Иммуномодулирующая терапия у детей с частыми респираторными инфекциями Текст научной статьи по специальности «Науки о здоровье»

В практику педиатра

108

Е.А. Вишнева1’ 2, А.А. Алексеева1’ 2, Т.В. Маргиева1, 2, Н.И. Вознесенская1

1 Научный центр здоровья детей, Москва

2 Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова

Иммуномодулирующая терапия у детей с частыми респираторными инфекциями

Контактная информация:

Вишнева Елена Александровна, кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник отдела стационарозамещающих технологий, врач аллерголог-иммунолог отделения восстановительного лечения детей с аллергическими болезнями и заболеваниями органов дыхания НИИ профилактической педиатрии и восстановительного лечения Научного центра здоровья детей РАМН Адрес: 119991, Москва, Ломоносовский проспект, д. 2/62, тел.: (495) 967-14-12 Статья поступила: 27.08.2011 г., принята к печати: 01.11.2011 г.

Статья посвящена одному из наиболее «проблемных» аспектов педиатрии — применению иммуномодулирующих лекарственных препаратов. Сложность объясняется как обилием подобных средств на фармакологическом рынке, так и отсутствием у большинства из них доказательной базы по эффективности и безопасности. Авторы сконцентрировали внимание на категории пациентов, которым чаще всего назначаются эти препараты — часто болеющих детях. Наряду с классификацией, представлена характеристика различных групп иммуномодулирующих препаратов. Ключевые слова: часто болеющие дети, острые респираторные инфекции, иммуномодулятор, лечение, рибосомально-протеогликановый комплекс.

Острые респираторные инфекции (ОРИ) по-прежнему остаются ведущей патологией детского возраста. По данным ВОЗ, в год фиксируется более 1 млрд случаев ОРИ среди детского населения мира [1]. В Российской Федерации заболеваемость острыми инфекциями верхних дыхательных путей, вызванными не вирусом гриппа, в январе-декабре 2009 г. увеличилась на 21,6% и составила 23 430,6 на 100 тыс. населения против 19 269,3 за аналогичный период 2008 г. [2]. Как известно, наиболее высокий уровень заболеваемости ОРИ отмечается в детской популяции, особенно у детей раннего и младшего школьного возраста [3].

Самыми частыми возбудителями ОРИ являются вирусы (респираторный синцитиальный, риновирус, вирус парагриппа и аденовирус) [4]. По данным разных авторов, в 4,5-40% случаев данная патология может быть вызвана и бактериальными агентами [5-7].

Каковы последствия повторных ОРИ в детском возрасте?

Повторные ОРИ приводят к нарушению нормального функционирования различных органов и систем: органов дыхания, желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), вегетативной нервной системы; способствуют сниже-

E.A. Vishneva1, 2, A.A. Alekseeva1, 2, T.V. Margieva1, 2, N.I. Voznesenskaya1

1 Scientific Center for Children's Health, RAMS, Moscow

2 I.M. Sechenov First Moscow State Medical University

Immune-response modulating therapy in children with recurrent respiratory infections

The article is devoted to one of the most «problematic» aspects of Pediatrics — use of immune-response modulating drugs. Complexity is due as to the abundance of similar agents on the pharmacological market also to the evident absence of the proved efficacy and safety of most of them. The authors focused their attention on the category of patients, to whom these drugs were most commonly prescribed — i. e. children with recurrent acute respiratory infections. Along with the classification the characteristics of the different groups of immune-response modulating drugs are presented.

Key words: children with recurrent acute respiratory infections, acute respiratory infections, immune-response modulating therapy, ribosomal-proteoglican complex.

нию иммунорезистентности организма и срыву компенсаторно-адаптационных механизмов.

В связи с частой заболеваемостью изменяется режим двигательной активности, дети реже находятся на свежем воздухе, что способствует развитию так называемых фоновых заболеваний (рахит, дистрофия, анемия и др.) и отставанию в физическом и психомоторном развитии.

