CC BY
76
doi: 10.21518/2079-701X-2021-4-248-257 Краткое сообщение / Short report
Иммунология и иммунотерапия в комплексном лечении злокачественных опухолей
В.Ф. Семиглазов1,2®, vsemiglazov@maiL.ru, А.И. Целуйко1, И.А. Балдуева1, Т.Л. Нехаева1, А.С. Артемьева1,
A.Г. Кудайбергенова1, С.А. Проценко1, А.В. Новик1, В.В. Семиглазов1, Р.В. Донских1, Т.Ю. Семиглазова1,2, Р.С. Песоцкий1,
B.С. Аполлонова1, П.В. Криворотько1,2, А.М. Беляев1,2
1 Национальный медицинский исследовательский центр онкологии имени Н.Н. Петрова; 197758, Россия, Санкт-Петербург, пос. Песочный, ул. Ленинградская, д. 68
2 Северо-Западный государственный медицинский университет имени И.И. Мечникова; 191015, Россия, Санкт-Петербург, ул. Кирочная, д. 41
Резюме
Иммуноонкология - быстроразвивающееся направление в медицине. Комбинированные виды терапии уже исследованы во многих клинических испытаниях разных типов опухоли. В последние годы разработана терапия чек-пойнт-блокады с помощью моноклональных антител, таргетно воздействующих на цитологические Т-лимфоциты. Так, ингибирование двух генных регуляторов - CTLA 4 и PD1 или лиганда к нему PD-L1 - способно восстановить опосредованную Т-клеточную регрессию опухоли при ее многих локализациях. В статье на примере рака молочной железы (РМЖ) рассматривается ряд основных направлений иммунологии и иммунотерапии: роль Т-лимфоцитов, вакцин, биомаркеры иммунотерапии. В основе используемого авторами лечения применялась инновационная технология аутологичной дендритно-клеточной вакцины на основе высокоиммуногенных раково-тестикулярных антигенов для иммунотерапии злокачественных новообразований. В качестве инновационного решения для лечения больных РМЖ выбрана технология специфической иммунотерапии на основе РТА+-активированных аутологичных дендритных клеток (ДК). По результатам лечения клинически значимый противоопухолевый эффект был достигнут у 73,7% больных. Медиана безрецидивной выживаемости 8,3 мес. (95% CL 6,5-9,9 мес.), осложнения 3-4-й степени не зарегистрированы, 1-2-й степени отмечены у 57% пациенток. Иммунологический эффект в лабораторных тестах зарегистрирован у 92% больных. Таким образом, аутологичные ДК, нагруженные раково-тестикулярными антигенами, могут рассматриваться в качестве паллиативной дендритной вакцинотерапии у больных метастатическим РМЖ с исчерпанными возможностями стандартного лечения.
Также представлены результаты иммунологических исследований прогностического и предиктивного значения иммунологического ответа с точки зрения патоморфологии и общей иммунологии, включая инфильтрирующие опухоль Т-лимфоциты (TILs, CD3, CD4, CD8), их количественное соотношение и корреляцию с регуляторными генами (PD-1, PD-L1, FOX-P3). Приведены результаты общего анализа, включавшего данные 2 148 пациентов из 9 центров, который подтвердил сильную прогностическую роль инфильтрирующих опухоль стромальных лимфоцитов (sTILs) при раннем трижды негативном РМЖ.
Ключевые слова: иммунотерапия, злокачественные опухоли, Т-лимфоциты, PD1, PD-L1
Для цитирования: Семиглазов В.Ф., Целуйко А.И., Балдуева И.А., Нехаева Т.Л., Артемьева А.С., Кудайбергенова А.Г., Проценко С.А., Новик А.В., Семиглазов В.В., Донских Р.В., Семиглазова Т.Ю., Песоцкий Р.С., Аполлонова В.С., Криворотько П.В., Беляев А.М. Иммунология и иммунотерапия в комплексном лечении злокачественных опухолей. Медицинский совет. 2021;(4):248-257. doi: 10.21518/2079-701X-2021-4-248-257.
Конфликт интересов: авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Immunology and immunotherapy in the complex treatment of malignant tumors
Vladimir F. Semiglazov1,2H, vsemiglazov@mail.ru, Andrei I. Tseluiko1, Irina A. Baldueva1, Tatyana L. Nekhaeva1, Anna S. Artemyeva1, Asel G. Kudaybergenova1, Svetlana A. Protsenko1, Aleksey V. Novik1, Vladislav V. Semiglazov1, Roman V. Donskikh1, Tatiana Yu. Semiglazova1,2, Roman S. Pesotskiy1, Vera S. Apollonova1, Petr V. Krivorotko1,2, Aleksey M. Belyaev1,2
1 Petrov National Medical Cancer Research Centre; 68, Leningradskaya St., Pesochnyy Settlement, St Petersburg, 197758, Russia
2 North-Western State Medical University named after I.I. Mechnikov; 41, Kirochnaya St., St Petersburg, 191015, Russia
Abstract
Immuno-oncology is a rapidly developing field in medicine. Drug combination therapies have already been studied in many clinical trials of different types of tumours. In recent years, a checkpoint inhibition therapy with monoclonal antibodies that target cytological T-lymphocytes has been developed. Thus, inhibition of two regulator genes CTLA 4 and PD1 or PD-L1 ligand to it is able to restore mediated T-cell tumour regression in its many localizations. The article considers a number of key fields of immunology and immunotherapy through a specific example of breast cancer (BC): the role of T-lymphocytes, vaccines, biomarkers of immunotherapy. The treatment used by the authors was based on an innovative technology of autologous
248 МЕДИЦИНСКИЙ СОВЕТ 2021;(4):248-257
© Семиглазов В.Ф., Целуйко А.И., Балдуева И.А., Нехаева Т.Л., Артемьева А.С., Кудайбергенова А.Г. и др., 2021
dendritic cell-based vaccine based on highly immunogenic cancer/testis antigens (CTA) for immunotherapy of malignant tumours. The technology of specific CTA+-activated autologous dendritic cells (DC)-based immunotherapy was chosen as an innovative solution for the treatment of breast cancer patients. The treatment results showed that a clinically significant anti-tumour effect was achieved in 73.7% of patients. Median disease-free survival was 8.3 months (95% Cl 6.5-9.9 months), no grade 3-4 complications were recorded, grade 1-2 complications were observed in 57% of patients. The immunological effect in laboratory tests was recorded in 92% of patients. Thus, autologous DCs loaded with cancer/testis antigens can be considered as palliative dendritic vaccine therapy in patients with metastatic breast cancer who have exhausted standard treatment options.
Also, the authors presented the results of immunological studies of the prognostic and predictive significance of the immunological response from the perspective of pathomorphology and general immunology, including tumour-infiltrating T-lymphocytes (TILs, CD3, CD4, CD8), their quantitative ratio and correlation with regulatory genes (PD-1, PD- L1, FOX-P3). The results of overall analysis comprising data of 2,148 patients from 9 centers confirmed the strong prognostic role of stromal tumour-infiltrating lymphocytes (sTILs) in early triple-negative breast cancer.
