CC BY
146
лекции
УДК: 616.974:615.37]-61:001.8
иммуномодулирующая терапия впч-ассоциированных заболеваний с позиции медицины, основанной на доказательствах
А.А. Хрянин1 3, о.В. решетников2
Новосибирский государственный медицинский университет Минздравсоцразвития1 Научно-исследовательский институт терапии СО РАМН, г. Новосибирск2 РОО «Ассоциация акушеров-гинекологов и дерматовенерологов», г. Новосибирск3 630099, Новосибирск, Главпочтамт а/я № 221, e-mail: khryanin@mail.ru1
С позиций медицины, основанной на доказательствах, проведен анализ применения иммунотерапии при бактериальных и вирусных инфекциях, передаваемых половым путем (особенно вируса папилломы человека). Клинические исследования позволяют считать инозин пранобекс наиболее безопасным и эффективным препаратом в комплексной терапии ВПЧ-ассоциированных заболеваний.
Ключевые слова: иммунотерапия, вирусные инфекции, передаваемые половым путем, ВПЧ, доказательная медицина, изозин пранобекс.
USE OF IMMUNOMODULATORS IN THE TREATMENT OF HPV-ASSOCIATED DISORDERS ACCORDING
TO EVIDENCE-BASED MEDICINE А.А. Khryanin, O.V Reshetnikov Novosibirsk State Medical University1 Research Institute of Therapy, SB RAMS, Novosibirsk2 Association of obstetricians-gynecologists and dermatovenereologists, Novosibirsk3 Postbox №221, 630099-Novosibirsk, e-mail: khryanin@mail.ru1
The paper reviews the use of immunotherapy in sexually transmitted bacterial and viral infections (especially, human papillomavirus infection) from the viewpoint of evidence-based medicine. Clinical studies suggest inosine pranobex to be the most safe and effective drug in the complex treatment of HPV-associated disorders.
Key words: immunotherapy, viral STIs, HPV, evidence-based medicine, inosine pranobex.
Папилломавирусная инфекция - инфекционное заболевание человека, вызываемое вирусами папилломы человека. Вирусы папилломы человека (ВПЧ) - большая и гетерогенная группа вирусов, обладающих онкогенными свойствами и вызывающих доброкачественные или злокачественные опухоли. Доказана этиологическая роль определенных типов папилломавируса в развитии рака шейки матки (РШМ). Папилломавирусы имеют видоспецифические и некоторые типоспецифические антигены, не культивируются в клеточных системах. В настоящее время известно более 100 различных типов вируса, около 40 из которых поражают слизистую оболочку аногенитальной области - генитальные типы ВПЧ.
B результате многочисленных эпидемиологических, клинических и молекулярно-биологических исследований установлено, что важнейшим фактором канцерогенеза шейки матки является инфицирование женщин BOT (Хрянин А.А. и др., 2GG9; Zur Hausen H., i996; Parkin D.M., Bray F., 2GG6). Различные типы BПЧ были выявлены в 99,7 % биоптатов РШМ как при плоскоэпителиальных карциномах, так и при аденокарциномах (Waggoner S., 2GG3). По данным последних эпидемиологических и вирусологических исследований, BПЧ является причиной РШМ в iGG % случаев, анального рака - в 9G % случаев, рака вульвы и влагалища - в 4G %, рака ротоглотки - примерно в i2 %, рака ротовой полости - в 3 % и рака в
Таблица 1
Случаи злокачественных новообразований, связанных с ВПЧ-инфекцией,
в мире в 2002 г.
Анатомическая локализация Всего опухолей Вызваны ВПЧ % от всех случаев ВПЧ-ассоциированных опухолей Вызваны ВПЧ 16/18
Шейка матки 492800 492800 (100 %) 93,5 344900 (70 %)
Вульва, влагалище 40000 16000 (40 %) 3,0 12800 (80 %)
Анус 15900 14300 (90 %) 2,7 13100 (92 %)
Ротоглотка 9600 1100 (12 %) 0,2 1000 (91 %)
Ротовая полость 98400 2900 (3 %) 0,5 2800 (97 %)
Всего 527 100 374600
Таблица 2
Классификация типа исследования в зависимости от уровня доказательности (1 - сомнительный, 5 - убедительный)
Уровень достоверности Уровень убедительности доказательств Вид исследования
A 1a Систематический обзор и мета-анализ РКИ
1b Отдельное РКИ
B 2a Систематический обзор когортных исследований
2b Отдельное когортное исследование
3a Систематический обзор «случай - контроль» исследований
3b Отдельное исследование «случай - контроль»
C 4 Серия случаев
D 5 Мнения экспертов
Примечание: РКИ - рандомизированные клинические исследования.