У часто болеющих детей (ЧБД) широко, и чаще неоправданно, используется большое количество медикаментов (полипрагмазия), в том числе салицилаты и антибиотики, которые обладают иммуносупрессивным действием.

У таких детей нарушается социальная адаптация, обусловленная частой потерей контактов с неболеющими сверстниками.

Высокая заболеваемость приводит к большим экономическим затратам родителей и государства, ограничивает подростка в выборе профессии, влияет на репродуктивные возможности.

ЧБД — группа детей, которые достоверно чаще, чем среднестатистический ребенок переносят острые респираторные инфекции, не связанные со стойкими врожденными, наследственными или приобретенными патологическими состояниями. Таким образом, ЧБД — это не нозологическая форма и не диагноз. Среди наиболее частых клинических форм выделяют ринит, назофарин-гит, тонзиллит, ларинготрахеит, бронхит, бронхопневмонию либо изолированную ЛОР-патологию (отит, синусит и другие) [7].

Основным критерием включения детей в группу ЧБД является частота заболеваний. Ведущими специалистами в области педиатрии, академиком А. А. Барановым и проф. В. Ю. Альбицким были предложены следующие критерии включения детей в группу ЧБД в зависимости от возраста [8]:

• дети до 1 года — 4 и более случаев ОРИ в год;

• от 1 до 3 лет — 6 и более;

• 4-5 лет — 5 и более;

• старше 5 лет — 4 и более;

• с 6 лет — 3 и более*.

Среди этиологических факторов ОРИ у детей ведущую роль играют вирусы, удельный вес которых составляет от 65 до 90%. Присоединение бактериальной инфекции приводит к нарастанию тяжести заболевания и повышению риска развития осложнений (отит, синусит, тра-хеобронхит, пневмония и др.).

Реабилитационные мероприятия у ЧБД требуют планомерных и систематических медико-социальных мероприятий, среди которых: рациональный режим дня, рациональное питание, закаливающие процедуры, иммунокоррекция.

В настоящее время на рынке лекарственных средств представлен большой ассортимент иммунотропных препаратов. При выборе схемы иммунокорригирующей терапии в каждой конкретной клинической ситуации следует учитывать индивидуальные особенности организма ребенка.

Об иммуномодуляторах

Иммуномодуляторы (иммунокорректоры) — группа препаратов биологического (из органов животных, рас-

тительного сырья), микробиологического и синтетического происхождения, влияющих на функции иммунной системы. Иммуномодуляторы достаточно условно разделяют на иммуностимуляторы — вещества, повышающие иммунитет, и иммуносупрессанты (иммуносупрессоры), понижающие иммунитет. Эта неопределенность вызвана тем, что в зависимости от характера заболевания, состояния больного и других условий иммуносупрессанты могут стимулировать, а иммуностимуляторы — угнетать иммунные реакции организма [9]. Иммуномодуляторы применяют в комплексной терапии хронических инфекций, опухолевых заболеваний, при иммунодефицитных состояниях, аллергических болезнях и др. Однако, в некоторых случаях, особенно при так называемых аутоиммунных болезнях, когда иммунная система человека «работает против собственного организма», применяются лекарственные препараты, снижающие иммунитет.

Иммуномодуляторы имеют сложную классификацию. Они разделены на три большие группы:

1. Эндогенные (синтезируемые самим организмом) вещества и их синтетические аналоги.

2. Экзогенные (попадающие извне) вещества и их синтетические аналоги.

3. Синтетические (химически чистые) вещества.

Внутри каждой группы также имеется довольно сложная градация на подгруппы и т. д. Можно только сказать, что к группе эндогенных препаратов относятся известные большинству иммуноглобулины, сыворотки, интерферо-ны. Все они могут синтезироваться самим организмом при патологическом процессе (например, при гриппе) или быть полученными в лабораторных условиях и «добавляться» организму, когда необходимо поддержать иммунную защиту [10].

