CC BY
258
Иммуномодуляторы в практике педиатра
Т.Б. Сенцова
На определенном этапе развития иммунологии возникла потребность детализировать то звено иммунной системы (ИС), на которое необходимо воздействовать с терапевтической целью [1]. Однако на практике это сделать не удавалось из-за сложных взаимных влияний факторов ИС. Поэтому был введен термин “иммунокоррекция”, который подразумевает коррекцию изменений ИС с последующим достижением их нового уровня, соответствующего процессам адаптации организма [2]. Исходя из того положения, что ИС отвечает за постоянство гомеостаза, клинические иммунологи считают, что активное воздействие на ИС с целью изменения уровня того или иного фактора не всегда оправдано [3]. Так появилось понятие об иммуномодулирующих средствах - препаратах, позволяющих восстановить нарушенный иммунный гомеостаз.
Впоследствии было обнаружено, что иммунобиологические препараты (вакцины, бактериофаги, бактериальные препараты и т.д.) и другие факторы (радиационное облучение, органические и неорганические вещества, биополимеры и т.д.) оказывают как ингибирующее, так и стимулирующее влияние на факторы ИС [2]. Многие из них в одинаковой степени влияют на различные системы организма, включая и ИС. Сейчас принято считать, что иммуномодуляторы - это те лекарственные средства, которые обладают тропностью и преимущественным действием на факторы ИС [1]. Другими словами, при введении в организм иммуномодулирующего препарата должен быть индуцирован специфический иммунный ответ [3].
Татьяна Борисовна Сенцова -
профессор, зав. лаб. Научного центра здоровья детей РАМН.
Иммунодефициты
Основной точкой приложения иммуномодуляторов, особенно у детей, являются иммунодефицитные состояния. Иммунодефицит (ИД) - это снижение функциональной активности основных компонентов ИС, ведущее к нарушению защиты организма от инфекционных возбудителей и проявляющееся в повышенной инфекционной заболеваемости. Различают первичные и вторичные ИД [4].
Первичные ИД (ПИД) - врожденные нарушения ИС, связанные с генетическими дефектами одного или нескольких ее компонентов (клеточного, гуморального, фагоцитоза, комплемента и т.д.). В настоящее время идентифицированы многие десятки таких дефектов, но действительное разнообразие ПИД значительно больше. ПИД встречаются довольно редко - в 1 случае на 23000-100000 человек. Исключение составляет селективный иммунодефицит 1дА, встречающийся с частотой 1 : 500-700 человек.
Как правило, дети с ПИД обследуются и лечатся в специализированных лечебных учреждениях. Характерные для ПИД глубокие дефекты иммунитета требуют пожизненной иммунозаме-стительной терапии в комбинации с антибиотиками или без них.
Вторичные ИД (ВИД) - нарушения ИС, которые развиваются у детей в позднем постнатальном периоде и не являются результатом генетического дефекта. Выделяют три формы ВИД: приобретенную, индуцированную и спонтанную. Наиболее ярким примером приобретенной формы является синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД).
Индуцированные ВИД имеют конкретную причину, вызвавшую их появление: ионизирующая радиация, прием глюкокортикостероидов, цито-
статиков, травмы, хирургические вмешательства, а также ряд заболеваний со вторичными нарушениями иммунитета (сахарный диабет, заболевания печени и почек, злокачественные новообразования). Индуцированные формы ВИД, как правило, являются транзиторными, и после устранения их причины во многих случаях происходит полное восстановление функции ИС.
В отличие от индуцированной, спонтанная форма ВИД характеризуется отсутствием явной причины, вызвавшей нарушения иммунологической реактивности. Клинически эта форма проявляется в виде хронических рецидивирующих инфекционновоспалительных процессов со стороны дыхательной системы, урогенитальных органов, желудочно-кишечного тракта, глаз, кожи, мягких тканей, вызванных условно-патогенными микроорганизмами и различными вирусами. По распространенности спонтанная форма доминирует среди всех форм ВИД [5].
Оценка ИС при ВИД нередко бывает затруднительной. Это связано со сложностями выяснения причинноследственных связей (то ли нарушения ИС обусловили возникновение заболевания, то ли само заболевание привело к изменениям иммунологических показателей) и получения адекватного материала для исследования [4, 5]. Несмотря на достижения иммунологии, набор стандартных методов исследования далеко не всегда может удовлетворить потребности клиники. Так, в ряде случаев клинически отчетливые признаки нарушения ИС не подтверждаются результатами иммунологического обследования. Поэтому отметим, что ВИД - прежде всего клиническое понятие. ВИД у детей проявляется хроническими, рецидивирующими, вялотекущими и трудно поддающимися
\
44 АгамсферА. Пульмонология и аллергология 3*2005 www.atmosphere-ph.ru
обычному лечению инфекционно-воспалительными процессами, порой вне зависимости от обнаружения существенных изменений лабораторных иммунологических показателей.
