CC BY
384
САРАНЦЕВА К. А., ЛАКТИОНОВА Л. В., РЕУТОВА Е. В., ЧЕРНЕНКО П. А., БРЕДЕР В. В. SARANTSEVA K. A., LAKTIONOVA L. V., REUTOVA E. V., CHERNENKO P. A., BREDER V. V.
Иммунология: формирование иммунного ответа как ведущего фактора противоопухолевой защиты
Immunology: immune response as leading protection factor against cancer
Цитирование: SARANTSEVA K.A., LAKTIONOVA L.V., REUTOVA E.V., CHERNENKO P.A., BREDER V.V. Immunology: immune response as leading protectionfactor against cancer. Malignant Tumours 2016; 2: 5-14.
DOI: 10.18027/2224-5057-2016-2-5-14
Резюме
Перспектива эффективной иммунотерапии для лечения пациентов с диагнозом рак теперь становится клинической реальностью. Понимание основ взаимодействия опухоли и иммунной системы, путей иммунорегуляции, механизмов ускользания от иммунного надзора позволяет выявить и реализовать новые терапевтические подходы для обеспечения современных стратегий лечения рака. В обзоре представлен современный взгляд на формирование противоопухолевого иммунитета. Обсуждается роль основных участников -компонентов врожденного и адаптивного иммунитета, механизмы реализации иммунного ответа и их особенности.
КОНТАКТНАЯ ИНФОРМАЦИЯ
Саранцева Ксения Андреевна - аспирант, Федеральное государственное бюджетное учреждение «Российский онкологический научный центр им. Н. Н. Блохина» Министерства здравоохранения Российской Федерации, e-mail: sarantsevaka@gmail.com
Лактионова Людмила Валентиновна - д.м.н., профессор, заместитель генерального директора -главный врач Федерального научно-клинического центра специализированных видов медицинской помощи и медицинских технологий ФМБА России, e-mail: laktionova@list.ru
Реутова Елена Валерьевна - к.м.н., старший научный сотрудник, Федеральное государственное бюджетное
Abstract
The prospect of effective immunotherapies for the treatment of patients with cancer is now becoming a clinical reality. A basic understanding of interaction between the tumor and the immune system, immune regulation pathways, mechanisms of escape from immune control allows to identify and implement new therapeutic approaches for cancer treatment. This review provides a modern view on the formation of anti-tumor immunity. The role of the key players are discussed - the components of innate and adaptive immunity, the mechanisms of the immune response and their features.
CONTACT INFORMATION
Sarantseva Ksenia Andreevna - post-graduate student, FGBU (Federal State Budgetary Institution) N. N. Blokhin Russian Cancer Research Center of the Ministry of Health of the Russian Federation, e-mail: sarantsevaka@gmail.com
Laktionova Ludmila Valentinovna - MD, PhD, DSc, professor, chief doctor of Federal Research Clinical Center of the Specialized Types of Health Care and Medical Technologies FMBA of Russia, e-mail: laktionova@list.ru
Reutova Elena Valer'evna - MD, PhD, senior staff scientist, FGBU N. N. Blokhin Russian Cancer Research Center of the
КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА KEY WORDS
иммунология, онкология, противоопухолевый иммунитет immunology, oncology, antitumor immunity
■
учреждение «Российский онкологический научный центр им. Н. Н. Блохина» Министерства здравоохранения Российской Федерации, e-mail: evreutova@rambler.ru
Черненко Полина Андреевна - к.м.н., научный сотрудник, Федеральное государственное бюджетное учреждение «Российский онкологический научный центр им. Н. Н. Блохина» Министерства здравоохранения Российской Федерации, e-mail: lace@mail.ru
Бредер Валерий Владимирович - к.м.н., ведущий научный сотрудник, Федеральное государственное бюджетное учреждение «Российский онкологический научный центр им. Н. Н. Блохина» Министерства здравоохранения Российской Федерации, e-mail: vbreder@yandex.ru
Ministry of Health of the Russian Federation, e-mail: evreutova@rambler.ru
Chernenko Polina Andreevna - MD, PhD, research fellow, FGBU N. N. Blokhin Russian Cancer Research Center of the Ministry of Health of the Russian Federation, e-mail: lace@mail.ru
Breder Valery Vladimirovich - MD, PhD leading research scientist, FGBU N. N. Blokhin Russian Cancer Research Center of the Ministry of Health of the Russian Federation, e-mail: vbreder@yandex.ru
ВВЕДЕНИЕ
Жизнедеятельность любого организма в окружении конкурирующих за среду обитания живых существ - от первых многоклеточных до млекопитающих и человека, невозможна без совершенной системы защиты от агрессии конкурентов. Эту задачу на протяжении всей истории развития живого на Земле решает иммунная система, которой, в широком смысле этого понятия, располагает каждый из ныне существующих про- и эукариотов. В процессе эволюции первые живые существа решали проблемы сосуществования с помощью врожденной иммунной системы, способной на быстрый ответ. Около 500 млн лет назад у бесчелюстных рыб впервые появляется особый элемент специализированной системы иммунной защиты - лимфоциты, которые в последующей истории развития позвоночных разделились на две взаимосвязанные популяции Т- и В-лимфоцитов [1]. В дальнейшем представители первых позвоночных в дополнение к врожденной иммунной системе прибрели новую совершенную защиту - адаптивную иммунную систему, что и позволило им положить начало новому классу всего живого и прекрасно сохраниться до наших дней [2].