Keywords: immunotherapy, malignant tumors, T-lymphocytes, PD 1, PD-L1, prognosis
For citation: Semiglazov V.F., Tseluiko A.I., Baldueva I.A., Nekhaeva T.L., Artemyeva A.S., Kudaybergenova A.G., Protsenko S.A., Novik A.V., Semiglazov V.V., Donskikh R.V., Semiglazova T.Yu., Pesotskiy R.S., Apollonova V.S., Krivorotko P.V., Belyaev A.M. Immunology and immunotherapy in the complex treatment of malignant tumors. Meditsinskiy sovet = Medical Council. 2021;(4):248-257. (In Russ.) doi: 10.21518/2079-701X-2021-4-248-257.
Conflict of interest: the authors declare no conflict of interest.
ВВЕДЕНИЕ
Т-лимфоциты играют критическую роль в онкоиммуноло-гии, что доказывается их наличием в гистологических препаратах опухолей у длительно выживающих онкологических пациентов. Опухоли разрегулируют различные защитные механизмы напрямую или косвенно, подавляя способность Т-клеток достигать опухолевое ложе, снижая чувствительность к иммунотерапии. Многочисленные исследования демонстрируют корреляцию между наличием опухоль-инфильтрирующих лимфоцитов (TILs) и беспрогрессивной и общей выживаемостью, как бы подчеркивая центральную роль Т-клеток в противоопухолевом иммунитете [1-4].
В последние годы разработана терапия чек-пойнт-блокады с помощью моноклональных антител, таргетно воздействующих на цитологические Т-лимфоциты. В частности, ингибирование двух генных регуляторов - CTLA 4 (цитотоксического Т-лимфоцитарного протеина 4) и программированного протеина Т-клеточной гибели (PD1) или лиганда к нему (PD-L1) - способно восстановить опосредованную Т-клеточную регрессию опухоли при многих локализациях опухоли, включая меланому, рак легкого, яичников, рак мочевого пузыря, почечно-клеточную карциному, колоректальный рак, гастроинтестинальный рак, карциному эндометрия.
Опухолевые клетки заставляют иммунную систему рано включать механизм «контрольных точек» (checkpoint), отключая атаку иммунных клеток. Блокировка эффекта пути checkpoint может восстановить нормальную противоопухолевую активность иммунных клеток.
Ряд моноклональных антител (иммунных чек-пойнт-ингибиторов) уже зарегистрированы в России:
■ Ниволумаб для лечения немелкоклеточного рака легкого, гепатоцеллюлярного рака, меланомы, почечно-кле-точного рака, колоректального рака.
■ Ипилимумаб для лечения рака почки, рака шейки матки и других солидных опухолей с экспрессией CTLA-4.
■ Атезолизумаб для лечения распространенного рака молочной железы (РМЖ) и других опухолей с экспрессией PD1 и лиганда к нему PD-L1.
Другие иммуноонкологические препараты, зарегистрированные в РФ:
■ Пембролизумаб (рак эндометрия, РМЖ).
■ Комбинация «ниволумаб + ипилимумаб».
■ Дурвалумаб.
■ Пролголимаб.
■ Авелумаб1 [5].
Получено разрешение Минздрава на использование вакцины на основе дендритных клеток (ДК), активированных опухолью in vivo при меланоме, дендритно-кле-точной вакцины (ДК-вакцины) на основе раково-тестику-лярных антигенов для лечения сарком мягких тканей, метастатического РМЖ.
Вакцинотерапия метастатического рака молочной железы на основе дендритных клеток и динамика показателей иммунологического статуса
На базе НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова научным отделом онкоиммунологии проведено исследование, в которое было включено 22 пациента. Все пациенты получили от 4 до 20 циклов комплексной полихимиотерапии и к моменту начала вакцинотерапии аутоло-гичными активированными дендритными клетками имели метастазы в лимфатических узлах, печени, костях, легких. Больные получили от 1 до 20 введений ДК-вакцины.
В основе используемого лечения применялась инновационная технология аутологичной ДК-вакцины на основе высо-коиммуногенных раково-тестикулярных антигенов (РТА) для иммунотерапии злокачественных новообразований.
1 Roche's Tecentriq in combination with chemotherapy (including Abraxane) meets primary endpoint of improved pathological complete response, regardless of PD-L1 status, as initial treatment for people with early triple-negative breast cancer. 2020. Available at: https://www. roche.com/media/releases/mod-cor-2020-06-18.htm.
ДК-вакцина представляет собой суспензию аутологичных ДК онкологического пациента, нагруженных опухолевыми антигенами in vitro, и введенную обратно больному. Механизм действия заключается в генерации специфического клеточно-опосредованного иммунного ответа на опухолевые антигены, представленные ДК, вследствие которого возможно отторжение опухоли.
РТА представляют собой группу белков, которые считаются одними из наиболее перспективных в качестве мишеней для иммунотерапии. Было установлено, что РТА экспрессируются в ткани яичек, плаценте и отсутствуют в нормальных тканях. В настоящее время известно более 70 семейств генов РТА, многие из которых изучаются в качестве мишеней для вакцинотерапии и адоптивной клеточной терапии.
Недавно выявлены эпитопы NY-ESO-1-антигена, ассоциированные с аллелями DRB1, DRB4, DRB5 HLA II класса, распознаваемые Сй4+-Т-лимфоцитами у пациентов с диссеми-нированной меланомой кожи. Установлена центральная роль CD4+-Т-клеток в индукции и регуляции антиген-специфических CD8+-цитотоксических лимфоцитов (ЦТЛ). Менее известным остается значение CD4+-Т-клеток в реализации клеточного и гуморального иммунитета, инициированного NY-ESO-1-антигеном у больных РМЖ. Можно предположить, что NY-ESO-1/CD4+-Т-лимфоциты модулируют направленность Thl-клеточного и ТИ2-гуморального иммунного ответа, определяя профиль продукции цитокинов, в т. ч. в опухолевом микроокружении. Кроме того, антиген-презентирующие ДК в опухолевом микроокружении могут повлиять на активность Th0 (наивные Т-хелперы) и реализацию вакциноопос-редованного противоопухолевого иммунного ответа.
В соответствии с этим в качестве инновационного решения для лечения больных РМЖ выбрана технология
специфической иммунотерапии на основе РТА+-активированных аутологичных ДК.
Критерии проведения иммунотерапии: 1) предоставление письменного информированного согласия, 2) возраст старше 18 лет, 3) гистологически подтвержденный диагноз «РМЖ», 4) наличие биологического материала для оценки генетических маркеров, 5) объективно оцениваемые опухолевые очаги, 6) функциональный статус 0-1 балл по шкале ЕСО6, 7) ожидаемая продолжительность жизни не менее 12 нед., 8) прогрессирование после стандартной терапии РМЖ, 9) предшествующее лечение не менее чем 4 нед., 10) восстановление после нежелательных явлений предшествующего лечения, 11) отсутствие прогрессирующих метастазов в головном мозге (после радио- или хирургического лечения), не требующих применения глюкокортикоидов, 12) лабораторные показатели: отсутствие признаков токсичности £ 2-й степени (в т. ч. лимфопении £ 2-й степени ), допускается повышение трансаминаз 2-й степени при поражении печени, повышение щелочной фосфатазы 3-й степени при поражении костей, снижение гемоглобина 2-й степени (для повышения гемоглобина допустимы гемотрансфузии).
РЕЗУЛЬТАТЫ
Характерно, что у всех больных РМЖ наблюдалось снижение показателей клеточного иммунитета: абсолютного содержания Т-хелперов, цитотоксических Т-лимфоцитов, В-лимфоцитов и естественных киллерных клеток, что можно расценивать как токсический эффект предшествующего лечения (табл. 1). Также можно было наблюдать повышенное количество двойных положительных Т-лимфоцитов и увеличенное исходное содержание ИКТ-клеток.