В состав экзогенных препаратов входят различные вещества, которые вырабатываются вне нашего организма или получены химическим путем: экстракты, полисахариды, продукты жизнедеятельности грибов. Примеры таких препаратов — Рибомунил, ИРС 19, Имудон, Бронхомунал и др.).

Третья группа — синтетические, нигде не встречаемые в природе вещества; они могут быть получены только синтетическим путем. Эта группа включает, в основном, самые дорогостоящие препараты, поскольку их производство требует исследований, значительных материальных затрат и оплаты «умственного» потенциала многих ученых.

Иммуномодуляторы также разделяют по поколениям. Препараты первого поколения были созданы в 50-е годы, второго — в конце 70-х, третьего — в середине 90-х прошлого века. Деление это весьма условное, так как в каждое поколение попадают различные группы иммуномодуляторов, но с его помощью удобно ориентироваться в довольно большом списке существующих препаратов для иммунокоррекции и выбирать более действенные.

Иммуномодулятором первого поколения, разрешенным к медицинскому применению в качестве иммуностимулятора в начале 50-х годов в США и странах Европы,

109

ПЕДИАТРИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ /2011/ ТОМ 8/ № 6

В практику педиатра

110

была известная вакцина БЦЖ — против туберкулеза. К иммуномодуляторам первого поколения можно отнести и такие лекарственные средства, как Пирогенал и Продигиозан.

К иммуномодуляторам второго поколения (их применение началось с 70-80-х годов) относятся широко продаваемые в аптеках Рибомунил, Бронхомунал, ИРС 19, Имудон, Бронхо-Ваксом, Ликопид.

Третье поколение включает в себя высокотехнологичные иммуномодуляторы (в том числе из других групп); их производство началось с расцветом молекулярных технологий в середине 90-х годов. К ним относятся известные у нас в стране Полиоксидоний, Сандиммун, Селлсепт, Майфортик и др. Большинство из них имеют очень ограниченную область применения в иммунологии, и пользоваться ими самостоятельно, без назначения специалиста, опасно для жизни.

С помощью молекулярного синтеза созданы вещества, аналогичные вырабатываемым организмом: например, так называемые тимические пептиды — подобные тем, которые получаются в результате работы тимуса (вилоч-ковой железы). Эти препараты получены искусственным путем, с помощью молекулярно-синтетических технологий.

Существует ряд препаратов, содержащих как синтезированные, так и естественные природные вещества (спирулина, сок алоэ, эхинацея), повышающие силу неспецифического иммунитета.

Возможность и необходимость использования иммуномодулирующих препаратов у детей

Многочисленными научными исследованиями, посвященными проблеме затяжных и рецидивирующих респираторных инфекций у детей, показано, что в основе подавляющего большинства этих состояний лежат нарушения иммунного статуса, причем чаще всего эти изменения носят транзиторный характер. В связи с этим, в комплексном лечении ОРИ значительное место отводится иммунокоррекции. Как было продемонстрировано выше, в настоящее время известно большое число препаратов различного происхождения, оказывающих в той или иной степени влияние на иммунный статус организма. Многие иммунокорригирующие препараты имеют строго направленное воздействие на иммунную систему, что требует серьезного иммунологического обследования пациента с целью уточнения уровня, характера и степени выраженности иммунного нарушения. Ряд препаратов имеет серьезные побочные и нежелательные эффекты. Некоторые лекарства недостаточно изучены или не допущены к применению в педиатрической практике. Именно поэтому выбор лекарственного препарата для иммунокоррекции ребенка является чрезвычайно ответственным мероприятием [3]. В педиатрии до настоящего времени не разработаны единые подходы к иммунотерапии, однако, этот вид лечения считается обоснованным:

• в группе часто и длительно болеющих детей;

• при затяжных, рецидивирующих и хронических инфекционных процессах;

