CC BY
83
Оригинальная статья
Л.А. Никулин, М.Г. Кулагина, Д.А. Каюмова, Е.В. Боровикова
Кафедра педиатрии с курсом неонатологии ФПК и ППС Кубанского государственного медицинского университета
Иммуномодулирующая терапия рекомбинантным интерфероном альфа-2b у детей с тимомегалией
ИЗУЧЕНИЕ СИНДРОМА УВЕЛИЧЕННОЙ ВИЛОЧКОВОЙ ЖЕЛЕЗЫ ИМЕЕТ БОЛЬШОЕ ЗНАЧЕНИЕ ДЛЯ ПОНИМАНИЯ МЕХАНИЗМОВ СТАНОВЛЕНИЯ И ФУНКЦИОНИРОВАНИЯ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ. ЦЕЛЬЮ НАСТОЯЩЕГО ИССЛЕДОВАНИЯ БЫЛО ПРОВЕДЕНИЕ КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКОГО АНАЛИЗА У ДЕТЕЙ С СИНДРОМОМ УВЕЛИЧЕННОЙ ВИЛОЧКОВОЙ ЖЕЛЕЗЫ II И III СТЕПЕНЕЙ, ПОЛУЧАВШИХ РЕКОМБИНАНТНЫЙ ИНТЕРФЕРОН АЛЬФА-2Ь (В СУППОЗИТОРИЯХ). ВЫЯВЛЕННЫЕ ИЗМЕНЕНИЯ В ИММУННОЙ СИСТЕМЕ ПРИ ТИМОМЕГАЛИИ НОСЯТ КОМПЛЕКСНЫЙ ХАРАКТЕР, СОЗДАЮТ БЛАГОПРИЯТНЫЕ УСЛОВИЯ ДЛЯ РАЗВИТИЯ ИНФЕКЦИОННО-ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ У ДЕТЕЙ РАННЕГО ВОЗРАСТА И ОБУСЛАВЛИВАЮТ НЕОБХОДИМОСТЬ АДЕКВАТНОЙ ИММУНОКОРРЕКЦИИ. ПРИМЕНЕНИЕ РЕКОМБИНАНТНОГО ИНТЕРФЕРОНА АЛЬФА-2Ь ПОЗВОЛЯЕТ ВЫЯВИТЬ ЕГО ОТЧЕТЛИВО ИММУНОМОДУЛИРУЮЩИЕ ЭФФЕКТЫ, НОРМАЛИЗУЮЩИЕ ДИСБАЛАНС В ИММУННОЙ СИСТЕМЕ ДЕТЕЙ С ТИМОМЕГАЛИЕЙ.
КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: ТИМОМЕГАЛИЯ, ИНТЕРФЕРОН АЛЬФА-2Ь, ИММУНИТЕТ, ИММУНОКОРРЕКЦИЯ, ДЕТИ.
26
Изучение синдрома увеличенной вилочковой железы (СУВЖ) имеет большое значение для понимания механизмов становления и функционирования иммунной системы. По данным П.Д. Ваганова (2001) дети с СУВЖ чаще болеют острыми респираторными вирусными инфекциями (ОРВИ) (87,31% переносят ОРВИ уже на первом году жизни, из них 55% детей болеют 3 раза в году и чаще, в контроле — 20%). Эти дети составляют группу риска как по частоте различных заболеваний, так и по возможности возникновения дисбаланса иммунной и нейроэндокринной систем, что и определяет необходимость дифференцированного диспансерного наблюдения и оздоровления.
По данным литературы у детей с СУВЖ II и III степеней выше частота аллергических заболеваний и ОРВИ. Высокие показатели заболеваемости и смертности этих детей, особенно на первом году жизни, многие исследователи связывают с нарушениями функционирования иммунной системы, в частности с развитием иммунодефицита.
Сохранившиеся дискутабельные моменты по данной проблеме обусловлены в основном односторонней ориентацией врачей-неонатологов и педиатров только на сам факт увеличенной вилочковой железы (выявляемой рентгенологически или при ультразвуковом исследовании), без учета того, что данный синдром у детей является результатом вовлечения в процесс иммунной системы. Именно с этих позиций и следует оценивать СУВЖ у детей в возрастном аспекте и решать проблему адекватной иммунокоррекции.