• Таблица 1. Количественное содержание основных субпопуляций лимфоцитов в периферической крови больных раком молочной железы до ДК-вакцинотерапии (*109 кл/л)
• Table 1. Quantitative count of major lymphocyte subpopulations in the peripheral blood of patients with breast cancer before DC-based vaccine therapy (*109 cells/l)
Показатель ER+, PR+, Her2neu-(n = 11) (x109 кл/л) ER-, PR-, Her2neu-(n (X109 кл/л) ER+, PR+, Her2neu+ (n = 2) (x109 кл/л) ER-, PR-, Her2neu+ (n = 1) (X109 кл/л) Референсные значения (x109 кл/л)
CD3+CD4+ 0,39 ± 0,05 0,51 ± 0,13 0,65 ± 0,002 0,23 0,57-1,4
CD3+CD4+HLADR+ 0,047 ± 0,009 0,037 ± 0,001 0,041 ± 0,001 0,01 0,011-0,055
CD3+CD8+ 0,36 ± 0,08 0,31 ± 0,08 0,3 0,18 0,37-1,0
CD3+CD8+HLADR+ 0,067 ± 0,01 0,021 ± 0,002 0,03 ± 0,001 0,021 0,006-0,11
CD3-CD19+ 0,14 ± 0,01 0,026 ± 0,005 0,2 ± 0,001 0,055 0,04-0,4
CD3-CD16+CD56+ 0,19 ± 0,027 0,11 ± 0,09 0,11 ± 0,005 0,21 0,12-0,37
CD3+CD16+CD56+ 0,09 ± 0,01 0,047 ± 0,013 0,06 ± 0,003 0,028 0,007-0,16
CD4+CD25+CD127+ 0,035 ± 0,004 0,063 ± 0,015 0,05 0,024 0,024-0,1
CD3+CD4+CD8+ 0,023 0,013 ± 0,005 0,013 ± 0,005 0,018 0,005-0,015
Рисунок 1. Динамика абсолютного содержания ЦТЛ (CD3+CD8+) и активированных ЦТЛ (CD3+CD8+HLA-DR+) в периферической крови больных с метастатическим раком молочной железы, несущим ER+, PR+, Her2neu-, в процессе ДК-вакци|ютерапии
Figure 1. Changes in absolute counts of CTLs (CD3+CD8+) and activated CTLs (CD3+CD8+HLA-DR+) in the peripheral blood of patients with ER+, PR+, Her2neu metastatic breast cancer during DC-based vaccine therapy
0 1 2 3 4 5
CD3+CD8+(SD) CD3+CD8+(PD)
-A-CD3+CD8+HLADR+(SD) -A- CD3+CD8+HLADR+(PD) SD - стабилизация заболевания, PD - прогрессирование процесса
Между группами пациентов, выделенными по экспрессии ЕР, РР, Нег2/пеи, не наблюдали достоверных различий в иммунологических показателях, определенных до ДК-вакцинотерапии. Однако характер динамики этих показателей в процессе ДК-вакцинотерапии был различен в когортах ЕР+, РР+, Нег2пеи- и ЕР-, РР-, Нег2пеи-, а также у больных, ответивших и не ответивших на лечение. Остальные когорты были слишком малочисленны для того, чтобы получить достоверные результаты.
Анализ субпопуляции цитотоксических Т-лимфоцитов в периферической крови больных группы ЕР+, РР+, Нег2пеи- продемонстрировал тенденцию к уменьшению абсолютного содержания ЦТЛ у пациентов со стабилизацией заболевания на фоне увеличения количества активированных ЦТЛ, в то время как при прогрессировании процесса количество активированных ЦТЛ значительно снижалось (рис. 1).
При стабилизации заболевания в процессе вакцинотерапии увеличивается абсолютное содержание естественных киллерных клеток (С03-С016+С056+) и падает количество ЫКТ-клеток. При прогрессировании заболевания наблюдается противоположная тенденция (рис.2).
Наблюдается также различная динамика абсолютного содержания регуляторных Т-лимфоцитов С04+С025Ьпд1п1С01271оуу в крови этой категории больных с разным эффектом лечения: при прогрессировании процесса эта субпопуляция лимфоцитов увеличивается, а при стабилизации заболевания -уменьшается (рис. 3).
Рисунок2. Динамика абсолютного содержания NK- и NKT-клеток в периферической крови больных с метастатическим раком молочной железы, несущим ER+, PR+, Her2neu-, в процессе ДК-вакцинотерапии
Figure 2. Changes in absolute counts of NK- and NKT-cells in the peripheral blood of patients with ER+, PR+, Her2neu metastatic breast cancer during DC-based vaccine therapy
CD3-CD16+CD56+(SD) CD3-CD16+CD56+(PD) -A-CD3+CD16+CD56+(SD) -A CD3+CD16+CD56+(PD)
SD - стабилизация заболевания, PD - прогрессирование процесса
Рисунок3. Динамика абсолютного содержания регуляторных Т-лимфоцитов CD4+CD25brightCD127low в периферической крови больных с метастатическим раком молочной железы, несущим ER+, PR+, Her2neu- в процессе ДК-вакцинотерапии
Figure 3. Changes in absolute counts of regulatory T-eel Is CD4+CD25brightCD127low in the peripheral blood of patients with ER+, PR+, Her2neu-metastatic breast cancer during DC-based vaccine therapy
SD - стабилизация заболевания, PD - прогрессирование процесса
• Таблица 2. Оценка эффективности вакцинотерапии ауто-логичными активированными дендритными клетками больных метастатическим раком молочной железы
• Table 2. Evaluation of the effectiveness of autologous activated dendritic cell-based vaccine therapy in patients with metastatic breast cancer
Пациенты Полный/частичный регресс Стабилизация Прогрессирова-ние
ER+, PR+, Her2neu- 5% 27,2% 12°%
ER-, PR-, Her2neu- 5% 7,2% 12°%
ER-, PR-, Her2neu+ - 7,2% 3%
ER+, PR+, Her2neu+ - 22,1% -
Итого 10% 63,7% 27%
Клинически значимый противоопухолевый эффект достигнут у 73,7% больных: частичный регресс - 3 (20%), стабилизация опухолевого процесса - 7 (63,7%), прогрес-сирование заболевания - 4 (30%) (табл. 2).
Медиана безрецидивной выживаемости 8,3 мес. (95% С1 6,5-9,9 мес.), осложнения 3-4-й степени не зарегистрированы, 1-2-й степени отмечены у 57% пациенток. Иммунологический эффект в лабораторных тестах зарегистрирован у 92% больных.
ВЛИЯНИЕ МАРКЕРОВ ИММУНОЛОГИЧЕСКОГО ОТВЕТА НА ВЫЖИВАЕМОСТЬ
Одним из наиболее важных открытий в иммунологии была идентификация субпопуляции СР4+-Т-клеток. СР4+-Т-клетки могут идентифицироваться в субпопуляции, обозначаемые как ТИ1, ТИ2, ТИ17, ответственные за выработку наборов цитокинов, воздействующих на различные мишени и играющих роль при различных воспалительных заболеваниях.