Разумеется, функционирование иммунной системы в организме сопряжено с неспецифическими механизмами резистентности к инфекциям (врожденный иммунитет), а также с работой нервной, сердечно-сосудистой, эндокринной и других систем. Иммунитет - это функция иммунной системы, цель которой распознавание поврежденных тканей, чужеродных агентов и наведение на них механизмов окончательной деструкции и элиминации из организма [3]. Иммунный ответ можно охарактеризовать формулой: до-иммунное воспаление —> антиген-презентация дендрит-
ными клетками и макрофагами —>■ распознавание антигена лимфоцитами (активация, пролиферация, дифференци-ровка, эффекторное функционирование) —► деструкция тканей (иммунное воспаление) —> выведение продуктов распада —> супрессия завершенного иммунного ответа, апоптоз эффекторных лимфоцитов [3]. Это актуально не только для ликвидации микроорганизмов, но и для контроля и уничтожения злокачественных клеток. В этой статье рассматриваются основы общих иммунных реакций, механизмы регуляции иммунитета, взаимодействия иммунной системы и злокачественной прогрессии, известные способы ускользания опухоли от иммунного контроля. Иммунный ответ реализуется за счет двух взаимосвязанных систем: врожденного и адаптивного иммунитета, которые включают десятки типов клеток, находящихся в различных средах и тканях организма. Первым условием успешной работы иммунной системы является эффективное распознавание «чужих» и «своих». Врожденный и адаптивный иммунитет отвечают за распознавание и уничтожение чужеродных агентов, но механизмы различны. Важную роль в формировании адаптивного иммунитета играет главный комплекс гистосовместимости (ГКГ или МНС - major histocompatibility complex) - группа генов в коротком плече 6 хромосомы (рисунок 1). Они кодируют молекулы МНС, располагающиеся на клеточных мембранах, которые играют важнейшую роль в идентификации «своих» и распознавании чужеродного. Главный комплекс гистосовместимости человека получил название HLA (human leucocyte antigen). Молекулы HLA играют важнейшую роль в регуляции иммунного ответа и сами являются сильными антигенами. Молекулы МНС образуются всеми клетками позвоночных. Полиморфизм этих белков настолько велик, что представляется маловероятным, чтобы
Рис. 1. Главный комплекс гистосовместимости
Рис. 2. Врожденный иммунитет - типы клеток
два индивидуума несли одинаковый набор белков МНС, если они не являются однояйцевыми близнецами [4, 5]. Белки МНС подразделяются на два больших класса. Белки МНС класса I найдены на поверхности почти всех ядерных клеток организма. Именно эти белки ответственны за отторжение тканей при аллогенной трансплантации. Они состоят только из а-цепи, связанной с Р2-микроглобулином небольшим инвариантным белком. Молекулы белков МНС класса II построены из двух гомологичных пептидных цепей (а и р).
Они находятся на поверхности клеток иммунной системы и отличают последние от остальных клеток организма.