В педиатрии следует различать наличие ВИД и изменений в ИС, классифицируемых как “поздно стартующий ребенок” [6]. Различные иммунные факторы у детей созревают в определенной онтогенетической последовательности. В основном этот процесс завершается к 12-14 годам, и к этому возрасту количественные и функциональные характеристики ИС соответствуют показателям у взрослых. Поэтому детей со снижением показателей клеточного, гуморального и других составляющих иммунитета, но без клинических проявлений вторичной иммунной недостаточности следует наблюдать, проводя динамическое мониторирование иммунного статуса.
Принципы иммуномодулирующей терапии у детей
Принципиально важна разработка критериев для назначения иммунотроп-ных средств у детей. До настоящего времени по этому вопросу нет единого мнения. Современная стратегия использования иммунотропных препаратов без оценки иммунного статуса предусматривает их применение исключительно в профилактических целях:
• при неблагоприятной эпидемиологической ситуации по какому-либо инфекционному заболеванию;
• перед проведением хирургического вмешательства;
• у детей, инфицированных ВИЧ, в том числе больных СПИДом;
• при тяжелых онкологических заболеваниях [7].
У новорожденных детей с инфекционно-воспалительными заболеваниями рекомендуется применение иммунозаместительной терапии в составе комплексной реабилитации, включающей антибиотики и другие препараты [6].
Обязательно следует проводить иммуномодулирующую терапию (ИМТ) при длительно протекающих и
часто рецидивирующих инфекционных процессах с выявленными иммунными нарушениями. В педиатрии это группа часто и длительно болеющих детей
(ЧДБ). Необходимо помнить, что ЧДБ -это диспансерная группа, а не диагноз и не нозологическая форма. Разработаны критерии включения в группу ЧДБ детей разного возраста в зависимости от частоты острых респираторных заболеваний (ОРЗ) в год (Альбиц-кий В.Ю., Баранов А.А., 1989 г.):
Возраст Частота ОРЗ в год до 1 года >4
1-3 года >6
4-5 лет >5
старше 5 лет >4
У ЧДБ детей необходимо исключать такие заболевания, как ПИД, цилиарная недостаточность, пороки развития легких и бронхов, бронхиальная астма, бронхоэктатическая болезнь, муковисцидоз, гельминтозы, сахарный диабет, пороки сердца, хроническая патология ЛОР-органов.
Для проведения у ЧДБ рациональной ИМТ необходимо достоверное установление как нозологического диагноза, так и факторов (эндогенных и экзогенных), приводящих к частой заболеваемости. В большинстве случаев ИМТ должна проводиться в комплексе с антибиотиками, противовирусными и противогрибковыми препаратами.
Курсы ИМТ у детей проводят циклично, сочетая их с немедикаментозными методами иммунореабилитации (курортными и физиотерапевтическими). Количество циклов определяется выраженностью клинических проявлений и иммунных нарушений (от 2-3 до 5-6 и более), длительность сочетанного амбулаторно-санаторного лечения составляет не менее 3 лет.
В педиатрии проведение ИМТ основано на осуществлении принципов этапности, непрерывности и преемственности ведения больного. Предусматривается последовательное и непрерывное введение иммунотропного средства на всех этапах комплексного лечения ребенка (стационар-поликли-ника-санаторий) до полного восстановления функций всех звеньев ИС.
Оптимальным считается индивидуальный подбор методов и препаратов ИМТ, обладающих одной направленностью, но имеющих различные механизмы действия.
Иммуномодуляторы принято различать по их происхождению. Предложенная классификация иммуномодуляторов составлена согласно принципу, изложенному в работах Р.М. Хаи-това [3]:
• препараты микробного происхождения (в том числе пробиотики);
• препараты растительного происхождения;
• пептидные препараты;
• цитокины и препараты на их основе;
• синтетические препараты;
• препараты на основе природных средств.
Наибольшее распространение в педиатрии нашли иммуномодуляторы микробного и растительного происхождения, интерфероны и их индукторы, а также иммуноглобулины для внутривенного введения [8-10].
