CC BY
52
УДК:616-006.494-089.163-89.168.1:615.28:615.277.3:612.017.1
иммуномодулирующая активность циклоферона у Больных церебральной глиомой до операции и в отсроченном периоде после хирургического лечения
Б.н. Бейн, М.в. Мухачева, в.Ф. Кочмашев, М.г романцов, в.И. Шардаков
ГОУ ВПО «Кировская государственная медицинская академия Росздрава»
610027, г. Киров, ул. Воровского 42, e-mail: beyn@rambler.ru
Изучен эффект курсового назначения индуктора интерферонов - Циклоферона - у 29 больных глиомами полушарий головного мозга на показатели иммунограммы. Исследование проведено трижды - до операции в манифестной стадии опухоли, после хирургического удаления объёма глиомы - в фазе клинической и МРТ ремиссии и при последующем рецидивном росте церебрального новообразования. Модификация иммунной защиты проявлялась преимущественно в цитокиновом статусе, а также позитивными сдвигами показателей гуморального звена и неспецифической резистентности. Максимальный эффект достигался в периоде непродолжительной ремиссии опухолевого развития, после хирургической циторедукции. Отмечено снижение ответа Т-клеток при реактивной экспрессии цитокинов на циклоферонотерапию. Ключевые слова: глиомы головного мозга, иммуномодуляция.
IMMUNOMODULATORY ACTIVITY OF CYCLOPHERON IN PATIENTS WITH CEREBRAL GLIOMA BEFORE SURGERY AND IN LONG-TERM PERIOD AFTER SURGERY B.N. Bein, M.V. Mukhacheva, V.F. Kochmashev, M.G. Romantsov, V.I. Shardakov State Medical Academy, Kirov 42, Vorovskogo Street, 610027-Kirov, e-mail: beyn@rambler.ru
The effect of cyclopheron on immunogram indices was studied in 29 patients with cerebral gliomas. The investigation was carried out three times: before surgery (clinically manifested tumor stage), after surgical removal of glioma (in the phase of clinical and MRI remissions) and in recurrent cerebral tumor growth. Modification of immune defense became apparent mainly in cytokine status and it was manifested by positive shifts in indices of humoral link and non-specific resistence. Maximum effect was achieved in the period of short-term tumor remission after surgical cytoreduction. Decrease in T-cell response to cyclopheron therapy in reactive cytokine expression was noted.
Key words: brain gliomas, immunomodulation.
В настоящее время описаны изменения параметров иммунной системы у больных первичной опухолью головного мозга [1, 3-6]. Установлена недостаточность иммунной защиты у пациентов не только в периоде клинической манифестации опухоли головного мозга, но и в периоде ремиссии после хирургической редукции опухоли, а также при рецидивном росте. При этом выявлены показания к применению активаторов иммунного ответа [4].
В связи с угнетением звеньев противоопухолевого иммунитета изучено влияние интерферо-ногена - Циклоферона (НТФФ «Полисан», РФ) у нейроонкологических больных на разных этапах опухолевого процесса. Работы, посвящённые указанной проблеме, единичны; в большинстве
из них используют в качестве иммуностимулятора экономически труднодоступный препарат интерлейкин-2 [3, 5, 8, 9].
Материал и методы
У 29 пациентов по данным клиниконеврологического обследования и МРТ диагностирована церебральная глиома различной степени злокачественности в полушарии головного мозга. В последующем характеристика новообразования уточнена при хирургическом удалении опухоли и гистологическом исследовании.
Оценка иммунного статуса включала исследование количества CD3+-лимфоцитов, а также определение содержания и соотношения СD4+ и СD8+ клеток. В работе определяли число СD20+
лимфоцитов в сочетании с оценкой в сыворотке крови уровней иммуноглобулинов A, M , G и концентрации циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК). На лимфоидных клетках исследовали экспрессию маркёра CD25. Состояние врожденного иммунитета оценивали по степени фагоцитарной активности нейтрофилов (ФАН) и тесту с нитросиним тетразолием (НСТ-тест). Кроме этого, определяли содержание CD16+ клеток. На иммунокомпетентных клетках исследовался маркер апоптоза CD95+. В сыворотке крови определялся базальный уровень ряда цитокинов - ИФН-а и ИФН-Р, фНО-а, ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-6.