• у инфицированных туберкулезом при наличии локальной или генерализованной грибковой инфекции;

• при неблагоприятной эпидемической ситуации по респираторным и другим инфекциям;

• у детей, инфицированных ВИЧ или больных СПИДом;

• при некоторых формах онкологических заболеваний. При выборе иммуномодулирующего препарата для комплексного лечения затяжных и рецидивирующих респираторных инфекций следует учитывать следующие обязательные условия:

• препарат должен быть разрешен к использованию в педиатрической практике;

• должен обладать эффективностью, убедительно доказанной в клинических испытаниях (иметь хороший уровень доказательности);

• иметь хороший профиль безопасности с минимальным числом побочных и нежелательных эффектов;

• использоваться по клиническим показаниям без предварительного иммунологического обследования пациента;

• предоставлять возможность применения как в острый период заболевания, так и для профилактики острых респираторных инфекций.

В современной педиатрической практике при выборе иммуномодулирующей терапии ОРИ у детей предпочтение отдается иммуномодуляторам бактериального происхождения. В состав бактериальных иммуномодуляторов входят лиофилизированные экстракты наиболее актуальных возбудителей респираторных инфекций. Эти лекарственные средства при введении в организм способны индуцировать специфический иммунный ответ, а для их назначения не требуется предварительного иммунологического обследования пациента. Бактериальные иммуномодуляторы принято классифицировать по их максимальному фармакологическому эффекту на препараты преимущественно местного и системного действия.

К препаратам местного действия относятся: ИРС 19, Имудон.

К препаратам системного действия — Рибомунил, Бронхомунал, Ликопид и др.

Препарат Рибомунил (Ribomunil) французской фармацевтической компании «Pierre Fabre Medicament» относится к наиболее изученным препаратам системного действия, удовлетворяющим всем требованиям по эффективности и профилю безопасности в педиатрической практике, предъявляемым к иммуномодулятору. Препарат имеет хорошую доказательную базу эффективности и безопасности. За период 1985-1999 гг. проведено 28 клинических исследований во Франции, Германии, России и других странах Европы, с участием более 14 тыс. пациентов с рецидивирующими бронхолегочными инфекциями (как взрослых, так и детей), из которых 19 двойных слепых плацебоконтролируемых [11]. Что особенно важно, результаты большинства зарубежных клинических исследований, проведенных у детей, относятся к доказательствам с уровня Ia, Ib, IIa [4, 12]. Рибомунил представляет собой рибосомально-протеогликановый комплекс, состоящий из рибо-

РИБОМУНИЛ

ТАБЛЕТКИ

4 таблетки 0,75 мг

1 Доза а 1 таблетко

А пакетика , доза а 1 пакетик.

с„ос«а

рас’^'-*‘ _

РИБОМУНИЛ

гранулы ДЛЯ прМТОТОвЛвНИЯ р8СТ°Ю

дт, приема пиутрь

УМЕНЬШЕНИЕ ЧИСЛА РЕЦИДИВОВ БОЛЕЗНИ

СОКРАЩЕНИЕ ПРОДОЛЖИТЕЛЬНОСТИ АНТИБАКТЕРИАЛЬНОЙ ТЕРАПИИ

УМЕНЬШЕНИЕ РИСКА РАЗВИТИЯ ОСЛОЖНЕНИЙ

@119435, Москва, Саввинская наб., д. 11 Тел.: (495) 789 95 33; Факс: (495) 789 95 34 Р1бГГ0 РаЬге www.pierre-fabre-russia.ru