Иммуномодуляторы микробного происхождения
Исследования последних лет показали, что в ротоглоточном сегменте у ЧДБ с наличием ЛОР-патологии и без нее выявляются возбудители: S. pneumoniae (25-30%), H. influenzae (15-20%), M. catarrhalis (15-20%),
S. pyogenes (2-5%), представители грамотрицательной микрофлоры, различные вирусы [11, 12]. Это послужило основанием для использования бактериальных лизатов с целью увеличения продукции специфических антител (секреторных IgA), а также стимуляции неспецифических факторов защиты (цитокинов, NK-клеток, клеток макрофагально-фагоцитарной системы и др.) [13]. На смену пирогеналу и продигиозану пришли бактериальные лизаты, различающиеся по составу и механизмам действия (таблица). Принято различать бактериальные лизаты системного (Бронхо-мунал, рибому-нил) и местного (ИРС-19, имудон) действия [10].
с—
АпшсферА. Пульмонология и аллергология 3*2005 45
www. atmosphere-ph. ru
Состав и показания к применению основных иммуномодуляторов микробного происхождения
Препарат
Бронхо-мунал
Имудон
ИРС-19
Нуклеинат
натрия
Пирогенал
Продигиозан
Рибомунил
Рузам
Состав
Лизат S. pneumoniaG, H. influenzae, K. pneumoniaG,
K. ozaenae, S. aureus, S. viridans, S. pyogenes, M. catarrhalis Лизат L. lactis, L. acidophilus, L. helveticus, L. fermentatum, S. aureus, K. pneumoniao, C. pseudodiphteriticum, F. fusiformis, C. albicans
Лизат S. pneumoniaе, S. aureus, Neisseria, K. pneumoniaе,
M. catarrhalis, H. influenzae, Acinetobacter, E. faecium, E. faecalis Натриевая соль нуклеиновой кислоты, получаемая из дрожжей
Липополисахарид P. aeruginosa
Липополисахарид Вас. рrodigiosum
Рибосомы K. pneumoniae, S. pneumoniae, S. pyogenes, H. influenzae, пептидогликан K. pneumoniae
Продукт жизнедеятельности термофильного стафилококка
Показания к применению
Профилактика и лечение рецидивирующих инфекций дыхательных путей Гингивит, пародонтит, альвеолярная пиорея, перикоронит, пародонтальные абсцессы, глоссит, стоматит, кандидоз полости рта Терапия и профилактика рецидивирующих инфекций верхних дыхательных путей Хронические вирусные и бактериальные инфекции, лейкопении
Хронические инфекции, некоторые аллергические процессы, псориаз, дерматозы
Хронические инфекции, длительно не заживающие раны
Хронические неспецифические заболевания дыхательных путей
Хронические неспецифические заболевания легких, бронхиальная астма
Применение бактериальных лизатов местного действия (ИРС-19 и имудона) у детей с рецидивирующими риносинуситами, трахеобронхитами, аденоидитами позволяет нормализовать систему местного иммунитета слизистых оболочек верхних дыхательных путей, носа, околоносовых пазух и глотки, повысить устойчивость к вирусным и другим инфекциям, снизить вероятность бактериальных осложнений [14]. Среди ЛОР-врачей сформировалось мнение, что эти местные иммуномодуляторы эффективны в профилактике частых ОРЗ [10]. Вместе с тем данные экспериментальных работ свидетельствуют о том, что в ряде случаев воздействие местных иммуномодуляторов недостаточно. Это может быть связано с тем, что слизистые оболочки ротоглотки захватывают незначительную часть антигенных субстанций, так как время контакта препарата со слизистой недостаточное: хотя здесь нет реснитчатого эпителия, но слюна постоянно омывает эту область, мешая контакту препарата с клетками. Прямые данные о времени воздействия местных бактериальных лизатов и их эффективности в отношении профилактики инфекций нижних дыхательных путей отсутствуют [7].
Потому в педиатрической практике наибольшее распространение получили бактериальные лизаты системного действия [14, 15]. Многочислен-
ными исследованиями показано, что применение Бронхо-мунала у ЧДБ ведет к урежению острых респираторных вирусных инфекций (ОРВИ), снижает вероятность бактериальных осложнений. Так, у больных, пролеченных Бронхо-муналом, уменьшалось число обострений в 4,8 раз, суммарная длительность обострений - в 6,3 раза, длительность лечения антибиотиками - в 12 раз [6, 16]. Хороший эффект Бронхо-мунала получен и у взрослых. Бронхо-мунал дает и заметный фарма-коэкономический эффект: сокращая сроки лечения инфекций дыхательных путей в среднем на 3,8 дня, его прием экономит до 15 евро на одного больного в период госпитализации [17].