Оценка иммунного статуса у больных проводилась на 3 этапах:
1) до операции, в манифестной стадии растущей опухоли мозга;
2) спустя 6 мес после субтотальной резекции глиомы, с достижением клинической и МРТ ремиссии;
3) через 9 и более мес после хирургического лечения, в стадии рецидивного роста новообразования, подтверждённого нейровизуализацией.
В связи с выявленными фоновыми признаками иммунодефицита на каждом из этапов больным проводилось курсовое лечение Циклофероном - стимулятором синтеза интерферонов у человека, с контролем состояния иммунограммы до и после применения препарата. Базовая схема состояла из 10 внутримышечных инъекций иммуномодулятора в течение 21 дня. Динамика показателей иммунограмм в группах пациентов оценивалась статистически с расчётом средних величин и средней ошибки, проведением множественных сравнений по Шеффе и корреляционного анализа.
Результаты и обсуждение
Эффективность циклоферона у 29 пациентов, обследованных в манифестной фазе заболевания, характеризовалась следующими сдвигами в иммунном ответе (табл. 1). После применения Циклоферона в иммунограмме отмечено достоверное снижение содержания Т- лимфоцитов, на 14 % от исходного уровня), а также прослеживалась тенденция к понижению числа Т-хелперов и величины коэффициента CD4/CD8.
В гуморальном звене иммунитета после курсовой терапии циклофероном при незначи-
тельных колебаниях числа В-лимфоцитов наблюдался достоверный подъём концентрации иммуноглобулинов А, М и G - на 118, 127 и 115 % от исходного уровня соответственно. Это можно интерпретировать как следствие усиления антителообразования, связанного с повреждением гематоэнцефалического барьера опухолью и контактом иммунокомпетентных клеток крови с опухолевыми и мозговыми антигенами у нейро-онкологических больных. У пациентов выявлено снижение на % концентрации ЦИКов, а также числа клеток с маркером апоптоза CD95+ (Аро 1). При анализе факторов врожденного иммунитета обращало внимание низкое содержание естественных киллеров (СD16+) с сохранением фагоцитарной активности нейтрофилов и их микробицидности.
Концентрация цитокинов после введения интерфероногена характеризовалась тем, что наблюдался прирост более чем в 2 раза уровня ИЛ-2, стимулирующего пролиферацию цито-токсических Т-лимфоцитов и активирующего преимущественно киллерный механизм иммунитета за счёт возрастания активности NK. В то же время блокировался синтез ИЛ-4 и угнеталось образование ИФН-а.
Суммируя влияние циклоферона на стадии клинической манифестации растущей церебральной глиомы у больных, следует подчеркнуть возрастание в ответ на иммуномодуляцию в регуляторном звене иммунитета содержания ИЛ-2, определяющего выбор клеточного иммунного ответа, составляющего основу противоопухолевого иммунитета. После курса иммунотерапии не наблюдалось положительной динамики численного состава СD4+ и СD8+ лимфоцитов; более чем в 3 раза снижено содержание СD16+ клеток, также оставался низким уровень ФНО-а. Интересно, что в наблюдаемой группе больных не отмечено прироста в сыворотке крови уровня исследуемых интерферонов, хотя в основном циклоферон рассматривается как индуктор интерферона. Возможно, что пониженный ответ на иммуностимуляцию играет предрасполагающую роль в инициации опухолевого процесса.