По данным литературы, при анализе показателей клеточного звена иммунной системы у детей с СУВЖ выявлено значимое снижение относительного и абсолютного количества Т лимфоцитов и субпопуляций Т лимфоцитов, а также
Контактная информация:
Кулагина Мария Григорьевна, кандидат медицинских наук, доцент кафедры педиатрии с курсом неонатологии ФПК и ППС Кубанского государственного медицинского университета
Адрес: 350063, Краснодар, ул. Седина, д. 4, тел. (861) 268-15-95 Статья поступила 10.02.2007 г., принята к печати 16.08.2007 г.
L.A. Nikulin, M.G. Kulagina, D.A. Kayumova,
Ye.V. Borovikova
Chair of Pediatrics with a course in neonatology, Advanced Training and Professional Retraining Faculty, Kuban' State Medical University
Immunomodulating therapy by recombinant alpha-2b interferon among children with timomegalia
THE STUDY OF THE ENLARGED THYMUS GLAND SYNDROME IS EXTREMELY IMPORTANT FOR UNDERSTANDING OF THE IMMUNE SYSTEM FORMATION AND FUNCTIONING MECHANISMS. THE PURPOSE OF THIS STUDY IS TO CONDUCT CLINICAL AND IMMUNOLOGICAL ANALYSIS OF THE CHILDREN, SUFFERING FROM THE SYNDROME OF THE ENLARGED THYMUS GLAND II AND III DEGREES, WHO RECEIVED RECOMBINANT ALPHA-2b INTERFERON (IN SUPPOSITORIES). THE REVEALED CHANGES IN THE IMMUNE SYSTEM DURING TIMOMEGALIA ARE COMPLEX AND CONDUCIVE TO THE DEVELOPMENT OF THE INFECTIOUS AND INFLAMMATORY DISEASES AMONG INFANTS, THUS, DETERMINING THE NECESSITY FOR THE ADEQUATE IMMUNE CORRECTION. THE APPLICATION OF THE RECOMBINANT ALPHA-2b INTERFERON AMONG SUCH CHILDREN ALLOWS ONE TO UNCOVER THE IMMUNOMODULATING EFFECTS, NORMALIZING THE IMBALANCES IN THE IMMUNE SYSTEM OF CHILDREN WITH TIMOMEGALIA.
KEY WORDS: TIMOMEGALIA, ALPHA-2b INTERFERON, IMMUNITY, IMMUNE CORRECTION, CHILDREN.
е
дисбаланс иммунорегуляторных клеток (CD4+ и CD8+ за счет более низкого содержания последних). Кроме того, у этой группы детей при нормальных показателях В лимфоцитов снижено образование ^ и повышено — ^Е. В связи с этим многие авторы рекомендуют проводить иммунокоррекцию препаратами вилочковой железы. По нашему мнению, стимулирование Т-клеточного звена у детей первых месяцев жизни представляется неоправданным и, возможно, опасным, поскольку иммунная система находится в состоянии неустойчивого равновесия. С нашей точки зрения в таких случаях наиболее целесообразна иммуномодулирующая терапия рекомбинантным интерфероном альфа-2Ь. Интерфероны — семейство регуляторных цитокинов, способных оказывать антивирусный и антипролиферативный эффекты и обладающие иммуномодулирующим действием.
Многообразие изученных к настоящему времени регуляторных влияний интерферонов указывает на их кон-тролирующе-регуляторную роль в сохранении иммунного гомеостаза. Исходя из этого для иммунокоррекции у детей с СУВЖ мы применяли отечественный противовирусный препарат — Виферон (интерферон альфа-2Ь).
Цель исследования — проведение клинико-иммунологического анализа у детей с СУВЖ II и III степеней, получавших рекомбинантный интерферон альфа-2Ь (в суппозиториях).
ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ
Обследованы 37 детей, которые находились под наблюдением с первых суток жизни до 6-месячного возраста. Диагноз ставили на основании лабораторных и рентгенологических методов исследования. Рентгенологическое исследование проводили у новорожденных в раннем неонатальном периоде по поводу нарушения периода адаптации и транзиторных дыхательных расстройств. На основании рентгенологического и ультразвукового исследований СУВЖ диагностировали у 27 детей, которые составили основную группу. Тимомегалию диагностировали при выявлении на рентгенограммах органов грудной клетки в прямой проекции характерной тени в средостении и увеличении кардио-тимико-торакального индекса до 0,33 и более. К началу наблюдения у 16 детей было выявлено увеличение вилочковой железы II степени, у 11 детей — III степени. Контрольную группу составили
10 практически здоровых детей, которым при нарушении адаптации в раннем неонатальном периоде проводили рентгенологическое исследование органов грудной клетки и при этом увеличение вилочковой железы отсутствовало. 15 детям основной группы была проведена иммуномодулирующая терапия препаратом Виферон (ООО «Ферон», Россия) в дозе 150 000 МЕ по схеме (1 свеча 1 раз в сут в течение 10 дней, затем через
1 мес повторный курс лечения по той же схеме). 12 детей с тимомегалией рекомбинантный интерферон альфа-2Ь не получали. Включение детей в ту или иную клинические группы производили методом случайной выборки. Ультразвуковое исследование вилочковой железы осуществляли на 3-м и 6-м мес жизни. Иммунологическое исследова-
ние проводили 3 раза: на 9-е сут жизни, перед началом терапии рекомбинантным интерфероном альфа-2Ь, в 3 и 6 мес жизни. Иммунологическое исследование включало мониторинг популяционного и субпопуляционного состава лимфоидных клеток периферической крови с помощью проточного цитофлоуметра Becton Dickinson (регистрировали абсолютное и относительное содержание лимфоидных клеток крови, а также соотношение CD4+/CD8+), определение концентрации иммуноглобулинов (IgG, IgA, IgM) нефелометрическим методом на спектрофотометре Specord М40 UV VIS (Carl Ceiss Jena) с использованием мо-носпецифических антител; определение фагоцитарной активности нейтрофилов периферической крови; спонтанный и стимулированный NBT-тест по модифицированному методу И.В. Нестеровой (1992). Все исследования проведены в период клинического благополучия не ранее, чем через
1 мес после перенесенных интеркуррентных заболеваний. Дети основной группы были полностью сопоставимы по основным показателям — анамнезу, полу, гестационному возрасту, антропометрическим данным, состоянии при рождении (табл. 1).
Клиническое обследование новорожденных включало сбор акушерско-гинекологического анамнеза матерей, оценку факторов риска осложнений в раннем неонатальном периоде по Cunnigham. При ежедневном осмотре оценивали общее состояние в динамике по поведению ребенка, неврологическому статусу, состоянию всех органов и систем. Круглосуточно контролировали частоту сердечных сокращений и дыхательных движений, артериальное давление, температуру тела. Дифференциальную диагностику респираторных расстройств с внутриутробной пневмонией проводили на основании критериев, предложенных А.Г. Антоновым и соавт. (1997). Повторно дети были осмотрены в 3 и 6 мес.
Статистическую обработку результатов проводили на персональном IBM-совместимом компьютере с использованием пакета программ Microsoft Excel 7,0.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
Установлено, что матери детей с СУВЖ II и III степени имели отягощенный соматический и акушерско-гинекологический анамнез (острые респираторные заболевания и обострение хронической патологии во время беременности, угроза прерывания беременности и др.). У матерей детей основной группы заболеваемость составила 62,96% (хронические очаги инфекции, аллергические заболевания, эндокринная патология, нейроциркуляторная дистония), в контроле — 20%; частота отягощенного акушерского анамнеза (медицинские аборты) — 40 и 20%, неблагоприятного течения беременности — 81,5 и 30%, осложненного течения родов — 66,7 и 30% соответственно. Указанные нарушения стали факторами риска развития отсроченных инфекционных осложнений у детей с СУВЖ. Кроме того, экстрагенитальные и эндокринные заболевания беременных приводили к фетоплацентарной недостаточности и хронической гипоксии плода, что также могло отразиться на иммунологической реактивности ребенка.