Подгруппа СР4+-Т-клеток также играет роль в опухолевом иммунитете. Изобилие ТИ1-Т-клеток в опухолевом инфильтрате ассоциируется с лучшим прогнозом из-за того, что ТИ1-активированные макрофаги эффективны в разрушении опухолевых клеток. В противоположность этому преобладание ТИ2-клеток часто отражает плохой исход, возможно, потому, что ТИ2-цитокины ингибируют развитие ТМ-клеток.
Клетки памяти могут происходить из эффекторных клеток, которые не погибли в конце иммунного ответа. Или, возможно, клетки памяти развиваются особым путем из эффекторных клеток. Хотя этот вопрос еще не решен полностью, все же известно, что мемориальные клетки экспрессируют антиапоп-тозные протеины, которые и удерживают их живыми с медленным прохождением клеточных циклов. Самообновляясь, они приобретают характеристики стволовых клеток. При СР4+-мемориальных клетках их выживаемость и низкий уровень пролиферации управляются цитокином 11_17, продуцируемым стромальными клетками во многих тканях.
Клетки памяти (мемориальные клетки) являются и гетерогенными по особенностям миграции и функции. Две наиболее крупных подгруппы мемориальных Т-клеток обозначаются как центральные и эффекторные Т-клетки. Центральные
мемориальные клетки мигрируют преимущественно во вторичные лимфоидные органы. Сами по себе они не являются сильными эффекторами, но способны быстро пролифериро-вать на антигенной основе и генерировать большой пул эффекторных Т-клеток.
Способность к иммунологической памяти является главным признаком адаптивного иммунного ответа и, скорее всего, играет ключевую роль в установлении эффективного противоопухолевого иммунитета.
Среди исследуемых нами пациентов у 296 женщин определено процентное содержание CD4+, равное или менее 20%. 10-летняя общая выживаемость больных в указанных группах достигла 93%. У остальных пациентов (T1-2N0) процентное содержание CD4+ превысило 20%. 10-летняя общая выживаемость больных была достоверно ниже 82% (рис. 4).
• Рисунок4. Кривые 10-летней общей выживаемости в зависимости от уровня CD4+
• Figure 4. 10-year CD4+ -dependent overall survival curves
Удельный вес выживаемости (Каплан - Мейер)
• Рисунок 5. Показатели и кривые безрецидивной выживаемости в зависимости от уровня CD3+-лимфоцитов в строме опухоли (группа 1 - 0-5%, группа 2 - 5-20%, группа 3 - более 20%)
• Figure 5. Indicators and stromal CD3+ TIL -dependent recurrence-free survival curves (group 1 - 0-5%, group 2 -5-20%, group 3 - more than 20%)
Удельный вес выживаемости (Каплан - Мейер)
— Группа 1 — Группа 2 — Группа 3
• Рисунок 6. Показатели 10-летней безрецидивной (А) и общей выживаемости (Б) в зависимости от экспрессии PD-L1 на эпителиальных опухолевых клетках (группа 0 - нет экспрессии, группа 1 - экспрессия выявлена в клетках опухоли и внутриопу-холевых лимфоцитах) [7]
• Figure 6. Rates of tumour cell PD-L1 expression-dependent 10-year recurrence-free (A) and overall survival (B) (group 0 - no expression, group 1 - expression was detected in tumour cells and intratumoral lymphocytes) [7]
Удельный вес выживаемости (Каплан - Мейер)
г Группа 0
► Группа 1
50
100
150 Время
200
250
300
Удельный вес выживаемости (Каплан - Мейер)
PDL = 0
PDL = 1
50
100
150
Время
200
250
300
• Рисунок 7. Кривые безрецидивной выживаемости в зависимости от экспрессии FOXP3 на внутриопухолевых лимфоцитах (группа 0 - экспрессия выявлена в любом количестве клеток, группа 1 - нет экспрессии (Каплана - Мейера))
• Figure 7. Intratumoral FOXP3 expression-dependent relapse-free survival curves (group 0 - expression was detected in any number of cells, group 1 - no expression (Kaplan-Meier))
1,05
Удельный вес выживаемости (Каплан - Мейер)
Нет экспрессии
1—t Группа 1
Экспрессия +
......... Группа 2
50
100 150
Время
200
250
300
1,00 0,90
тс о
£ 0,8
0,70 0,60 0,50
Удельный вес выживаемости (Каплан - Мейер)
h Группа 2
50 100 150 200 250 300
Время
Высокая степень лимфоидной инфильтрации, представленная СЭ3+, связана с более выраженной тенденцией к повышению безрецидивной выживаемости (рис. 5) [6]. Лимфоидная инфильтрация, представленная СЭ8+, увеличивает 10-летнюю и общую выживаемость, особенно > 10%.
Безрецидивная выживаемость была достоверно (р = 0,0027) выше в группе опухолей без экспрессии РЭ-1_1 и составила 70% против 41% (р = 0,02). Общая выживаемость была выше в группе опухолей без экспрессии РЭ-1_1 и составила 75% против 50% (р = 0,04) (рис. 6).
Наличие экспрессии РОХР3 при ER+ РМЖ на внутриопу-холевых лимфоцитах достоверно связано с тенденцией к более низкому показателю общей выживаемости (р = 0,06).
Анализ литературы также показывает, что РОХР3 является маркером неблагоприятного прогноза исхода заболевания, особенно в группе ER+-карцином, но является фактором благоприятного прогноза в группе HER2+/ER-(рис. 7) [3, 6-11].
ИММУНОЛОГИЯ ПРИ ПРОВЕДЕНИИ НЕОАДЪЮВАНТНОЙ ХИМИОТЕРАПИИ
Химиотерапия модулирует опухолевое микроокружение путем изменения состава стромальных иммунных клеток. После неоадъювантной химиотерапии наблюдается снижение Т-регуляторных лимфоцитов и увеличение
А
Б
0
А
Б
0
0
Т-цитотоксических клеток как в тканях, так и в образцах крови. Общий анализ, включающий данные на 2 148 пациентов из 9 центров, подтвердил сильную прогностическую роль инфильтрирующих опухоль-стромальных лимфоцитов (sTILs) при раннем трижды негативном РМЖ (ТНРМЖ). При высоком уровне sTILs наблюдалась превосходная выживаемость. Как полагают S. Loi et aL. [8], степень лимфоцитарной стромальной инфильтрации (TILs) целесообразно интегрировать в клинико-патомор-фологическую модель пациентов с ТНРМЖ. TILs в постне-оадъювантной резидуальной опухоли представляется все более важным стратификационным маркером в клинических испытаниях, повышающим интерес к иммунологическим стратегиям во время и после неоадъювантной химиотерапии. В настоящее время признано, что противоопухолевый эффект химиотерапии частично осуществляется через модуляцию в иммунной системе, через процесс, обозначаемый как иммуногенная клеточная смерть [8, 9].
Оценка TILs в резидуальной опухоли после неоадъювантной химиотерапии может привнести дополнительную прогностическую информацию при сравнении с исходным TILs и может частично отражать реакцию иммунного микроокружения на химиотерапию. Это подтверждается наблюдениями, показывающими, что проведение химиотерапии приводит к привлечению и активации TILs в ложе опухоли. Подобным образом у пациентов c ИБР2-позитивным РМЖ демонстрируется увеличение TILs после экспозиции к трастузумабу через иммуноо-посредованный механизм моноклональных антител [10, 12]. Поэтому TILs в резидуальной опухоли по своей природе отличается от исходной TILs (baseline TILs) и может отражать противоопухолевый иммунный ответ на проводимое неоадъювантное лечение.