Ремиссия роста опухоли у больных церебральной глиомой достигалась при максимально возможной циторедукции массы новообразования, дополненной при показаниях лучевой терапией
Таблица 1
динамика иммунитета после курсового назначения у больных огм на разных стадиях
заболевания
Показатель иммунограм Здоровые лица Параметры иммунограммы у больных ОГМ на этапах
до операции после удаления глиомы -ремиссия после операции - рецидив глиомы
1 2 1 2 1 2
Клеточный иммунитет
Лимф., абс 1,S3±Q,Q51 2,3±Q,S7 2,2±Q,77 2,12±014 1,74±0,11* 1,9S±Q,1S 1,61±0,11*
^лимф^бс 1,35±0,03 1,5±0,59 1,3±0,61* 1,34±Q,QS 1,1±0,07* 1,15±Q,1 1,Q6±Q,QS
СD4+, % 4S,7±1,Q5 41,б±7,53 40,7±6,74 37,0±1,67 36,1±1,12 35,2±2,19 37,S±1,45
T-хелп., абс Q,S3±Q,Q2 1,0±0,47 Q,S±Q,46 Q,76±Q,Q5 0,62±0,04* Q,6S±Q,Q6 Q,62±Q,Q5
СDS+% 27,S±Q,76 24,б±б,41 24,S±4,S5 25,Q±1,39 26,S±Q,77 2Q,9±1,5 25,S±Q,99*
T-супр., абс 0,514±0,01 0,5±0,22 Q,5±Q,2Q Q,52±Q,Q4 Q,4S±Q,Q3 Q,42±Q,Q3 Q,45±Q,Q4
Tx /Гс 1,65±0,05 1,9±0,74 1,S±Q,53 1,55±Q,QS 1,36±0,04* 1,67±0,09 1,6Q±Q,QS
Гуморальный иммунитет
В-лимф., абс 0,22±0,01 0,2±0,15 Q,2±Q,11 Q,2Q±Q,Q2 Q,23±Q,Q5 Q,15±Q,Q3 0,17±0,03
СD20+, % 26,9±Q,S6 1Q,2±S,24 9,3±5,77 9,67±1,36 1Q,9±Q,9S 1Q,Q±1,6S 1Q,Q±1,25
Ig A, г/л 2,1±0,09 1,7±Q,S1 2,Q±Q,S6* 2,Q2±Q,2 1,SS±Q,13 2,72±Q,2S 2,4S±Q,19
Ig M, г/л 1,17±0,07 1,5±Q,52 1,9±Q,59* 1,52±0,16 1,9±Q,11* 1,65±0,12 1,94±Q,15*
IgG, г/л 11,1±0,2б 1Q,2±1,S6 11,S±1,79* 11,4±Q,5 12,1±0,3 1Q,1±Q,S5 12,1±0,46*
Активационные маркёры
СD25+, % 24,б±0,77 Q,7±Q,75 Q,7±Q,52 Q,57±Q,17 0,47±0,16 0,33±0,12 Q,23±Q,Q9
СD95+, % 2S,5±2,Q3 45,2±6,15 40,6±5,26* 41,9±1,S 3S,S±1,65 37,3±1,79 4Q,5±1,75
Неспецифическая резистентность
ЦИК, ед. 2S,9±3,39 66,2±21,9 5Q,Q±1S,7* S5,Q±4,S SQ,7±6,1 S3,3±7,65 SQ,5±7,25
НТС-тест, % 6,21±0,22 4,9±1,33 5,0±1,47 5,57±0,46 5,25±Q,3S 6,49±0,53 5,5S±Q,4Q*
ФАН, % 7S,S±1,53 69,4±13,4 73,1±9,7S 69,5±2,S5 66,9±3,2 69,S±73,2 73,2±3,1
СD16+, % 35,3±1,33 10,0±3,36 1Q,4±3,44 9,3S±Q,SS 12,Q±-,S9* S,52±Q,75 1Q,S±Q,79*
Цитокиновый статус
ИФН-a, пкг/мл 1,76±1,S9 9,4±17,5 6,3±7,13 3,59±0,66 3,6S±Q,9 3,1S±Q,74 4,64±1,1S
ИФН-у, пкг/мл 7,72±0,675 12,3±12,5 12,S±1Q,5 20,6±3,07 15,S±2,1* 1S,1±2,9S 17,Q±2,17
ФНО-a, пкг/мл 4,9S±Q,437 2,3±2,44 1,9±1,SS 1,39±Q,52 2,5±Q,6S* 2,51±1,22 4,42±1,6*
ИЛ-2, пкг/мл 11,9±Q,931 32,6±5S,Q7 7Q,9±75,9* 33,3±9,59 45,1±S,17 35,S±9,2 45,1±6,SS
ИЛ-4, пкг/мл 10,7±0,7б 4S,S±56,3 32,5±46,01 29,4±15,S 21,S±1Q,4 2S,S±12,9 37,1±12,5
ИЛ-б, пкг/мл 7,76±Q,4S 6,2±2,96 6,7±3,9S 9,73±2,23 S,99±2,Q 9,73±2,35 6,71±1,09
Примечание: 1 - фоновая иммунограмма до лечения Циклофероном; 2 - иммунограмма после курсового назначения Циклоферона.