В практику педиатра

112

сом четырех наиболее актуальных возбудителей заболеваний верхних и нижних дыхательных путей (Streptococcus pneumoniaе, Streptococcus рyogenes, Hemophilus influenzae, Klebsielа рneumoniae) и протео-гликанов K. рneumoniae. Рибосомы, входящие в состав препарата, содержат антигены, идентичные поверхностным антигенам бактерий. В организме человека они способны вызывать образование специфических антител к указанным возбудителям. Высокую иммуностимулирующую активность препарата объясняют содержанием в рибосомах иммуногенных детерминант, общих с детерминантами клеточной поверхности, но связанных с РНК рибосом и в таком виде более иммуногенных (1 мкг рибосом эквивалентен по имму-ногенности 1 мг лизата и защищает так же, как 1 мкг ослабленной вакцины). Имеющиеся в препарате мембранные протеогликаны K. рneumoniae усиливают выраженность антительного ответа в 5 и более раз по сравнению с изолированным приемом рибосом, а также оказывают стимулирующее влияние на неспецифический иммунитет за счет усиления фагоцитарной активности макрофагов, полинуклеарных лейкоцитов, повышения концентрации факторов неспецифической резистентности [4, 13]. В исследованиях было доказано, что Рибомунил

• вызывает образование специфических антител, идентичных антигенам респираторных патогенов;

• стимулирует функциональную активность Т и В лимфоцитов;

• стимулирует выработку специфических антител (^М, ^ и сывороточного и секреторного 1ёА);

• повышает количество СD3+, СD4+;

• стимулирует выработку некоторых интерлейкинов и интерферонов, нормализует показатели перекис-ного окисления липидов, активизирует хемотаксис и фагоцитоз (макрофагальный и полинуклеарный);

• не перегружен бактериальными лизатами, имеет хороший профиль безопасности (практически не имеет противопоказаний), не имеет выявленных лекарственных взаимодействий с другими препаратами и разрешен к применению у детей с 6-месячного возраста [14].

Многочисленные исследования эффективности и безопасности применения рибосомально-протеогликанового комплекса, проведенные в РФ и странах Европы, показали, что этот препарат оптимально эффективен и безопасен для применения у детей с частыми респираторными инфекциями, рецидивирующими заболеваниями дыхательных путей и ЛОР-органов.

Применение Рибомунила в комплексной терапии позволяет повысить эффективность и сократить продолжительность лечения, значительно уменьшить необходимость применения антибиотиков, бронхолитиков, а также увеличить период ремиссии. Все это приводит к снижению не только общей стоимости лечения, но и непрямой экономии за счет уменьшения производственных потерь, связанных с уходом родителей за больным ребенком [15].

* Примечание редакции. По нашему мнению, сегодня следует ввести раздельные критерии частоболеющего ребенка для детей, не посещающих детские образовательные учреждения (ДОУ) в первые 3 года, а также для тех, кого родители редко берут в поездки: до 1 года — > 2; 1-3 года — ^ 6; 4-5 лет — > 4-5; старше 6 лет — > 3 эпизодов ОРИ в год. Для тех детей, кто не посещает ДОУ до школы: до 1 года — ^ 2; 1-3 года — > 4; 4-5 ^ 3; старше 6 лет — ^ 2. Для детей, которые стали посещать ДОУ «с рождения», а также для детей, кого родители берут с собой в поездки «с рождения», частота «допустимых» ОРИ выглядит следующим образом: до 1 года — ^ 4; 1-3 года — ^ 8; 4-5 лет — ^ 6; старше 6 — > 4. Для детей, вскармливание которых осуществляется адаптированными молочными смесями, допустимая заболеваемость на первом году жизни — 3-4 раза в год.

Профессор Л. С. Намазова-Баранова.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. URL: http://www.rospotrebnadzor.ru

2. URL: http://www.who.int/en

3. Намазова Л. С., Ботвиньева В. В., Вознесенская Н. И. Современные возможности иммунотерапии у часто болеющих детей с аллергией // Педиатрическая фармакология. — 2007; 4 (1): 27-32.

4. Колбин А. С. Применение иммуностимуляторов при острых инфекциях дыхательных путей у детей. Зарубежный опыт — взгляд с позиций доказательной медицины // Педиатрическая фармакология. — 2007; 4 (3): 26-34.