ВРОЖДЕННЫЙ ИММУНИТЕТ -ПЕРВАЯ ЛИНИЯ ОБОРОНЫ
Врожденный иммунный ответ развивается быстро при участии различных эффекторных клеток (рисунок 2): естественных киллеров (natural killers, NK или ЕК- клетки), полиморфно-ядерных нейтрофилов и антиген-презенти-рующих клеток (АПК) - макрофагов и дендритных клеток (ДК), и не нуждается для стимуляции в специфических антигенах. При этом вырабатываются интерферон-гамма
(ИФН-у), перфорин и воспалительные цитокины, вызывающие гибель опухолевой клетки [6]. Естественные киллеры, натуральные киллеры (англ. Natural killer cells - NK cells) - большие гранулярные лимфоциты, обладающие цитотоксичностью против опухолевых клеток и клеток, зараженных вирусами. В настоящее время NK-клетки рассматривают как отдельный класс лимфоцитов. NK-клетки формируются в результате диф-ференцировки лимфобластов (общих предшественников всех лимфоцитов), они не имеют Т-клеточных рецепторов. NK-клетки выполняют цитотоксическую и цитокин-про-дуцирующие функции и являются одним из важнейших компонентов клеточного врождённого иммунитета. Основная функция NK - уничтожение дефектных клеток организма или клеток без молекул главного комплекса гистосовместимости I типа (MHC класса I) на поверхности, которые недоступны для действия цитотоксических лимфоцитов [7, 8]. Уменьшение, модификация или потеря комплексов MHC класса I на поверхности клетки может быть следствием опухолевой трансформации или вызваны вирусом. На поверхности NK-клеток выявлены активирующие и блокирующие рецепторы, обеспечивающие баланс их активности и возможности последующей диф-ференцировки [9]. NK-клетки также задействованы в реализации адаптивного иммунного ответа через реализацию антителозависимой клеточной токсичности и в формировании антиген-специфической иммунологической памяти [10].
Фагоцитоз (поглощение инфицированных и трансформированных клеток нейтрофилами и макрофагами с дальнейшим ферментативным разрушением структуры) - основа врожденной иммунной реакции, реализуется как при инфекции, так и при опухолевом росте. Основной пул эффекторных клеток - это короткоживущие (примерно от 5 до 90 часов) полиморфно-ядерные нейтрофилы, которые поглощают чужеродные агенты или дефектные клетки и уничтожают их с помощью «дыхательного взрыва». Повреждённый кислородзависимыми и независимыми механизмами объект фагоцитоза подвергается деструкции с участием лизосомальных ферментов [11]. Макрофаги являются вторым видом фагоцитов, которые приходят в очаг повреждения, хотя некоторые макрофаги находятся в тканях. Это большие, гранулосодержащие клетки с высоким деструктивным потенциалом. Важно отметить, что кроме уничтожения болезнетворных микроорганизмов, макрофаги способны расщеплять чужеродные агенты до пептидов и представлять (или презен-тировать) их совместно с молекулами главного комплекса гистосовместимости II класса (MHC II). Молекулы МНС играют важную роль во взаимодействии врожденного и адаптивного иммунитета при презентации (передаче информации) антигена. Т-клетки распознают пептиды,
представленные на молекулах MHC, и получают сигнал к активации. Таким образом, макрофаги несут ответственность за уничтожение чужеродных патогенов и активацию Т-клеточно-опосредованного иммунного ответа [12]. В то время как макрофаги достаточно эффективны и в разрушении чужеродных клеток, и как антиген-презен-тирующие клетки (АПК), дендритные клетки (ДК), также обладающие фагоцитарной активностью, наиболее эффективны в антиген-презентации, именно они отвечают за формирование адаптивного иммунного ответа. Тканевые дендритные клетки стимулируются «сигналом опасности», который они получают при связывании специфических собственных Toll-подобных рецепторов (TLR) с па-тоген-ассоциированными молекулярными паттернами (PAMPs - pathogen-associated molecular patterns), присутствующими на различных чужеродных агентах и микроорганизмах, но отсутствующие у «хозяина». Антиген-презен-тирующие клетки экспрессируют несколько типов TLRs (у человека 11 типов) и обладают целым набором других видов рецепторов, которые связывают различные PAMPs [13, 14].
После TLR-стимуляции дендритные клетки получают сигнал к дифференцировке. Они утрачивают фагоцитарную функцию и мигрируют в лимфатические узлы. Ан-тиген-презентирующие клетки представляют Т-клеткам МНС-связанные патогенные пептиды. Если чужеродный агент впервые распознается иммунной системой, то дендритные клетки передают информацию Т-клеткам путем взаимодействия с Т-клеточными рецепторами (TCR), которые нацелены на распознавание этих пептидов. Если чужеродные антигены ранее вторгались в организм, то реагируют Т-клетки памяти, которые имеют специфичный рецептор для распознавания данного пептида. В обоих случаях активируются Т-лимфоциты, и запускается адаптивный иммунитет [14, 15].