ложа опухоли. Ремиссия доказывалась у больных стойким (не менее 6 мес) регрессом клинических проявлений - общемозговых симптомов и частично очаговой неврологической симптоматики. Контрольное МРТ исследование указывало на отсутствие объёмного очага и положительного «масс-эффекта» в головном мозге. Из 29 больных иммунологическое исследование проведено у 21
пациента (8 больных выбыли из исследования по разным причинам). В связи с сохранением у больных признаков иммунодефицита, характерных для периода клинической фазы роста опухоли, и для повышения уровня противоопухолевой защиты у них - проведён 2-й курс циклофе-ронотерапии с заключительным контролем иммунологического статуса (табл. 1).
При этом отмечено достоверное снижение количества CD3+- и CD4+ -лимфоцитов, а также величины иммунорегуляторного индекса. В звене гуморального иммунитета значимо повысилось содержание IgM, на фоне статистически недостоверных колебаний уровней других иммуноглобулинов. В ответ на проведение курса циклоферона на 26 % возросло содержание естественных киллеров ^D^), играющих важную роль в разрушении опухолевых клеток-мишеней. В регуляторном звене иммунной системы у больных произошло понижение содержания ИФН-у и одновременно рост концентрации ФНО-а.
Таким образом, у пролеченных больных при достижении устойчивого равновесия (в периоде стабилизации опухолевого процесса) сохранялись признаки вторичной иммунной недостаточности, близкие по своей структурной направленности к дооперационному уровню. Проведение 2-го курса Циклоферона было направлено на упрочение фазы ремиссии.
Ответная реакция иммунной системы на введение индуктора интерферона включала разнонаправленные сдвиги компонентов иммунной защиты - снижение уровня провоспалительного ИФН-у и одновременно повышение содержания ФНО-а., каждый из которых усиливает цитоток-сическую деятельность киллеров. Позитивным явлением был прирост содержания естественных киллеров ^D^), принимающих участие в разрушении опухолевых клеток и усилении их апоптоза. Абсолютное содержание СD3+ лимфоцитов в конце курса терапии Циклофероном снижалось. В этой связи можно отметить, что полной нормализации картины иммунограммы у больных не наблюдалось, что требует, очевидно, повторных курсов активизации иммунной защиты для удлинения периода ремиссии при опухоли мозга. Стойкость изменений иммунного статуса, возможно, вызвана нарушением нейро-иммунных взаимоотношений в силу первичной локализации новообразования в головном мозге, проведенным хирургическим вмешательством, а также комбинированным лечением (операция и лучевая терапия) у отдельных больных.
Возобновление прогрессии сохранившихся в мозге опухолевых клеток приводило вновь к повышению внутричерепного давления, психи-
ческому угнетению пациентов, сужению сознания и апатии, появлению у них головной боли, рвоты и усилению очаговой неврологической симптоматики. На МРТ в динамике определялось нарастание объёма опухолевой массы, перифокальный отёк мозгового вещества, латеральное смещение мозга. При рецидиве церебральной глиомы возникала фоновая глобальная супрессия иммунной защиты, с вовлечением всех звеньев иммунитета (табл. 1).
Произведена попытка коррекции иммунного статуса у 21 пациента с помощью циклофе-ронотерапии с изучением иммунограммы до и после применения препарата. В ответ на иммуномодуляцию в клеточном звене иммунитета отмечалось некоторое повышение относительного содержания СВ8+ лимфоцитов, а также отмечалось недостоверное повышение числа СЭ16+ клеток, уровней ^ М и IgG. Происходило угнетение микробицидной функции нейтрофилов и неоднозначные колебания содержания исследуемых цитокинов со статистически достоверным снижением уровня ФНО-а.
В целом, на стадии декомпенсации опухолевого процесса отсутствие ответа иммунной системы на препарат можно считать признаком выраженной иммуносупрессии, обусловленной сочетанием ряда факторов: ослабления нейро-регуляторного влияния на иммуногенез, супрессивного влияния самой опухоли на иммунную систему, наличия интоксикации, стресса и т.д. По мнению некоторых авторов [2], на стадии ресинтеза опухолевой массы иммуностимуляция может обусловить парадоксальную реакцию иммунитета и даже участие иммунной системы в прогрессировании процесса.