целом - в 40 % наблюдений (Хрянин А.А. и др., ;
2009; Parkin D.M., Bray F., 2006). ]
Роль определенных типов ВПЧ в возникнове- <
нии РШМ общепризнанна, а РШМ в последнее ]
время стали относить к заболеваниям, пере- ]
даваемым половым путем. Количество случаев ]
злокачественных новообразований, связанных с ,
ВПЧ-инфекцией, в мире в 2002 г. составило более ]
полумиллиона, при этом на долю ВПЧ 16 и 18 :
типа приходится более 300 тыс. случаев (табл. 1) <
(Parkin D.M., Bray F., 2006). Несомненным успе- i
хом современной медицины является вручение Нобелевской премии 2008 г. по медицине и физио- ]
логии Харальду цур Хаузену за доказательство ]
этиологической роли вирусов (в частности, ВПЧ) <
в онкогенезе. ,
В настоящее время для лечения многих ин- ]
фекций, передаваемых половым путем (ИППП), ]
установлены определенные классы лекарственных препаратов. Внутри них уже определены оптимальные представители, которые являются рекомендуемыми средствами в лечении этих инфекций, соответствующими принципам доказательной медицины. Как известно, в основе доказательной медицины («Evidence-based medicine», или «Медицина, основанная на доказательствах») лежит технология поиска, анализа, обобщения и применения медицинской информации, позволяющая принимать оптимальные клинические решения в реальной медицинской практике. Этим самым доказательная медицина регламентирует способы получения, критической оценки и практического использования самых надежных фактов, учитывая современный уровень развития медицинских технологий. Информация, которую врач получает из наиболее научно обо-
ИММУНОМОДУЛИРУЮЩАЯ ТЕРАПИЯВПЧ-АССОЦИИРОВАННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ...
---------------------------------------------------------------------- 7
Таблица 3
Классификация иммуномодулирующих средств (Masini K.N., 2000)
Иммуномодуляторы микробного происхождения Содержащие нативные микроорганизмы
Содержащие бактериальные лизаты (лизаты бактерий)
Природные и синтетические иммуномодуляторы Пептиды мурамила
Гормоны тимуса и их пептидные аналоги
Инозин пранобекс
Глюканы
Иммуномодуляторы на основе цитокинов Интерфероны
Колониестимулирующие факторы
Фактор некроза опухолей
Интерлейкины
снованных публикаций (рандомизированные плацебо-контролируемые многоцентровые исследования, систематические обзоры, мета-анализы и т.д.), является на сегодняшний день наиболее достоверной (табл. 2).
Следует отметить, что если подходы к этио-тропной терапии большинства ИППП достаточно хорошо разработаны и внедрены в практику на уровне стандартизованных протоколов, то иммуномодулирующая терапия ИППП до сих пор является поводом для многочисленных дискуссий. Однако, несмотря на отсутствие согласованных принципов иммуномодулирующей терапии ИППП, многие специалисты связывают надежды по оптимизации результатов именно с данным видом лечения. В настоящее время в РФ эффективность и безопасность иммунотропных препаратов - это «terra incognita», так как, к сожалению, отсутствует объективная практика публиковать все результаты проводимых клиникоиммунологических исследований, включая отрицательные.
Согласно общепринятой классификации (2000) иммунотропные средства подразделяются на 3 основные группы, в зависимости от происхождения и механизма действия (табл. 3). В настоящее время на фармацевтическом рынке РФ представлен широкий спектр разнообразных иммуномодуляторов, эффективность большинства из которых не подтверждена результатами клинических испытаний, особенно с точки зрения доказательной медицины (Елисеева М.Ю. и др., 2009; Мынбаев О.А. и др., 2010).
Следует особо подчеркнуть, что зачастую иммуномодулирующая терапия бактериальных
ИППП применяется бесконтрольно (без оценки иммунного статуса пациента и учета противопоказаний). Все это приводит, с одной стороны, к частичной дискредитации данного метода, а с другой - провоцирует развитие серьезных побочных эффектов. В качестве примера можно привести факт роста заболеваемости урогенными реактивными артритами, что в значительной мере связывают с бесконтрольным использованием интерферонов и интерфероногенов при лечении ИППП. В связи с этим иммуномодулирующая терапия ИППП не должна назначаться следующим пациентам: группы риска по развитию аутоиммунных заболеваний (ревматоидный артрит, системная красная волчанка, системные васкули-ты, сахарный диабет 1 типа) и онкологической патологии. Кроме этого, иммуномодулирующая терапия ИППП с осторожностью назначается пациентам с атопическими расстройствами (хроническими аллергическими дерматозами, бронхиальной астмой и т.д.) и, особенно, при беременности.