НАЙТИ И УНИЧТОЖИТЬ -ЗАДАЧИ АДАПТИВНОЙ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ
Адаптивный или специфический иммунный ответ - это клеточно-опосредованная и гуморальная (или анти-тел-специфическая) реакция, обеспечиваемая Т- и В-лим-фоцитами (рисунок 3). B-лимфоциты отвечают за выработку специфических антител, в ходе клеточно-о-посредованного иммунного ответа проходит активация макрофагов, естественных киллеров, антиген-специфических цитотоксических T-лимфоцитов и выработка разнообразных цитокинов. Ключевая функция адаптивной иммунной системы - формирование иммунологической памяти, в которой каждый распознанный патоген «запоминается» в виде специфического антигена [4].
Рис. 3. Схема иммунного ответа Тканевые дендритные клетки (ДК) взаимодействуют с опухолевой клеткой. Попавший при фагоцитозе внутрь клетки антиген подвергается переработке. Образовавшиеся пептидные фрагменты внутри АПК формируют комплексы с подходящими для этого антигенами ^А I или II класса. Образовавшиеся комплексы транспортируются на мембрану АПК, где и презентируются для распознавания Т-клеточными рецепторами. ДК мигрируют через лимфатические сосуды в регионарный лимфатический узел, где контактируют с наивными цитотокси-ческими лимфоцитами CD8+ и Т-хел-перами CD4+. В результате успешной антигенпрезентации происходит распознавание антигена Т-лимфоцитом посредством взаимодействия через ТСЖ, что способствует дифференциации Т-клеток и расширению данного клона (клональной экспансии Т-клеток). Вследствие этого появляется достаточное количество эффекторных клеток, способных реализовать иммуно-опосредованную элиминацию опухолевых антигенов.
Активированные Т-клетки (хелперы и ЦТЛ) мигрируют в очаг. CD4+ Т-хелперы вырабатывают ^N-7 и другие цитокины, стимулирующие В-лимфоциты, цитотоксические Т-клетки и обеспечивающие эффективную работу макрофагов. CD8+ Т-клетки осуществляют взаимодействие с клетками опухоли при наличии экспрессии молекул ^А I класса (распознавание опухолевого антигена гена в комплексе с ^А I класса с помощью TCR) и выделяют гранзимы и перфорины и другие цитотоксические сигналы, вызывая лизис опухолевой клетки.
Провзаимодействовавшие с антигеном и с Т-хелперами В-лимфоциты пролиферируют и дифференцируются в антителопродуценты -плазматические клетки. Плазматические клетки синтезируют антитела конкретной специфичности.
Ж-клетки принимают активное участие в формировании иммунного ответа, разрушая покрытые антителами опухолевые клетки или опухолевые клетки, потерявшие молекулы ^А I класса. Взаимодействуя через Fc-рецептор со специфическими иммуноглобулинами, Ж-клетки обеспечивают антителозависимую клеточную цитотоксичность.
Основная анатомическая составляющая адаптивной иммунной системы - это лимфоидная ткань, а главными действующими факторами являются популяции В- и Т-лим-фоцитов. Появляются они из стволовых клеток, затем, по мере необходимости, преобразуются в центральных органах иммунной системы в соответствующие ситуации разновидности клеток, далее они попадают в кровь и, перемещаясь с ней по организму, работают как защитные клетки иммунной системы.
Частью адаптивного иммунитета является гуморальный иммунный ответ, реализуемый В-лимфоцитами. Развитие В-клеток начинается в костном мозге, затем они мигрируют из костного мозга во вторичные лимфоидные органы (селезёнку и лимфатические узлы), где происходит их дальнейшее созревание, презентация антигена, пролиферация и диф-ференцировка в плазматические клетки и В-клетки памяти. Система адаптивного иммунитета способна распознавать миллионы отдельных антигенных детерминант. Эта
способность основана на огромном разнообразии (как минимум 109) антиген-специфичных рецепторов лимфоцитов - TCR и иммуноглобулинов, которые реализуются благодаря V(D)J-рекомбинации [16] - механизму соматической рекомбинации ДНК, происходящему на ранних этапах дифференцировки лимфоцитов и приводящему к формированию антиген-распознающих участков иммуноглобулинов и Т-клеточного рецептора. Это позволяет В-клеткам вырабатывать высокоспецифичные иммуноглобулины (антитела).