Для наглядного сравнения перестройки иммунитета в ответ на курсовое применение Циклоферона в разные периоды развития неоплазмы вычислен относительный уровень модификации параметров иммунограммы (табл. 2). Показано, что на дооперационном этапе у больных изменения модулированного иммунитета проявлялись преимущественно повышением концентрации иммуноглобулинов G, А, М и уровня ИЛ-2. В периоде ремиссии после хирургического субтотального удаления опухолевой массы наблюдалось снижение содержания Т-лимфоцитов, при повышении про-
Таблица 2
модификация параметров иммунитета после курса иммуномодуляции в сравнении с фоновой иммунограммой у больных с опухолью мозга
Показатели До операции После операции - ремиссия После операции - рецидив
Общ. число лимфоцитов - S2,Q % S1,3 %
Число T-лимфоцитов (абс,) S6,6 % S2,1 % -
T-хелп. (абс,) - - -
Txелп. Лсупр. (%) - S7,7 % -
СД3 - 110,4 %
^S - 123,4 %
IgA 117,6 % -
IgM 126,6 % 125,0 % 117,5 %
Ig G 115,6 % - 119,S %
ЦИК 75,5 % - -
НТС-тест - - S5,9 %
СД16 - 127,9 % 126,7 %
СД95 S9,S % - -
ИФН-у - 76,6 % -
ФНО-a - 179,S % 176,0 %
ИЛ-2 195,S % - -
Примечание: в таблице представлены только статистически значимые сдвиги показателей иммунитета (р<0,05) после курсового назначения Циклоферона.
цента СЭ16+ клеток и уровня ФНО-а.
На фоне рецидивного роста глиомы стимуляция иммунитета приводила к умеренному количественному приросту субпопуляций Т-клеток, уровней иммуноглобулинов, числа естественных киллеров и концентрации ФНО-а. Однако эти сдвиги происходили на фоне низких исходных параметров Т-клеточного иммунитета. Поэтому относительный прирост отдельных компонентов иммунной системы, в частности СЭ8+, СЭ16+ лимфоцитов и уровня ФНО-а, можно расценить как неэффективный и истощающий. Таким образом, восстановления регуляторных связей цитокинов и клеточноопосредованного иммунного ответа на фоне терапии Циклофероном у больных не происходило.
Оценка иммунного статуса у больных ОГМ на различных этапах развития новообразования свидетельствовала о наличии у них фонового состояния иммунодефицита [4], что обусловливало показания к проведению иммуностимулирующей терапии и активизации противоопухолевой защиты. Из доступной нам
литературы известны положительные результаты применения рекомбинантного препарата интерлейкина-2 у больных раком И—Ш стадии молочной железы, желудочно-кишечного тракта и других локализаций [7, 8]. При церебральных новообразованиях, в основном при глиобласто-мах, также имеются единичные публикации успешного применения иммунотерапии ИЛ-2 [3, 5, 9].
Нами использован более доступный отечественный препарат со свойствами интерферо-ногена — Циклоферон (НТФФ «Полисан», РФ), обладающий свойством усиливать противовирусный иммунитет [4]. Выяснилось также, что он оказывает стабилизирующее влияние после курсового применения у больных с развивающейся опухолью головного мозга (до проведения радикального лечения). Это подтверждалось данными МРТ и клиническими наблюдениями пациентов на протяжении 6 мес, а также нахождением у них умеренных позитивных сдвигов показателей иммунной защиты [4].
В настоящем исследовании изучен эффект
применения Циклоферона в разные сроки развития церебральных глиом - в манифестной стадии новообразования (сразу после комплексной диагностики клинических данных и нейровизуализацией головного мозга), а также после проведения хирургической циторедукции опухоли (у некоторых пациентов дополненной лучевой терапией), в том числе при достижении стойкой ремиссии и при последующем рецидивном росте неоплазмы. Это позволило судить об эффективности Циклоферона в разные стадии заболевания и при разной степени компенсации пациентов.
Результаты исследования показали, что в ответ на иммуномодуляцию у больных в манифестной фазе опухолевого роста, несмотря на возрастание в сыворотке крови базального уровня ИЛ-2, количество клеток Т-ряда оставалось сниженным, не отвечая на стимуляцию регуляторного звена иммунной системы.
На этапе достигнутой стойкой ремиссии, спустя 6 мес после субмаксимальной резекции ткани опухоли проведение курсового лечения Циклофероном характеризовалось повышением уровня ФНО-а, играющего значимую роль в противоопухолевом иммунитете. Одновременное снижение концентрации ИФН-у, возможно, отражает уменьшение остроты аутоиммунных и иных воспалительных реакций, сопровождающих активный рост новообразования и повреждение перифокальной мозговой ткани и гематоэнцефалического барьера. Позитивным явлением явилось увеличение числа естественных киллеров (0D16+), обладающих выраженным цитолитическим эффектом по отношению к опухолевым клеткам-мишеням. В то же время число Т-лимфоцитов не только не повышалось, но даже имело тенденцию к статистически незначимому понижению. Таким образом, перестройка иммунного статуса на этапе ремиссии опухолевого процесса у больных была достаточно торпидна (возможно, вследствие перенесенной операции и у некоторых пациентов комбинированной с лучевой терапией). Скорее всего, на этом этапе требуется проведение повторных курсов иммунотерапии для упрочения состояния компенсации.