Иммунотропные средства показаны в основном для лечения вирусных ИППП, а также имеющихся осложнений. Поэтому тактика лечения больных ИППП определяется несколькими параметрами. Во-первых, клинической формой заболевания, которая может быть острой и хронической, а также развивающимися при этом осложнениями и системными проявлениями (реактивные артриты, конъюнктивиты, кожно/ слизистые синдромы, поражения легких и т.д.). Во-вторых, наличием или отсутствием в анамнезе неэффективной/неадекватной этиотропной терапии. В-третьих, характером иммунологи-
ческих изменений при хронических формах ИППП.
Активное внедрение в клиническую практику иммуномодулирующей терапии в первую очередь было связано с получением многочисленных данных об изменениях иммунологического статуса пациентов, страдающих ИППП, и сделанными на этом основании предположениями о целесообразности их медикаментозной коррекции. Для ИППП выделен ряд типичных и патогенетически обоснованных изменений иммунологического статуса. Так, у пациентов с ИППП часто регистрируется достоверное, но не выходящее за рамки нормативных значений снижение фагоцитарной активности моноцитов и гранулоцитов периферической крови. Способность макрофагов к поглощению чужеродных агентов при данной патологии, хотя и имеет тенденцию к снижению, но всегда остается удовлетворительной. Феномен перехода во внутриклеточную фазу рассматривается как один из важных защитных механизмов изучаемых микроорганизмов. Обладая рядом механизмов, позволяющих избежать завершенного фагоцитоза, патогены создают себе благоприятную среду для персистенции и размножения, а также активной диссеминации в органы и ткани макроорганизма, резко снижая свою иммуногенность.
В настоящее время можно выделить несколько патогенетических механизмов «ускользания» патогена от адекватного бактерицидного взаимодействия с фагоцитами. Во-первых, большинство внутриклеточных патогенов обладает способностью к избирательному поражению клеток «хозяина». Такими клетками-мишенями могут быть «непрофессиональные» фагоциты: эпителиальные, эндотелиальные и другие клетки, обладающие несовершенной противомикробной защитой, а также макрофаги, утратившие в процессе дифференцировки пероксидазную систему. Во-вторых, многие возбудители ИППП обладают способностью путем активной модификации исчезать из эн-доцитов вскоре после поглощения макрофагом. Использование этого пути поддерживает патогенетический механизм, позволяющий патогенам не быть растворенными и переваренными в лизосомах (Scidmore М. et а1., 1996). В-третьих, процесс активации макрофагов в условиях до-
минирующего '1Ъ2-ответа, сопровождающегося продукцией ряда цитокинов (трансформирующий фактор роста - TФРP; интерлейкины: ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6, ИЛ-10), приводит к снижению продукции оксида азота, фактора некроза опухолей (ФНОа), перекиси водорода, необходимых для эффективной бактерицидной активности клеток (Проскуряков С.Я. и др., 2000; Хрянин А.А. и др., 2009; Holland M.J. et al., 1996; Rodel J. et al., 1998; Petrova M. et al.). Излишняя продукция TФРp приводит к резкому снижению интерферона (ИНФу) и интерферон-зависимого пути элиминации патогена.
В настоящий момент получены данные, позволяющие говорить о том, что ИЛ-10 блокирует апоптоз инфицированных макрофагов (Проскуряков С.Я. и др., 2000; Holland M.J. et al., 1996; Rodel J. et al., 1998; Petrova M. et al.). Этот иммунологический феномен необходимо рассматривать как еще один защитный механизм, поскольку апоптотическая гибель макрофагов является для многих видов внутриклеточных агентов критической стадией в развитии инфекции. С одной стороны, гибель клеток-носителей лишает микроорганизмы благоприятной среды для размножения. С другой стороны, утилизация погибших клеток окружающими фагоцитами затрудняет диссеминацию инфекционного начала.
Перед назначением иммуномодулирующей терапии ИППП желательно проведение исследования иммунологического статуса пациента (рекомендуемый объем обследования: CD4+ (%); CD8+ (%); ПЭФ (показатель эффекторной функции лимфоцитов); CD16+ (%); ЕА-фагоцитоз нейтрофилов; ЕА-фагоцитоз макрофагов); ПАН (показатель активности нейтрофилов); ПАМ (показатель активности моноцитов).