Антитела - это особый класс гликопротеинов, присутствующий в виде мембрансвязанных рецепторов на поверхности В-лимфоцитов, в виде растворимых молекул в сыворотке крови и тканевой жидкости. Они обладают способностью очень избирательно связываться с конкретными видами молекул и являются важнейшим фактором специфического гуморального иммунитета. Антитела имеют широкий спектр эффекторных функций: связыва-
ние с чужеродными патогенами для реализации фагоцитоза («опсонизация»), лизис мишеней через систему комплемента, нейтрализация инфекционных частиц и связывание антител с антигеном для придания специфичности уничтожению патогенов с помощью NK-клеток. Неактивированные (наивные) В-клетки находятся в покое до получения сигнала. Когда В-клетки вновь сталкиваются с ранее встреченным антигеном, они дифференцируются, созревают и начинают продуцировать иммуноглобулины более высокого сродства к причинному патогену. В-клетки могут образовывать долгоживущие плазматические клетки или В-клетки памяти, которые сохраняются в течение жизни в костном мозге и обеспечивают поддержание высокой концентрации специфических антител для защиты от конкретных патогенов. Важно отметить, что В-клетки могут инициировать иммунный ответ без помощи Т-кле-ток, однако, для продукции специфичных антител В-клет-ке требуется стимуляция от Т-хелперов [17]. Т-лимфоциты являются центральным звеном адаптивного иммунитета. Цитотоксические Т-лимфоциты, экспресси-рующие CD8, и Т-хелперы, экспрессирующие CD4, развиваются из предшественников костного мозга (тимоцитов) в тимусе. При дифференцировке Т-лимфоцитов в структурах тимуса происходит стохастическая перестановка их зародышевой линии ДНК в локусах TCR (TCRa и TCR|3), сродни перегруппировки ДНК в В-клетках. Это приводит к генерации огромного пула клонов тимоцитов, каждый из которых экспрессирует TCR, способный распознавать конкретный эпитоп (часть макромолекулы антигена). В процессе дифференцировки и отбора в тимусе появляются Т-лимфоциты, которые распознают собственные пептиды как чужеродные, что приводит к аутоиммунной реакции. В случае появления Т-клеток, которые после получения стимула реагируют слишком сильно (ауторе-активные), данный клон элиминируется с помощью апоп-тоза. Т-клетки, распознающие MHC и не реагирующие на собственные пептиды, получают сигнал дифференциации, что способствует их пролиферации и миграции из тимуса во вторичные лимфоидные органы. Важнейшая функция антигенов HLA I и II класса - обеспечение взаимодействия между Т-лимфоцитами и анти-ген-презентирующей клеткой в процессе формирования иммунного ответа. Т-лимфоциты распознают чужеродный антиген лишь после его переработки макрофагами, соединения с антигенами HLA и появления этого комплекса на поверхности АПК. Способность Т-лимфоцитов распознавать чужеродные антигены только в комплексе с антигенами HLA называют ограничением по HLA [3]. Цитотоксические Т-клетки (ЦТЛ или cytotoxic T-cells -CTL) распознают инфицированные или трансформированные клетки через пептиды, ассоциированные с молекулами HLA I класса. Стимулированные CD8+ Т-лимфоциты
лизируют клетки-мишени посредством секреции цитоток-сических гранул (гранзим и перфорин), также секретиру-ют гамма-интерферон (IFN-y), который активирует близлежащие макрофаги. CD8+ Т-клетки являются главными игроками в формировании противоопухолевого ответа. Опухолевые клетки приобретают мутации и начинают экспрессировать мутантные пептиды, которые являются чужеродными для организма («neoantigens») и могут быть распознанными компонентами врожденной и адаптивной иммунной системы. Этот так называемый иммунный контроль, который позволяет иммунной системе длительное время «держать в узде» облигатные и факультативные предраковые состояния и опухоли. Однако приобретение дополнительных мутаций измененными клетками может способствовать ускользанию опухоли от иммунного контроля и опухолевой прогрессии [18]. Т-хелперы (Th-клетки), экспрессирующие CD4, участвуют в регуляции иммунного ответа. Антиген-презентирую-щие клетки, представляющие на поверхности чужеродные пептиды, ассоциированные с молекулами МНС II класса, существуют в небольших количествах. Если Т-хелперы реагируют на комплекс «пептид + молекула МНС II класса с высокой степенью сродства», они активируются и быстро размножаются. В этот период Th-клетки получают дополнительные сигналы от АПК через цитокины. Экспрессия цитокинов, контролируемая TLR-стимуляцией и другими факторами окружающей среды, определяет дифференциацию Th-клетки в эффекторные линии: Th1, Th2, Th17 и т.д. Эти клоны Th-хелперов запрограммированы секретировать определенные панели цитокинов при дальнейшей стимуляции. Например, Thl-клетки се-кретируют интерферон-гамма и фактор некроза опухоли (ФНО или tumor-necrosis factor - TNF), активирующие макрофаги и осуществляющие противовирусный и/или противоопухолевый ответ. №2-клетки секретируют ин-терлейкин (ИЛ)-4 и ИЛ-13, которые активируют В-клетки и клетки врожденного иммунитета. Цитокиновая регуляция иммунного ответа направлена на устранение патогенов. Кроме того, зрелые CD4+ и CD8+ Т-клетки остаются в лимфатических сосудах, лимфоузлах и костном мозге как Т-клетки памяти, способные реагировать на конкретный патоген при повторном контакте.