НЕОАДЪЮВАНТНАЯ ИММУНОТЕРАПИЯ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ. ИММУННЫЕ ЧЕК-ПОЙНТЫ
В испытании NeoTRIP (с участием Национального медицинского исследовательского центра онкологии имени Н.Н. Петрова) при первоначальной оценке в декабре 2019 г. дополнение чек-пойнт-ингибитора PD-L1 атезолизумаба к неоадъювантной химиотерапии наб-паклитакселом с карбоплатином достоверно не увеличивало частоту достижения патоморфологического полного регресса по сравнению с одной химиотерапией у пациентов с ранним РМЖ высокого риска или местно-распро-страненным ТНРМЖ. Согласно мультивариантному анализу сама экспрессия лиганда PD-L1 коррелировала с ответом на атезолизумаб [13]. Дизайн испытания NeoTRIP предусматривал в качестве первичной конечной точки изучить бессобытийную 5-летнюю выживаемость (EventFree Survival, EFS) после рандомизации последнего пациента. На конференции по РМЖ (декабрь 2019 г.) в Сан-Антонио были представлены предварительные результаты, касающиеся только патоморфологического ответа на терапию, как это делается при оценке неоадъювантной химиотерапии.
Средний возраст включенных пациентов равнялся 50 годам (ранжирование от 21 до 79 лет). 49% пациентов имели местно-распространенный ТНРМЖ, 56% имели PD^-позитивное заболевание. Только y 13% пациентов не выявлялись метастазы в подмышечных лимфоузлах. Частота полных патоморфологических ответов не отличалась достоверно в изучаемых группах: 43,5% в группе с атезолизумабом против 40,8% в группе получавших одну химиотерапию.
Клинически полный ответ наблюдался у 29% пациентов в группе с атезолизумабом против 26,1% в контрольной группе (с одной химиотерапией). Прогрессирование заболевания наблюдалось у 5,8% против 8,4% пациентов соответственно.
Эти предварительные результаты клинического испытания NeoTRIP были восприняты с некоторым удивлением, т. к. отличались от результатов испытания KEYNOTE-522, которое показало значительную пользу в достижении полного патоморфологического регресса (pCR) у получавших чек-пойнт-ингибитор пембролизумаб безотносительно экспрессии PD-L1 [14, 15].
Известно, что блокада PD-L1 может вызывать стойкие ответы при ТНРМЖ через иммунные механизмы в комбинации с классической химиотерапией. Так, исследование Impassion 130 показало, что добавление атезолизумаба к наб-паклитакселу улучшает как беспрогрессивную, так и общую выживаемость пациентов с PD-L1-позитивным метастатическим ТНРМЖ.
Последующее углубленное исследование в рамках NeoTRIP, включавшее оценку клеточной плотности по промежуточной трепан-биопсии (в ходе неоадъювантно-го лечения) и выделение иммунообогащенных групп пациентов (PD-L1/IC+) co стромальными и интратумо-ральными TILs, более точно показало непосредственный эффект одной неоадъювантной химиотерапии (карбопла-тин + наб-паклитаксел) и антиPD-L1-иммунотерапии в комбинации с химиотерапией.
Оказалось, что достижение полного патоморфологического регресса (pCR) наблюдалось у 77,7% пациентов с отсутствием опухолевых клеток в промежуточной биопсии против 45,3% при их наличии (p = 0,023). Атезолизумаб конвертировал PD-L1-негативные опухоли (45,4%) в позитивные (74,6%). У пациентов, подвергавшихся одной неоадъювантной химиотерапии карбоплатина с наб-паклитакселом, выявлено снижение PD-LL-позитивности с 52,1 до 37,9%. Полный патоморфологический регресс с помощью атезолизумаба был наиболее высоким у пациентов в иммунообогащенной группе PD-L1-позитивных иммунных клеток со стромальными или интратумораль-ными TILs в сравнении с группой пациентов, получавших одну химиотерапию (86,9% vs 72,0%, p = 0,02).
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
1. Высокая степень лимфоидной инфильтрации CD3+ свидетельствует о более выраженной тенденции к повышению показателей безрецидивной выживаемости (p = 0,06).
2. Содержание СР4+-Т-лимфоцитов менее 20% свидетельствовало о хорошем прогнозе и высокой 10-летней общей выживаемости (93%). При содержании СР4+ более 20% 10-летняя выживаемость была ниже (82,0%, р < 0,05).
3. Выраженная (более 10%) лимфоидная инфильтрация СЭ8+ увеличивает показатели 10-летней безрецидивной (до 80%) и общей выживаемости (92%) у пациентов с ранним (рТ1-Ы0) РМЖ.
4. Показатели безрецидивной 10-летней выживаемости были выше в группе без экспрессии РЭ-_1 (70%), чем при наличии экспрессии РЭ-_1 (41%) (р = 0,04).
5. Достижение полного патоморфологического регресса опухоли (рСР) у пациентов с РЭ-_1+ и высоким уровнем стромальных и внутриопухолевых Т!_б+ с помощью
неоадъювантной терапии, включающей антиPD-L1и химиотерапию (карбоплатин + наб-паклитаксел), было выше, чем в группе пациентов, получавших одну химиотерапию (86% против 72,0%, p = 0,021).
6. Экспрессия FOXP3 при ER+ РМЖ связана со снижением показателя 10-летней общей выживаемости.
7. Аутологичные ДК, нагруженные раково-тестикулярны-ми антигенами, могут рассматриваться в качестве паллиативной дендритной вакцинотерапии у больных метастатическим РМЖ с исчерпанными возможностями стандартного лечения.
Поступила / Received 11.02.2021 Поступила после рецензирования / Revised 04.03.2021 Принята в печать / Accepted 09.03.2021
Список литературы
1. Семиглазов В.В., Криворотько П.В., Донских Р.В., Палтуев Р.М., Семиглазов В.Ф. Международные рекомендации по лечению раннего рака молочной железы: руководство для врачей. М.: СИМК; 2020. 232 с.
2. Семиглазов В.Ф., Целуйко А.И., Донских Р.В., Смирнова В.О., Артемьева А.С., Криворотько П.В. Иммунология и иммунотерапия рака молочной железы. Эффективная фармакотерапия. 2020;16(11):46-51. Режим доступа: https://umedp.ru/articles/immunologiya_i_immunoterapiya_raka_ molochnoy_zhelezy.html.
3. Криворотько П.В., Семиглазов В.В., Дашян ГЛ., Донских Р.В., Палтуев RM., Семиглазов В.Ф. Иммунология рака молочной железы. М.: СИМК; 2019. 204 с.
4. Salgado R., Denkert C., Demaria S., Sirtaine N., Klauschen F., Pruneri G. et al. The Evaluation of Tumor-Infiltrating Lymphocytes (TILs) in Breast Cancer: Recommendations by an International TILs Working Group 2014. Ann Oncol. 2015;26(2):259-271. doi: 10.1093/annonc/mdu450.
5. Emens L.A., Adams S., Barrios C.H., Dieras V.C., Iwata H., Loi S. et al. LBA16 IMpassion130: Final OS Analysis from the Pivotal Phase III Study of Atezolizumab + Nab-Paclitaxel vs Placebo + Nab-Paclitaxel in Previously Untreated Locally Advanced or Metastatic Triple-Negative Breast Cancer. Ann Oncol. 2020;31(S4):S1148. doi: 10.1016/j.annonc.2020.08.2244.