5. Committee Infectious Diseases American Academy of Pediatrics. Red Book: 2006 Report. — Elk Grove Village, IL: American Academy of Pediatrics, 2006.

6. URL: http://medolina.ru/

7. Таточенко В. К. Практическая пульмонология детского возраста (справочник). — М., 2000. — 89 с.

8. Альбицкий В. Ю., Баранов А. А. Часто болеющие дети: клинико-социальные аспекты. Пути оздоровления. — Саратов, 2003.

9. Ярилин А. А. Основы иммунологии. — М., 2002. — С. 30.

10. Мейл Д., Бростофф Дж., Рот Д. Б., Ройтт А. Иммунология / пер. с англ. — Москва: Логосфера, 2007. — 568 с.

11. Health Protection Agency. Antimicrobial resistance and prescribing in England, Wales and Northern Ireland, 2008. — London: Health Protection Agency, 2008.

12. Бойль П., Робертсон К., Белланти Дж. А. Метаанализ опубликованных клинических испытаний Рибомунила в профилактике бронхолегочных и ЛОР-инфекций // Мед. новости. — 2000; 9: 32-33.

13. Хаитов Р М., Пинегин Б. В. Современные иммуномодуляторы. Классификация, механизм действия // Российский аллергологический журнал. — 2005; 4: 30-43.

14. Коровина Н. А. и др. Часто и длительно болеющие дети: современные возможности иммунореабилитации: Руководство для врачей. — М., 2001. — С. 5-15.

15. Banz K., Bergemann D., Tomas A. M. Economic evaluation of immunoprophylaxis in children with recurrent ear, nose and throat infection // Pharm. Economics. — 1994; 6 (5): 464-477.

Индекс

вероятности НП-С

Очень высокий 40 баллов/пункт

Высокий 20 баллов/пункт

Средний ю баллов/пункт

Низкий

5 баллов/пункт

Висцеральные

Затяжная желтуха новорожденных

Изолированная необъяснимая спленомегалия (в анамнезе ± в настоящее время) с или без гепатомегалии

Дополнительно і балл/пункт

Баллы по категориям

Комбинация категорий

40 баллов/висц&псих 40 баллов/висц&невр 20 баллов/невр&псих

Семейный риск 40 балов/1 степени ю баллов/2 степени

• Водянка плода

• Сибсы с водянкой плода

Неврологические

Вертикальный надъядерный паралич взора

Геластическая катаплексия

Атаксия, неуклюжесть или частые падения

Дизартрия и/или дисфагия

Дистония

Приобретенная и прогрессирующая мышечная спастичность

Гипотония

Задержка моторного развития

Судороги (парциальные или генерализованные)

Миоклонус

I

Висцеральные и неврологические

I

Висцеральные и психиатрические _________________) К_________

Психиатрические

Снижение когнитивных функций или ранняя деменция

• Симптомы психоза

Резистентность к терапии психиатрических симптомов Другие психиатрические симптомы

Деструктивное или агрессивное поведение в детском и подростковом возрасте

I

Неврологические и психиатрические

1 степени: родители или сибсы с НП-С

2 степени: двоюродные братья/сестры с НП-С

Прогностический балл

БАЛЛЫ < 40 низкая вероятность НП-С БАЛЛЫ 40-69 необходимо дальнейшее обследование, свяжитесь с НП-С центром для обсуждения БАЛЛЫ ^70 необходимо направить пациента в НП-С центр для немедленного тестирования на НП-С

1. Wijburg FA at al. Suspicion index to aid diagnosis of NP-C diseases, an autosomal recessive neurovisceral disorder, DISIHE-457725-140091-SSIEM2011

Представительство в России: ООО "Актелион Фармасьютикалз РУС" 127055 Москва ул. Новослободская, д. 23, офис 750 Тел./факс +7 495 258 3594, www.actelion.com

ACT6UON

RU.10.ZV.2011.10