МЕХАНИЗМЫ УСКОЛЬЗАНИЯ ОПУХОЛИ ОТ ИММУННОГО ОТВЕТА
Иммунная система является невероятно мощной, специфичной структурой, нацеленной на элиминацию любых чужеродных агентов. Как же она «пропускает» появление и рост опухолевых клеток? Опухоль продуцирует множество вариантов антигенов (мутированных и немутирован-
ных) и потому может вызвать адекватную реакцию иммунной системы [19]. Однако потеря антигенности позволяет опухоли ускользать от иммунного надзора, в частности, при структурном или функциональном нарушении анти-ген-презентирующего механизма вследствие дефекта и/ или утраты молекул HLA [20]. Нарушение экспрессии молекул HLA I класса выявляется в 20-60% опухолей, в том числе при меланоме, раке легкого, молочной железы, простаты и мочевого пузыря [21].
Однако, даже если опухоль «видна» иммунной системе, т.е. вполне «антигенна», она может ускользать от контроля, используя механизмы подавления иммуногенности. Например, IFN-y, вырабатываемый опухоль-инфильтри-рующими лимфоцитами, может увеличивать выработку и презентацию иммуносупрессивных молекул PD-L1 на опухолевых клетках [22]. Существует целый ряд стимуляторов и блокаторов иммунного ответа, выявляемых как на опухолевых клетках, так и в ее микроокружении (строма, опухоль-инфильтрирующие лимфоциты). Подобно упомянутому молекулярному взаимодействию PD-1/PD-L1 такие молекулы, как LAG-3, TIM-3, VISTA, CD244, CD160 и BTLA, в состоянии определять клеточную судьбу цито-токсических Т-лимфоцитов, подавляя или активизируя локальную иммунную реакцию [23]. Для активации адаптивного иммунного ответа против любого антигена, он должен быть распознан лимфоцитами как чужеродный. Противоположностью способности распознавать и элиминировать «чужое» является специфическая неотвечаемость к «собственным» антигенам, называемая иммунологической толерантностью. Существует два основных пути формирования естественной толерантности. Первый (центральный) обеспечивается программой развития лимфоцитов в центральных органах иммунной системы - тимусе и костном мозге, в ходе реализации которой аутореактивные клоны лимфоцитов элиминируются. Второй путь (периферическая толерантность) осуществляется с помощью механизмов, которые работают на периферии и предотвращают или ограничивают ауто-реактивную активацию лимфоцитов. Механизмы периферической толерантности можно подразделить на две категории: механизмы, обусловленные отсутствием ко-стимулирующих сигналов, приводящие к анергии (неотвечаемости на антигенные стимулы) ауто-реактивных В- и Т-лимфоцитов, и супрессорный механизм подавления аутоиммунного ответа, осуществляемый регу-ляторными Т-лимфоцитами [24].
Несмотря на высокую специфичность TCR для антигена, взаимодействие только антигена и TCR не является достаточным, чтобы вызвать пролиферацию или дальнейшую дифференцировку наивных Т-клеток. Т-клеткам требуется второй сигнал, так называемая «ко-стимуляция», который сообщает Т-клеткам, что данный пептид получен из
«опасного» источника. Ко-стимуляция происходит при взаимодействии CD28-рецепторов Т-лимфоцитов с молекулой B7 на поверхности антиген-презентирующей клетки. АПК через стимуляцию TLR получает сигнал «опасности» и передает его Т-клеткам с помощью ко-стимуляции. Цитотоксическая активность Т-клеток, получающих только TCR стимуляцию в отсутствие ко-стимуляции, подавляется. Это один из основных механизмов периферической толерантности, аналогичный механизм регуляции имеют В-клетки. Кроме того, Т-клетки имеют ко-ингибирующие молекулы CTLA4 и PD-1 (checkpoint), которые действуют как негативные регуляторы активации. Эти механизмы важны для защиты хозяина от аутоиммунных заболеваний, однако, они также эффективно используются опухолью для ускользания от иммунного контроля. Например, опухоль может избежать иммунного ответа за счет увеличения экспрессии лиганда PD-L1 для ко-ингибирующей молекулы PD-1 Т-лимфоцита. Применение препаратов, блокирующих взаимодействия PD-1 и PD-L1, имеет значительный успех в иммунотерапии некоторых форм рака [25-27].