6. Целуйко Л.И., Семиглазов В.Ф., Кудайбергенова Л.Г., Артемьева Л.С., Смирнова В.О., Лполлонова В.С., Донских Р.В. Некоторые аспекты противоопухолевого иммунитета при раке молочной железы. Эффективная фармакотерапия. 2021;17(2):6-14. Режим доступа: https:// umedp.ru/articles/nekotorye_aspekty_protivoopukholevogo_immuniteta_ pri_rake_molochnoy_zhelezy.html.
7. West N.R., Kost S.E., Martin S.D., Milne K., Deleeuw RJ., Nelson B.H., Watson PH. Tumour-Infiltrating FOXP3(+) Lymphocytes Are Associated with Cytotoxic Immune Responses and Good Clinical Outcome in Oestrogen Receptor-Negative Breast Cancer. Br J Cancer. 2013;108(1): 155-162. doi: 10.1038/bjc.2012.524.
8. Loi S., Drubay D., Adams S., Francis P.A., Joensuu H., Dieci M. et al. Abstract S1-03: Pooled Individual Patient Data Analysis of Stromal Tumor Infiltrating Lymphocytes in Primary Triple Negative Breast Cancer Treated with Anthracycline-Based Chemotherapy. Cancer Res. 2016;76(4S). doi: 10.1158/1538-7445.SABCS15-S1-03.
9. Luen SJ., Saigado R., Dieci M.V., Vingiani A., Curigliano G., Gould R.E. et al. Prognostic Implications of Residual Disease Tumor-Infiltrating Lymphocytes and Residual Cancer Burden in Triple-Negative Breast Cancer Patients after Neoadjuvant Chemotherapy. Ann Oncol. 2019;30(2):236-242. doi: 10.1093/annonc/mdy547.
10. Gianni L., Huang C.F., Egle D., Bermejo B., Zamagni C., Thill M. et al. Abstract GS3-04: Pathologic Complete Response (pCR) to Neoadjuvant Treatment with or Without Atezolizumab in Triple Negative, Early High-Risk and Locally Advanced Breast Cancer. NeoTRIPaPDL1 Michelangelo Randomized Study. Cancer Res. 2020;80(4S):GS3-04. doi: 10.1158/1538-7445.SABCS19-GS3-04.
11. Miyashita M., Sasano H., Tamaki K., Hirakawa H., Takahashi Y., Nakagawa S. et al. Prognostic Significance of Tumor-Infiltrating CD8+ and FOXP3+ Lymphocytes in Residual Tumors and Alterations in These Parameters after Neoadjuvant Chemotherapy in Triple-Negative Breast Cancer: A Retrospective Multicenter Study. Breast Cancer Res. 2015;17(1):124. doi: 10.1186/s13058-015-0632-x.
12. Bianchini G., Pusztai L., Pienkowski T., Im Y.H., Bianchi G.V., Tseng L.M. et al. Immune Modulation of Pathologic Complete Response after Neoadjuvant HER2-Directed Therapies in the NeoSphere Trial. Ann Oncol. 2015;26(12):2429-2436. doi: 10.1093/annonc/mdv395.
13. Bianchini G., Huang C., Egle D., Bermejo B., Zamagni C., Yhill M. et al. LBA13 Tumour infiltrating lymphocytes (TILs), PD-L1 expression and their dynamics in the NeoTRIPaPDL1 trial. Ann Oncol. 2020;31(4S):S1142-S1215. doi: 10.1016/j.annonc.2020.08.2241.
14. Schmid P., Adams S., Rugo H.S., Schneeweiss A., Barrios C.H., Iwata H. et al. Atezolizumab and Nab-Paclitaxel in Advanced Triple-Negative Breast Cancer. N Engl J Med. 2018;379(22):2108-2121. doi: 10.1056/ NEJMoa1809615.
15. Schmid P., Adams S., Rugo H.S., Schneeweiss A., Barrios C.H., Iwata H. et al. IMpassion130: Updated Overall Survival (OS) from a Global, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Phase III Study of Atezolizumab (Atezo) + Nab-Paclitaxel (nP) in Previously Untreated Localy Advanced or Metastatic Triple-Negative Breast Cancer (TNBC). J Oncol. 2019;37(15S):1003. doi: 10.1200/JC0.2019.37.15_suppl.1003.
- References -
1. Semiglazov V.V., Krivorotko P.V., Donskikh R.V., Paltuev R.M., Semiglazov V.F. International Guidelines for the Treatment of Early Breast Cancer: A Guide for Physicians. Moscow: SIMK; 2020. 232 p. (In Russ.).
2. Semiglazov V.F., Tseluiko A.I., Donskikh R.V., Smirnova V.O., Artemyeva A.S., Krivorotko P.V. Immunology and Immunotherapy of Breast Cancer. Effektivnaya farmakoterapiya = Effective Pharmacotherapy. 2020;16(11):46-51. (In Russ.) Available at: https://umedp.ru/articles/immunologiya_i_ immunoterapiya_raka_molochnoy_zhelezy.html.
3. Krivorotko P.V., Semiglazov V.V., Dashyan G.A., Donskikh R.V., Paltuev R.M., Semiglazov V.F. Immunology of Breast Cancer. Moscow: SIMK; 2019. 204 p. (In Russ.).
4. Salgado R., Denkert C., Demaria S., Sirtaine N., Klauschen F., Pruneri G. et al. The Evaluation of Tumor-Infiltrating Lymphocytes (TILs) in Breast Cancer: Recommendations by an International TILs Working Group 2014. Ann Oncol. 2015;26(2):259-271. doi: 10.1093/annonc/mdu450.
5. Emens L.A., Adams S., Barrios C.H., Dieras V.C., Iwata H., Loi S. et al. LBA16 IMpassion130: Final OS Analysis from the Pivotal Phase III Study of Atezolizumab + Nab-Paclitaxel vs Placebo + Nab-Paclitaxel in Previously Untreated Locally Advanced or Metastatic Triple-Negative Breast Cancer. Ann Oncol. 2020;31(S4):S1148. doi: 10.1016/j.annonc.2020.08.2244.
6. Tseluiko A.I., Semiglazov VF., Kudaybergenova A.G. Artemyeva A.S., Smirnova V.O., ApoUonova VS., Donskikh R.V Some Aspects of Antitumor Immunity in Breast Cancer. Effektivnaya farmakoterapiya = Effective Pharmacotherapy. 2021;17(2):6-14. (In Russ.) Available at: https://umedp.ru/articles/nekotorye_aspekty_pro-tivoopukholevogo_immuniteta_pri_rake_molochnoy_zhelezy.html.
7. West N.R., Kost S.E., Martin S.D., Milne K., Deleeuw RJ., Nelson B.H., Watson PH. Tumour-Infiltrating FOXP3(+) Lymphocytes Are Associated with Cytotoxic Immune Responses and Good Clinical Outcome in Oestrogen Receptor-Negative Breast Cancer. Br J Cancer. 2013;108(1): 155-162. doi: 10.1038/bjc.2012.524.
8. Loi S., Drubay D., Adams S., Francis P.A., Joensuu H., Dieci M. et al. Abstract S1-03: Pooled Individual Patient Data Analysis of Stromal Tumor Infiltrating Lymphocytes in Primary Triple Negative Breast Cancer Treated with Anthracycline-Based Chemotherapy. Cancer Res. 2016;76(4S). doi: 10.1158/1538-7445.SABCS15-S1-03.