27
Таблица. Основные характеристики исследуемых групп, M і m
Группа Количество детей Гестационный возраст Масса тела при рождении, г Оценка по шкале Апгар (1 мин), баллы Оценка по шкале Апгар (5 мин), баллы
I 15 39,3 і 0,2 3423,6 ± 83,32 5,5 ± 0,2 6,9 ± 0,2
II 12 39,1 і 0,3 3375,2 ± 75,61 5,4 ± 0,3 6,8 ± 0,3
Контрольная 10 38,7 і 0,4 3481,54 ± 57,21 7,7 ± 0,3 8,6 ± 0,2
О
ПЕДИАТРИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ/ 2007/ ТОМ 4/ № 4
в
.а
н
(П
н
о
ОС
.а
га
а
о
В основной группе неблагоприятное течение беременности и родов привело к развитию перинатальной постгипок-сической энцефалопатии у 63% детей, в контрольной группе перинатальное поражение ЦНС отмечено только у 10% новорожденных.
У детей I группы (получавших рекомбинантный интерферон альфа-2Ь) на протяжении 6 мес жизни заболеваемость респираторными инфекциями не превышала таковую у детей, рожденных здоровыми (контрольная группа). Во II группе (без применения рекомбинантного интерферона альфа-2Ь) заболеваемость ОРВИ и бронхитами была в 2,5 раз выше, причем у 53% детей ОРВИ имели рецидивирующее течение.
У 65% детей II группы были зарегистрированы аллергические заболевания в виде атопического дерматита. Аллергические заболевания в I группе выявлены у 33,3% детей, что все же было выше, чем в группе контроля (20%). Размеры вилочковой железы нормализовались к 3-месячному возрасту у 70% детей I группы и только у 25% детей
II группы. К 6 мес жизни этот показатель составил в I и
II группах 93 и 58% соответственно. Ввиду клинической однородности групп и одинаковой тактики ведения детей в отделении новорожденных выявленная разница в клиникоиммунологических показателях может быть обусловлена только введением рекомбинантного интерферона альфа-2Ь. При проведении иммунологического обследования установлено, что у детей I и II групп содержание лейкоцитов было выше, чем у здоровых новорожденных с нормально протекавшим периодом адаптации (р < 0,05). У детей с СУВЖ (рис. 1) выявлено повышение содержания CD3+лимфоцитов в 1,25 раза, CD4+лимфоцитов — в 1,2 раза, иммунорегуляторного индекса — в 1,8 раз. Значимых различий по количеству CD8+, CD16+ и CD19+ лимфоцитов не выявлено.
В динамике (в возрасте 3 мес) в I группе относительное количество CD3+, CD4+, CD8+лимфоцитов, соотношение CD4+/CD8+ не отличались от таковых у здоровых детей. В группе сравнения все перечисленные показатели были значимо выше по сравнению с показателями I группы и группы контроля. По нашему мнению, такое состояние иммунной системы не может продолжаться долго; как правило, длительная функциональная нагрузка приводит к срыву адаптационных механизмов.
В 6 мес у детей I группы отмечена нормализация всех показателей иммунной системы; у детей II группы мы наблюдали снижение иммунорегуляторного индекса за счет повышения количества CD8+лимфоцитов.
При исследовании показателей фагоцитоза у детей с тимо-мегалией выявлены снижение поглотительной способности клеток и депрессия спонтанного и стимулированного NBT-теста, сочетавшиеся со снижением коэффициента мобилизации. Дефекты поглотительной способности и завершенности фагоцитоза во II группе наблюдали на протяжении первого полугодия жизни; применение рекомбинантного интерферона альфа-2Ь приводило к восстановлению поглотительной и переваривающей способности фагоцитов.
При изучении гуморального звена иммунитета выявлено повышение концентрации ^, ^М и ^ (р < 0,01) у детей I и II групп (рис. 2), что, вероятно, связано с неблагоприятно протекающими анте- и перинатальным периодами. Данная тенденция сохранялась на протяжении 6 мес только у детей II группы.
Таким образом, выявленные изменения в иммунной системе при тимомегалии носят комплексный характер и создают благоприятные условия для развития инфекционно-воспалительных заболеваний у детей раннего возраста, что обуславливает необходимость адекватной иммуно-
Рис. 1. Субпопуляционный состав Т лимфоцитов у детей на 9-е сут жизни, %
1 — CD3+; 2 — CD4+; 3 — CD8+; 4 — CD4+/CD8+; 5 — CD16+; 6 — CD19+
140
120
100
80
60
40
20
0
1 2 3 4 5 6
■ Дети с СУВЖ П Контрольная группа
Примечание:
СУВЖ — синдром увеличенной вилочковой железы.