В дополнение к мембранным факторам, снижающим активность Т-лимфоцитов, есть иммуносупрессорные клеточные популяции, которые поддерживают периферическую толерантность. Наиболее широко изученными являются регуляторные Т-клетки (Трег или ^eg). Трег-клет-ки - это субпопуляция CD4+ Т-лимфоцитов, наделенных мощным подавляющим действием посредством секреции иммуносупрессорных цитокинов ИЛ-10 (ингибитора активности макрофагов и Th1) и ТФрЗ - ингибитора пролиферации лимфоцитов [28]. Трег-клетки экспресси-руют транскрипционный фактор FOXP3, который функционирует как регулятор развития и функционирования [29]. Мутация гена FOXP3, приводящая к глубокому дефициту регуляторных Т-клеток (CD3+CD4+CD25+Foxp3+), обуславливает редкое заболевание - наследственный синдром, названный IPEX (Immunodysregulation, Polyendocrinopathy, Enteropathy X-linked - сцепленная с Х-хромосомой иммунная дисрегуляция, полиэндокри-нопатия, энтеропатия).
Мишенями действия Трег-клеток являются как Т-эффек-торные клетки, так и дендритные клетки, ответственные за презентацию антигена и активацию Т-клеток. При дистантном механизме цитокины, выделяемые Трег-клетка-ми, например трансформирующий ростовой фактор бета (TGFß), связываются со своими рецепторами на поверхности Т-эффекторных клеток и ингибируют их активацию, тем самым подавляют иммунный ответ. Важным механизмом также служит захват ИЛ-2 при помощи CD25 рецептора и секвестрация рецептора у эффекторных Т-клеток, что препятствует активации после связывания комплекса молекулы HLA с антигеном. Трег-клетки, взаимодействуя
■
с рецептором CD86 (В7-2) на дендритных клетках при помощи белка CTLA-4, способны ингибировать активацию Т-клеток дендритными клетками. При прямом механизме супрессии Трег-клетки взаимодействуют с эффек-торными Т-клетками, вызывая апоптоз, что эффективно подавляет пул активированных цитотоксических Т-лим-фоцитов и способствует росту опухоли. Истощение Трег-клеток или ингибирование их функции могут привести к регрессии опухоли под действием гипериммунного ответа [30, 31].
Кроме Трег-клеток в микроокружении опухоли присутствуют другие клетки, проявляющие иммуносупрессив-ные свойства; важнейшими из них являются опухоль-ас-социированные макрофаги (TAM - tumor-associated macrophages), регулирующие активность В-клеток, и клетки-супрессоры миелоидного ряда (myeloid-derived suppressor cells - MDSCs). Парадоксально, но хроническое воспаление само по себе стимулирует рост опухоли, в дополнение к механизмам, подавляющим противоопухолевый иммунитет [32]. Хронически активированные лейкоциты вырабатывают молекулы с непосредственным
опухоль-стимулирующим воздействием, такие как эпи-дермальный фактор роста, TGFß и TNF. Состояние хронического воспаления предоставляет опухоли дополнительные преимущества, увеличивая вероятность появления и накопления онкогенных мутаций.
ВЫВОДЫ
Иммунитет является мощной многоуровневой системой, которая играет важную роль в патогенезе любого заболевания человека. Понимание сложных механизмов взаимодействий между главными игроками имеет решающее значение для оценки вклада иммунной системы в развитии различных патологий. Кроме того, изучение иммуно-регуляторных путей, участвующих в реализации иммунного ответа, позволяет не только лучше понять функции иммунной системы, но выявить и реализовать новые терапевтические возможности для обеспечения современных стратегий лечения рака.