9. Luen SJ., Salgado R., Dieci M.V., Vingiani A., Curigliano G., Gould R.E. et al. Prognostic Implications of Residual Disease Tumor-Infiltrating Lymphocytes and Residual Cancer Burden in Triple-Negative Breast Cancer Patients after Neoadjuvant Chemotherapy. Ann Oncol. 2019;30(2):236-242. doi: 10.1093/annonc/mdy547.
10. Gianni L., Huang C.F., Egle D., Bermejo B., Zamagni C., Thill M. et al. Abstract GS3-04: Pathologic Complete Response (pCR) to Neoadjuvant Treatment with or Without Atezolizumab in Triple Negative, Early High-Risk and Locally Advanced Breast Cancer. NeoTRIPaPDLl Michelangelo Randomized Study. Cancer Res. 2020;80(4S):GS3-04. doi: 10.1158/1538-7445.SABCS19-GS3-04.
11. Miyashita M., Sasano H., Tamaki K., Hirakawa H., Takahashi Y., Nakagawa S. et al. Prognostic Significance of Tumor-Infiltrating CD8+ and FOXP3+ Lymphocytes in Residual Tumors and Alterations in These Parameters after Neoadjuvant Chemotherapy in Triple-Negative Breast Cancer: A Retrospective Multicenter Study. Breast Cancer Res. 2015;17(1):124. doi: 10.1186/s13058-015-0632-x.
12. Bianchini G., Pusztai L., Pienkowski T., Im Y.H., Bianchi G.V., Tseng L.M. et al. Immune Modulation of Pathologic Complete Response after Neoadjuvant HER2-Directed Therapies in the NeoSphere Trial. Ann Oncol. 2015;26(12):2429-2436. doi: 10.1093/annonc/mdv395.
13. Bianchini G., Huang C., Egle D., Bermejo B., Zamagni C., Yhill M. et al. LBA13 Tumour infiltrating lymphocytes (TILs), PD-L1 expression and their dynamics in the NeoTRIPaPDLl trial. Ann Oncol. 2020;31(4S):S1142-S1215. doi: 10.1016/j. annonc.2020.08.2241.
14. Schmid P., Adams S., Rugo H.S., Schneeweiss A., Barrios C.H., Iwata H. et al. Atezolizumab and Nab-Paclitaxel in Advanced Triple-Negative Breast Cancer. N Engl J Med. 2018;379(22):2108-2121. doi: 10.1056/ NEJMoa1809615.
15. Schmid P., Adams S., Rugo H.S., Schneeweiss A., Barrios C.H., Iwata H. et al. IMpassion130: Updated Overall Survival (OS) from a Global, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Phase III Study of Atezolizumab (Atezo) + Nab-Paclitaxel (nP) in Previously Untreated Localy Advanced or Metastatic Triple-Negative Breast Cancer (TNBC). J Oncol. 2019;37(15S):1003. doi: 10.1200/JC0.2019.37.15_ suppl.1003.
Информация об авторах:
Семиглазов Владимир Федорович, чл.-корр. РАН, д.м.н., профессор, заведующий научным отделом отделом опухолей репродуктивной системы, Национальный медицинский исследовательский центр онкологии имени Н.Н. Петрова; 197758, Россия, Санкт-Петербург, пос. Песочный, ул. Ленинградская, д. 68; профессор кафедры онкологии, Северо-Западный государственный медицинский университет имени И.И. Мечникова; 191015, Россия, Санкт-Петербург, ул. Кирочная, д. 41; ORCID: 0000-0003-0077-9619; vsemiglazov@mail.ru Целуйко Андрей Игоревич, врач-онколог клинико-диагностического отделения, Национальный медицинский исследовательский центр онкологии имени Н.Н. Петрова; 197758, Россия, Санкт-Петербург, пос. Песочный, ул. Ленинградская, д. 68; ORCID: 0000-0001-8384-5786; tselalex@rambler.ru
Балдуева Ирина Александровна, д.м.н., руководитель отдела онкоиммунологии, ведущий научный сотрудник, Национальный медицинский исследовательский центр онкологии имени Н.Н. Петрова; 197758, Россия, Санкт-Петербург, пос. Песочный, ул. Ленинградская, д. 68; доцент кафедры клинической лабораторной диагностики, Северо-Западный государственный медицинский университет имени И.И. Мечникова; 191015, Россия, Санкт-Петербург, ул. Кирочная, д. 41; ORCID: 0000-0002-7472-4613; biahome@mail.ru
Нехаева Татьяна Леонидовна, к.м.н., старший научный сотрудник отдела онкоиммунологии, Национальный медицинский исследовательский центр онкологии имени Н.Н. Петрова; 197758, Россия, Санкт-Петербург, пос. Песочный, ул. Ленинградская, д. 68; ORCID: 0000-00027826-4861; nehaevat151274@mail.ru
Артемьева Анна Сергеевна, к.м.н., руководитель научной лаборатории морфологии опухолей, заведующая патологоанатомическим отделением с прозектурой, доцент отдела учебно-методической работы, Национальный медицинский исследовательский центр онкологии имени Н.Н. Петрова; 197758, Россия, Санкт-Петербург, пос. Песочный, ул. Ленинградская, д. 68; ORCID: 0000-0002-2948-397Х; oinochoya@ gmail.com
Кудайбергенова Асель Галимовна, к.м.н., старший научный сотрудник научной лаборатории морфологии опухолей, Национальный медицинский исследовательский центр онкологии имени Н.Н. Петрова; 197758, Россия, Санкт-Петербург, пос. Песочный, ул. Ленинградская, д. 68; ORCID: 0000-0001-7797-088Х; asel1972@mail.ru
Проценко Светлана Анатольевна, д.м.н., заведующая отделением химиотерапии и инновационных технологий, Национальный медицинский исследовательский центр онкологии имени Н.Н. Петрова; 197758, Россия, Санкт-Петербург, пос. Песочный, ул. Ленинградская, д. 68; ORCID: 0000-0002-5026-0009; s.protsenko@list.ru
Новик Алексей Викторович, к.м.н., врач-онколог, Национальный медицинский исследовательский центр онкологии имени Н.Н. Петрова; 197758, Россия, Санкт-Петербург, пос. Песочный, ул. Ленинградская, д. 68; ORCID: 0000-0002-2430-4709; anovik@list.ru Семиглазов Владислав Владимирович, д.м.н., доцент, заведующий кафедрой онкологии, Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова; 197022, Санкт-Петербург, ул. Льва Толстого, д. 6-8; ORCID: 0000-0002-88255221; ssemiglazov@mail.ru
Донских Роман Владимирович, к.м.н., врач-онколог, заместитель главного врача по медицинской части, Национальный медицинский исследовательский центр онкологии имени Н.Н. Петрова; 197758, Россия, Санкт-Петербург, пос. Песочный, ул. Ленинградская, д. 68; ORCID: 0000-0002-9391-5327
Семиглазова Татьяна Юрьевна, д.м.н., заведующая отделом, ведущий научный сотрудник научного отдела инновационных методов терапевтической онкологии и реабилитации, Национальный медицинский исследовательский центр онкологии имени Н.Н. Петрова; 197758, Россия, Санкт-Петербург, пос. Песочный, ул. Ленинградская, д. 68; ORCID: 0000-0002-4305-6691; tsemiglazova@mail.ru Песоцкий Роман Сергеевич, врач-онколог, аспирант, Национальный медицинский исследовательский центр онкологии имени Н.Н. Петрова; 197758, Россия, Санкт-Петербург, пос. Песочный, ул. Ленинградская, д. 68; ORCID: 0000-0002-2573-2211; shipmeback@gmail.com Аполлонова Вера Сергеевна, врач-онколог клинико-диагностического отделения, Национальный медицинский исследовательский центр онкологии имени Н.Н. Петрова; 197758, Россия, Санкт-Петербург, пос. Песочный, ул. Ленинградская, д. 68; ORCID: 0000-0002-8196-9766; vsapollonova@mail.ru
