасциальный болевой дисфункциональный синдром лица - (краниомандибулярный болевой синдром, темпо-романдибулярный болевой синдром) это разновидность миофасциальной прозопалгии, проявляющейся болью в околоушно-жевательно-височной области и дисфункцией нижней челюсти [2,3,5,6]. По данным различных авторов частота МБДС составляет от 4 до 18% пациентов, обращающихся в стоматологические поликлиники [6].
Впервые детальное описание одной из разновидностей этого синдрома было сделано Costen в 1934 году. Автор объясняет боли в области височно-нижнечелюстного сустава снижением оккпюзионной высоты нижнего отдела лица, вследствие потери зубов [3,8]. Клиническая картина описанного Costen болевого синдрома складывалась из шума в ушах, щелканья в височно-нижнечелюстном суставе, тупой боли в области уха и вблизи наружного слухового прохода, головокружений, головной боли, болей в позвоночнике, затылке, чувства жжения в горле. В последующем клиническая картина была дополнена жалобами на боли во фронтальной группе зубов [3, 6], ушной раковине, сухость во рту [7].
Дальнейшее изучение причин МБДС показало, что утрата зубов не является единственной причиной синдрома. Исследования по этой проблеме развивались, как минимум, по трем направлениям: 1. МБДС является следствием поражения мышц лица; 2. МБДС - особый психофизиологический феномен; 3. МБДС - следствие нарушения движений нижней челюсти [5, 7]. Однако, несмотря на различие подходов к изучению данной проблемы, большинство исследователей сходятся во мнении, что основным источником боли при МБДС являются мышцы [7,8,20].
Изучение состояния жевательных мышц у больных МБДС показало, что в них имеются болезненные уплотнения -гипертонусы. В толще указанных гипертонусов найдены участки гиперраздражимости - мышечные триггерные точки (МТТ), сдавление которых вызывает боль, распространяющуюся на определенную область, названную болевым паттерном мышцы [56,7,8, 11]. Описаны болевые паттерны для большинства мышц. Боль при раздражении МТТ не соответствует зонам иннервации нервов или корешков. Она чаще распространяется на часть мио- или склеротома, но не занимает спинальный сегмент полностью. В соответствии с изученными болевыми паттернами жевательных мышц, боль при наличии МТТ в них может распространяться на область ушной раковины, височную область, орбитальную зону, зубы верхней и нижней челюсти, ви-сочно-нижнечелюстной сустав [5, 7]. Больные МБДС предъявляют жалобы на боли именно в этих зонах. В некоторых случаях боль может распространяться на соответствующую половину головы и шею. В таких случаях речь идет о краниомандибу-лярном болевом синдроме.
Разносторонне изучаются процессы, способствующие формированию МТТ. Считается, что МТТ является результатом нарушения перцепции, вследствие патологической импульсации из периартикулярных тканей, мышц при их длительном напряжении или мышечно-скелетной дисфункции [3,4] .В связи с указанными или иными причинами на первом этапе в мышце возникает остаточное напряжение, а со временем формируется локальный гипертонус и МТТ. Механизм формирования локальных гипертонусов (ЛГТ) и ММТ представляется следующим: при длительной работе мышцы с небольшой нагрузкой или в изометрическом режиме происходит функциональная перестройка нейромоторного аппарата, проявляющаяся пространственной деформацией мышцы. Деформация возникает из-за того, что более сильная часть мышцы растягивает менее сильную. При мышечно-скелетных дисфункциях, возникающих вследствие асимметрии скелета или патологии двигательного стереотипа, в первую очередь в процесс вовлекаются низкопороговые тонические мышцы, к коим относятся и жевательные. Во время их длительной работы с минимальной нагрузкой (поддержание нижней челюсти в определенном положении) в их слабой части при кратковременном расслаблении сохраняется остаточная деформация мышечных волокон - остаточное напряжение [4,7,15]. Процесс формирования ЛГТ и МТТ на месте остаточного напряжения в мышце зависит от многих факторов, наиважнейшим среди которых является нарушение кальциевого обмена [7,18] считается , что избыточное содержание ионов кальция в синагггической щели и мышечном волокне, может длительно поддерживать сокращение. Пространственная деформация мышц нарушает функцию кальциевых каналов, вследствие чего сократительный процесс становится неконтролируемым, что способствует нарастанию остаточного напряжения и формированию ЛГТ. Длительно сохраняющееся остаточное напряжение приводит к нарушению микроциркуляции, местного метаболизма, а это в свою очередь также усугубляет патологический процесс в мышечной ткани и способствует формированию ЛГТ [11, 17]. В зоне ЛГТ из-за пространственной деформации мышц происходит искажение рецегтторных полей, которые становятся источником дезорганизации афферентного потока, что приводит к длительной активации мотонейронов соответствующих мышц. Эфферентная импульсация мотонейронов усиливает контрактильные свойства мышц и ЛГТ в них [4,8]. По мнению некоторых авторов [3,