Рис. 2. Показатели гуморального звена иммунной системы
коррекции. При применении рекомбинантного интерферона альфа-2Ь выявлен его отчетливый иммуномодулирующий эффект, нормализующий дисбаланс в иммунной системе детей с тимомегалией.
По данным литературы, детям с тимомегалией рекомендовано проведение лечебно-профилактических курсов экстрактом тимуса. Тем не менее, поскольку у наблюдаемых нами детей отсутствовало снижение абсолютного и относительного количества субпопуляций Т лимфоцитов и регистрировались выраженные изменения в гуморальном звене и фагоцитарной активности нейтрофильных лейкоцитов, мы остановили свой выбор на препарате Виферон, разрешенном к применению у детей с периода новорожденности. Дисбаланс в иммунной системе у детей с тимомегалией, усугубляющийся нарушением защитных факторов, определяет склонность этих детей к инфекционно-воспалительным заболеваниям, течение которых сопровождается более медленным процессом саногенеза, что следует учитывать при диспансерном наблюдении этих детей. Целенаправленное исследование иммунного статуса у детей с тимомегалией, страдающих повторными острыми инфекциями органов дыхания, дает возможность выяв-
28
лять ранние отклонения в системе адаптации организма, что позволит своевременно проводить им патогенетически обоснованную иммунокоррекцию. Применение рекомбинантного интерферона альфа-2Ь приводило к нормализации основных изучаемых показателей иммунной системы и уменьшению заболеваемости в катамнезе.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
♦ Дети с СУВЖ составляют группу риска как по возникновению различных заболеваний, так и по возможности развития дисбаланса иммунной системы, что определяет необходимость дифференцированного диспансерного наблюдения и оздоровления.
♦ Раннему обследованию для выявления СУВЖ подлежат дети, имеющие в анамнезе отягощенные антена-
тальные факторы и перинатальное поражение ЦНС; рожденные от матерей, у которых в детстве была выявлена увеличенная вилочковая железа; имеющие затрудненное дыхание при отсутствии катаральных явлений; с высоким инфекционным индексом.
♦ При обследовании детей с подозрением на СУВЖ рекомендовано УЗИ вилочковой железы с определением ее массы в граммах.
♦ В комплекс лечебно-оздоровительных мероприятий следует включать рекомбинантный интерферон альфа-2Ь (суппозитории) в дозе 150 000 МЕ по 1 свече 1 раз в сут в течение 10 дней, повторный курс — через 3 мес; часто болеющим детям необходимы повторные курсы рекомбинантного интерферона альфа-2Ь каждые 3 мес.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Бабаева Ж.Н., Споров О.А. Размеры вилочковой железы у детей грудного возраста // Вопросы охраны материнства и детства. — 1987. — Т. 32, № 8. — С. 39-42.
2. Ваганов П.Д., Мартынова М.И., Орион В.Я. и др. Клиникоиммунологические характеристики детей с синдромом увеличенной вилочковой железы и их коррекция // Российский вестник перинатологии и педиатрии. — 2001. — № 3. — С. 59-60.
3. Кузьменко Л.Г., Семинихина К.Н., Неижко Л.Ю. и др. Оценка величины вилочковой железы у детей первых двух лет жизни по данным ультрозвукового сканирования // Педиатрия. — 2002. — № 6. — С. 22-26.
4. Малиновская В.В., Деленян Н.В., Ариненко РЮ. Виферон — комплексный противовирусный и иммуномодулирующий препарат для детей и взрослых. Руководство для врачей. — М., 2006. — 86 с.
5. Нестерова И.В., Малиновская В.В., Тараканов В.А., Ковалева С.В. Интерфероно- и иммунотерапия в практике лечения часто и длительно болеющих детей и взрослых. — М., 2004. — 160 с.
6. Сиротина О.Б. Клинико-ультрозвуковая характеристика тимуса в норме и при тимомегалии у детей раннего возраста: Авто-реф. дис. ... канд. мед. наук. — Хабаровск, 2000.
7. Халматова Б.Т. Некоторые показатели иммунного статуса и уровень кортизола у детей с тимомегалией // Педиатрия. — 2005. — № 6. — С. 119-123.
-е
-е-