Криворотько Пётр Владимирович, д.м.н., ведущий научный сотрудник, доцент, заведующий отделением опухолей молочной железы, Национальный медицинский исследовательский центр онкологии имени Н.Н. Петрова; 197758, Песочный, ул. Ленинградская, д. 68; профессор кафедры, Северо-Западный государственный медицинский университет имени И.И. Мечникова; 191015, Россия, Санкт-Петербург, ул. Кирочная, д. 41; ORCID: 0000-0002-4898-9159; dr.krivorotko@mail.ru
Беляев Алексей Михайлович, д.м.н., профессор, директор, Национальный медицинский исследовательский центр онкологии имени Н.Н. Петрова; 197758, Россия, Санкт-Петербург, пос. Песочный, ул. Ленинградская, д. 68; профессор кафедры, Северо-Западный государственный медицинский университет имени И.И. Мечникова; 191015, Россия, Санкт-Петербург, ул. Кирочная, д. 41; ORCID: 0000-0001-5580-4821; oncl@rion.spb.ru
Information about the authors:
Vladimir F. Semiglazov, Corr. Member of the RAS, Dr. Sci. (Med), Professor, Head of the Reproductive System Tumors Research Department, Petrov National Medical Cancer Research Centre; 68, Leningradskaya St., Pesochnyy Settlement, St Petersburg, 197758, Russia; Professor of the Department of Oncology, North-Western State Medical University named after I.I. Mechnikov; 41, Kirochnaya St., St Petersburg, 191015, Russia; ORCID: 0000-0003-0077-9619; vsemiglazov@mail.ru
Andrei I. Tseluiko, Oncologist at the Clinical and Diagnostic Department, Petrov National Medical Cancer Research Centre; 68, Leningradskaya St., Pesochnyy Settlement, St Petersburg, 197758, Russia; ORCID: 0000-0001-8384-5786; tselalex@rambler.ru
Irina A. Baldueva, Dr. Sci. (Med), Head of the Department of Oncoimmunology, Leading Researcher, Petrov National Medical Cancer Research Centre; 68, Leningradskaya St., Pesochnyy Settlement, St Petersburg, 197758, Russia; Associate Professor of the Department of Clinical Laboratory Diagnostics, North-Western State Medical University named after I.I. Mechnikov; 41, Kirochnaya St., St Petersburg, 191015, Russia; ORCID: 0000-0002-7472-4613; biahome@mail.ru
Tatyana L.Nekhaeva, Cand. Sci. (Med.),Senior Researcher of the Department of Oncoimmunology, Petrov National Medical Cancer Research Centre; 68, Leningradskaya St., Pesochnyy Settlement, St Petersburg, 197758, Russia; ORCID: 0000-0002-7826-4861; nehaevat151274@ mail.ru
Anna S. Artemyeva, Cand. Sci. (Med.), Head of the Tumour Morphology Research Laboratory, Head of the Department of Pathology with a Dissecting Room, Associate Professor of the Department of Teaching and Learning, Petrov National Medical Cancer Research Centre; 68, Leningradskaya St., Pesochnyy Settlement, St Petersburg, 197758, Russia; ORCID: 0000-0002-2948-397X; oinochoya@gmail.com Asel G. Kudaybergenova, Cand. Sci. (Med.), Senior Researcher of the Tumour Morphology Research Laboratory, Petrov National Medical Cancer Research Centre; 68, Leningradskaya St., Pesochnyy Settlement, St Petersburg, 197758, Russia; ORCID: 0000-0001-7797-088X; asel1972@ mail.ru
Svetlana A. Protsenko, Dr. Sci. (Med), Head of the Department of Chemotherapy and Innovative Technologies, Petrov National Medical Cancer Research Centre; 68, Leningradskaya St., Pesochnyy Settlement, St Petersburg, 197758, Russia; ORCID: 0000-0002-5026-0009; s.protsenko@ list.ru
Aleksey V. Novik, Cand. Sci. (Med.), Oncologist, Petrov National Medical Cancer Research Centre; 68, Leningradskaya St., Pesochnyy Settlement, St Petersburg, 197758, Russia; ORCID: 0000-0002-2430-4709; anovik@list.ru
Vladislav V. Semiglazov, Dr. Sci. (Med), Associate Professor, Head of the Department of Oncology, Pavlov First Saint Petersburg State Medical University; 6-8, Lev Tolstoy St., St Petersburg, 197022, Russia; ORCID: 0000-0002-8825-5221; ssemiglazov@mail.ru
Roman V. Donskikh, Cand. Sci. (Med.), Oncologist, Deputy Chief Medical Officer, Petrov National Medical Cancer Research Centre; 68, Leningradskaya St., Pesochnyy Settlement, St Petersburg, 197758, Russia; ORCID: 0000-0002-9391-5327
Tatiana Yu. Semiglazova, Dr. Sci. (Med), Head of the Department, Leading Researcher of the Department of Innovative Methods in Therapeutic Oncology and Rehabilitation, Petrov National Medical Cancer Research Centre; 68, Leningradskaya St., Pesochnyy Settlement, St Petersburg, 197758, Russia; ORCID: 0000-0002-4305-6691; tsemiglazova@mail.ru
Roman S. Pesotsky, Oncologist, Postgraduate student, Petrov National Medical Cancer Research Centre; 68, Leningradskaya St., Pesochnyy Settlement, St Petersburg, 197758, Russia; ORCID: 0000-0002-2573-2211; shipmeback@gmail.com
Vera S. Apollonova, Oncologist of the Clinicodiagnostic Department, Petrov National Medical Cancer Research Centre; 68, Leningradskaya St., Pesochnyy Settlement, St Petersburg, 197758, Russia; ORCID: 0000-0002-8196-9766; vsapollonova@mail.ru
Petr V. Krivorotko, Dr. Sci. (Med), Leading Researcher, Associate Professor, Head of the Department of Mammary Tumours, Petrov National Medical Cancer Research Centre; 68, Leningradskaya St., Pesochnyy Settlement, St Petersburg, 197758, Russia; Professor of the Department, NorthWestern State Medical University named after I.I. Mechnikov; 41, Kirochnaya St., St Petersburg, 191015, Russia; ORCID: 0000-0002-4898-9159; dr.krivorotko@mail.ru
Aleksey M. Belyaev, Dr. Sci. (Med), Professor, Director, Petrov National Medical Cancer Research Centre; 68, Leningradskaya St., Pesochnyy Settlement, St Petersburg, 197758, Russia; Professor, North-Western State Medical University named after I.I. Mechnikov; 41, Kirochnaya St., St Petersburg, 191015, Russia; ORCID: 0000-0001-5580-4821; oncl@rion.spb.ru