Очевидным противоинфекцион-ным эффектом Бронхо-мунала, помимо увеличения уровня специфических антител, является нарастание уровней 1дА как в сыворотке крови, так и в секрете дыхательных путей (за исключением случаев селективного дефицита 1дА). Одновременно происходит увеличение концентраций интерлейкина-2, у-интерферона, а также снижение уровней интерлейкина-4, фактора а некроза опухолей. Эти сдвиги, особенно выраженные у детей с бронхиальной астмой и дермато-респираторным синдромом, можно интерпретировать как переключение иммунного ответа ТИ2-типа на ТИгтип [8]. При включении Бронхо-мунала в комплексную тера-
пию дети с бронхиальной астмой не только реже болели ОРВИ, но и в меньшей степени были подвержены приступам бронхообструкции [9].
С учетом однонаправленного действия местных и системных бактериальных лизатов, естественно ставить вопрос о возможности их совместного применения. Такой опыт есть [18], но в связи с неоднозначностью полученных результатов исследования в этом направлении следует расширить.
В настоящее время у ЧДБ неоправданно широко используются антибиотики, что приводит к дисбиозу ротоглоточного сегмента, а в некоторых случаях - и к полному отсутствию облигатной микрофлоры. В свете этих данных уместно высказать гипотезу о том, что бактериальные лизаты (в частности Бронхо-мунал) у современных детей возмещают недостаток стимуляции, связанной с бактериальной инфекцией, и оказывают положительное адаптогенное воздействие на ИС [7].
Заключение
Проблема эффективного использования ИМТ в педиатрии остается крайне актуальной. Следует избегать неоправданного назначения иммуно-тропных средств, которые могут вызывать побочные эффекты, более тяжелые, чем исходное заболевание. Заслуживает внимания накопленный
большой опыт использования бактериальных лизатов - препаратов, восполняющих недостаток физиологической иммуностимуляции. Перспективно применение растительных адаптоге-нов, а также препаратов интерферона и его индукторов - как с профилактической, так и с лечебной целью. Борьба с инфекционно-воспалительными заболеваниями новорожденных детей в настоящее время невозможна без использования иммуноглобулинов для внутривенного введения. Думается, у иммуномодулирующей терапии в педиатрии большое будущее, в основном за счет повышения специфичности ее воздействия.
Список литературы
1. Галавит. Клинические исследования. М., 2002.
2. Манько В.М. и др. // Иммунология. 2002. № 3. С. 132.
3. Хаитов Р.М., Пинегин Б.В. // Иммунология. 2000. № 5. С. 4.
4. Ройт А. и др. Иммунология. М., 2000.
5. Ярилин А.А. Основы иммунологии. М., 2002. С. 301.
6. Gutierre-Tarargo M.D., Berber A. // Chest. 2001. V. 119. P. 1742.
7. Ridolphi H. // Medecine Generale. 2004. V. 18. № 644. P. 319.
8. Бронхиальная астма у детей: диагностика, лечение и профилактика. М., 2004. С. 46.
9. Булгакова В.А. Влияние вирусных инфекций на развитие и течение атопических болезней у детей: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. М., 2002.
10. Гаращенко Т.И. и др. // Вопросы современной педиатрии. 2003. Т. 2. № 5. С. 34.
11. Brook J. et al. // Ann. Otol. Rhinol. Laringol. 2000. V. 109. P. 1.
12. Schaad V. et al. // International Symposium on Respiratory Infections in Pediatric: Recent Finding and Prospects. Geneva, 2001.
13. Arunachalam K. et al. // Eur. J. Clin. Nutr. 2000. V. 54. P. 263.
14. Jara-Perez I.V., Berber A. // Clin. Therapeutics. 2000. V. 22. P. 748.
15. Bene M.C. et al. // Scand. J. Immunol. 1996. V. 38. P. 496.
16. Marticardi P.M. et al. // Allergy. 2003. V. 58. P. 461.
17. Белоусов Ю.Б. // Качественная клиническая практика. 2002. Спец. вып. С. 15.
18. Boquete M. et al. // J. Allergol. Immuno-
pathol. 2000. V. 28. № 3. P. 89. ф
АТМОСФЕРА
■■I #
пшыоншнтя m .анггаюгнн
r
Продолжается подписка
на научно-практический журнал
“Атмосфера.
Пульмонология и аллергология”
Подписку можно оформить в любом отделении связи России и СНГ Журнал выходит 4 раза в год. Стоимость подписки на полгода по каталогу агентства “Роспечать” - 80 руб., на один номер - 40 руб.
Подписной индекс 81166.
Продолжается подписка на научно-практический журнал “Атмосфера. Нервные болезни”
Подписку можно оформить в любом отделении связи России и СНГ Журнал выходит 4 раза в год. Стоимость подписки на полгода по каталогу агентства “Роспечать” - 60 руб., на один номер - 30 руб.
Подписной индекс 81610.