При анализе гуморального звена пациентов с ИППП часто регистрируется повышение суммарных титров IgM, IgA, IgG и ЦИК в периферической крови. Общее количество CD20+ лимфоцитов не отличается от нормативных значений. При анализе клеточного звена у пациентов с ИППП выявляется достоверное увеличение содержания в периферической крови субпопуляции CD8- позитивных лимфоцитов. Также часто регистрируется снижение количества клеток натуральных киллеров, которые
отвечают за продукцию интерферона (ИНФу) в ранней фазе инфекционного процесса. Известно, что уменьшение числа клеток - натуральных киллеров приводит к обострению инфекции и переключению CD4-Th1 ответа на Th2 и, таким образом, резко снижает возможности организма в эрадикации триггерного агента (Хрянин А.А. и др., 2009).
Многочисленные исследования цитокино-вого статуса у пациентов с ИППП выявили нарушение соотношения Th1/Th2 профиля цитокиновой секреции в пользу последнего (Проскуряков С.Я. и др., 2000; Хрянин А.А. и др., 2009; Holland M.J. et al., 1996; Rodel J. et al., 1998; Petrova M. et al.). Способность многих ИППП-ассоциированных микроорганизмов стимулировать секрецию г1Ъ2-зависимых цито-кинов (особенно ИЛ-4) рассматривается как защитный механизм, препятствующий адекватной бактериальной и/или вирусной элиминации.
На основании вышеизложенных данных многочисленными авторами были высказаны и предложены разнообразные подходы к патогенетической терапии ИППП, которые основываются на применении иммуномодуляторов, воздействующих на одно из звеньев патогенеза ИППП. Однако пока преждевременно говорить, что иммуномодулирующая терапия ИППП оправдала все возложенные на нее ожидания. В настоящее время нет убедительных доказательств эффективности и безопасности применения препаратов, используемых в качестве иммуномодулирующей терапии ИППП, поэтому рекомендации по их широкому использованию следует считать в большинстве случаев необоснованными. Что касается применения индукторов интерферона при некоторых ИППП, то эти данные получены in vitro, и до завершения клинических исследований все рекомендации по их применению преждевременны.
Тем не менее к настоящему времени опубликованы результаты многочисленных клинических исследований, часть из которых соответствуют принципам доказательной медицины. В частности, систематический обзор источников литературы и метаанализ применения инозин пранобекса в виде монотерапии убедительно свидетельствует о высоком лечебном эффекте препарата при ВПЧ-ассоциированных
Интерфероны ■ Инозин пранобекс ■ Генферон ■ Ликопид ■ Галавит Н Полиоксидоний Н Виферон ■ Циклоферон ■ Иммуномакс ■
Аллофероны ■ Панавир ■ Лавамакс/Тилорон ■ Ридостин ■ Арбидол ■ Амиксин ■ Мегосин ■
Рис. 1. Степень убедительности результатов исследования по изучению эффективности иммуномодуляторов с позиции доказательной медицины. Шкала абсцисс ранжируется от 100 (доказательства убедительны) до 0 (достаточных доказательств нет)
патологических изменениях слизистых оболочек урогенитального тракта (рис. 1). По результатам многочисленных зарубежных клинических исследований инозин пранобекс с успехом применяется для лечения различных форм па-пилломавирусной инфекции как в монотерапии, так и в комбинированном режиме, что связано не только с иммунокорригирующим действием препарата, но и уникальным противовирусным действием - подавлением репликации вирусов на уровне рибосомы клетки и подавлением синтеза вирусного белка (Елисеева М.Ю. и др., 2009; Мынбаев О.А. и др., 2010; Petrova M. et al.).
Препарат входит в Европейские рекомендации по иммунотерапии ладонно-подошвенных бородавок и остроконечных кондилом (Mas-caro J.M. et al., 2008) и является единственным из зарегистрированных в России иммуномодуляторов, содержит в инструкции по медицинскому применению расширенный спектр показаний по лечению пациентов с ВПЧ-ассоциированными заболеваниями (папилломы гортани/голосовых связок фиброзного типа, папилломавирусная инфекция гениталий у мужчин и женщин, бородавки, дисплазия шейки матки).
Таким образом, лекарственный препарат, назначенный в качестве иммуномодулирующей терапии вирусных ИППП должен соответствовать следующим требованиям:
1. Клиническая эффективность и безопасность препарата должны быть доказаны контролируемыми клиническими исследованиями,
желательно многоцентровыми (включая как проведенные на территории отдельной страны, так и межпопуляционные), результаты которых должны быть опубликованы в рецензируемых источниках, доступных в Интернете.
2. Иметь четкие показания к применению, включая дозировку, кратность и длительность приема, а также учитывать побочные эффекты и взаимодействие различных групп медикаментов.
3. Протоколы лечения должны быть одобрены профессиональными сообществами (консенсусы, заключения рабочих групп экспертов, протоколы) и на основе этих документов далее официальными органами здравоохранения, исходя из объективной и научно обоснованной оценки их эффективности.
Поступила 27.04.11