На фоне рецидивного роста опухоли, в периоде декомпенсации больных попытка до-
биться улучшения иммунологического статуса Циклофероном привела к умеренному росту количества субпопуляций Т-клеток, концентрации иммуноглобулинов, числа натуральных киллеров и уровня ФНО-а. Эти сдвиги происходили на фоне исходно низких показателей клеточного иммунитета и содержания цитокинов и поэтому не приближались к нормативным значениям иммунограммы. Поэтому можно предвидеть, что в стадии декомпенсации нейроонкологических больных иммуномодуляция способствует лишь кратковременному подъёму пролиферации и дифференцировки иммунокомпетентных клеток. Подтверждением этому является отсутствие векторной направленности синтеза цитокинов, динамика концентрации которых не имела строгой закономерности, а носила хаотический характер, не совпадая с ожидаемой тенденцией нормализации показателей иммунограммы.
Заключение
Иммуномодуляция нейроонкологических больных Циклофероном в базовой дозировке проявляется изменениями преимущественно в цитокиновом статусе, а также положительными сдвигами показателей гуморального звена иммунитета и неспецифических факторов защиты. В то же время восстановления исходно низких показателей Т-клеточного звена иммунитета не происходило.
Полученные данные свидетельствуют о том, что у нейроонкологических больных на разных этапах развития церебральной глиомы наблюдается снижение (или разобщение) регуляторного влияния цитокинов на периферическое звено иммуногенеза, которое не восстанавливается в ответ на курсовую терапию Циклофероном. Это выражалось в отсутствии изменений или парадоксальном снижении содержания Т- и В-лимфоцитов, несмотря на повышение уровня регуляторных цитокинов. Наиболее значимый ответ на применение индуктора интерферонов происходил у больных в фазе клинико-МРТ ремиссии опухолевого процесса, в сравнении с манифестной фазой опухолевого развития и стадией рецидивного роста.
ЛИТЕРАТУРА
1. Бейн Б.Н., Шардаков В.И., Селюкова М.В. Динамика иммунологических показателей у больных с растущими глиомами и менингиомами головного мозга // Нейрохирургия. 2005. № 4. С. 32—35.
зі
2. Гранов А.М., Молчанов О.Е. Канцерогенез и иммунобиология опухоли. Фундаментальные и клинические аспекты // Вопросы онкологии. 2QQS. T 54, № 4. С. 401^09.
3. Ершов Ф.И., Киселёв О.И. Интерфероны и индукторы. М.: Геотар-Медиа, 2005.
4. Карташев А.В., Виноградов В.М., Герасимов С.В. Предварительные результаты комбинированной терапии злокачественных глиом головного мозга // Поленовские чтения. СПб., 2006. С.193-194.
5. Мухачева М.В., Бейн Б.Н., Романцов М.Г., Шардаков В.И. Иммуномодуляция у больных с растущей опухолью головного мозга // Вестник неврологии, психиатрии и нейрохирургии. 2Q1Q. № S. С. 5S-66.
6. Острейко О.В., Олюшин В.Е., Тиглиев Г.С. и др. Противоопухолевая иммунотерапия у больных с продолженным ростом глиобластом: оценка результатов лечения // Нейрохирургия. 2003. № 4. С. 40-44.
7. СтарченкоА.А. Клиническая иммунология хирургических заболеваний головного мозга (в 2 т.). СПб., 2004.
8. Tumor Immunology // Introduction to medical Immunology / Ed. G. Virella. M. Dekker. Inc.: New York, 2003. P. 535-549.
9. Ward S. Immunotherapeutic potential of whole tumor cells // Cancer Immunol. Immunother. 2002. Vol. 51. P. 351-357.
10. Yoshida S., Morii K., Watanabe M. et al. The generation of anti-tumoral cells using dendritic cells from the peripheral blood of patients with malignant brain tumors // Cancer Immunol. Immunother. 2001. Vol. 50. P. 321-327.
Поступила 10.01.11