ЛИТЕРАТУРА • REFERENCES
1. Beck G. and Habicht G. S. Immunity and the Invertebrates. Scientific American. 1996; p. 6-66.
2. Litman G. W. Sharks and the Origins of Vertebrate Immunity. Scientific American. 1996; p. 67-71.
3. Хаитов Р. М., Игнатьева Г. А., Сидорович И. Г. Иммунология. Норма и патология. Москва, Медицина, 2010, 750 с.
Haitov R. M., Ignateva G. A., Sidorovich I. G. Immunologiya. Norma i patologiya. Moskva, Meditsina, 2010, 750 s.
4. Janeway C. A. Jr, Travers P., Walport M. et al. Immunobiology: The Immune System in Health and Disease. 5th edition. New York: Garland Science; 2001.
5. Duquesnoy R. J., Trucco M. Genetic basis of cell surface polymorphisms encoded by the major histocompatibility complex in humans. Crit Rev Immunol. 1988; 8(2):103.
6. Medzhitov R., Janeway C. A. Jr. Innate immunity: impact on the adaptive immune response. Curr. Opin. Immunol. 1997; 9: 4-9.
7. Plackett T. P., Boehmer E. D., Faunce D. E., Kovacs E. J. Aging and innate immune cells. J Leukoc Biol, 2004; 76: 291-299.
8. Vivier E. et al. Innate or Adaptive Immunity? The Example of Natural Killer Cells. Science. 2011; 331 (6013): 44-49.
9. Terunuma H. et al. Potential role of NK cells in the induction of immune responses: implications
for NK cell-based immunotherapy for cancers and viral infections. International Reviews of Immunology. 2008; 27 (3): 93-110.
10. Arina A. et al. Cellular liaisons of natural killer lymphocytes in immunology and immunotherapy
of cancer. Expert Opinion on Biological Therapy. 2007; 5 (5): 599-615.
11. Dahlgren C. and Karlsson A. Respiratory burst in human neutrophils. Journal of Immunological Methods. 1999; 232 (1-2): 3-14.
12. Plowden J., Renshaw-Hoelscher M., Engleman C.,
Katz J., Sambhara S. Innate immunity in aging: impact on macrophage function. Aging Cell. 2004; 3:161-167.
13. Blander J. M., Medzhitov R. Toll-dependent selection of microbial antigens for presentation by dendritic cells. Nature. 2006; 440: 808.
14. Banchereau J., Steinman R. M. Dendritic cells and the control of immunity. Nature. 1998; 392: 245.
15. Smith C. M. et al. Cognate CD4(+) T cell licensing of dendritic cells in CD8(+) T cell immunity. Nat. Immunol. 2004;5: 1143.
ЕРВОИ
(ипилимумаб)
l"lhl|::-vai ,-:■■-■ . LH1I ч! Fr.- II....... HdCIS ■; ■::
Конце hi рат дпя приготовления ргстворд дпя иифузий
Доказанная долговременная выживаемость - новый уровень эффективности терапии у пациентов с нерезкетабельной и метастатической меланомой, ранее получавших лечение
Почти
удвоение
одно-
и двухлетней выживаемости
46%
ОДНОЛЕТНЯЯ
выживаемость 1
24%
ДВУХЛЕТНЯЯ
выживаемость1
- Г-Г* ГОТ [М№Я НИ |1|1,1В ■ [ТИН«*" СГИ1Ч1> 1||р 1 1 прмитниадд.
- Ч-:чЛ О и,, 5Ц МсОвчтюп: №«1 sun.1vЛ «Шч (рАтилиЬ гл ргйкт«Ш пкмилк т1нмть N ОД 1ИкА ЛЗ * I
Первый и единственный иммуно-онкологический препарат, достоверно обеспечивающий долговременную выживаемость: практически удвоение одно- и двухлетней общей выживаемости
ИНСТРУКЦИЯ ПО ПРИМ ЕНЕНИЮ ЛЕКАРСТВ ЕМКОГО П Р Е П АРАТА ДЛЯ М ЕДИ ЦИЖКОГО П РИМЕ НЕ Н И Я ЕРВОЙ (VI И¥0Г)
вдодо зджшчшч шс*- гй*юп щадаидчиа и-тйш&мли** цщнч «»и«^ а ■—■ д...цмлнийндац *.1нед>|<н»»+ слтл , ^.щ»»л:»■.нг^нм«!
I Иф»|:*<ты ЕЦЭЛГ. щл иц^Ш» виВД и, «млн Н7<9чв яЩн.тчтнгмгди!« кш Шы.гт■шЫЙ^^и^я.ирякяшчяи^ицт« ниш-?Д вя'ммш» ^«^«
II нгашгачсмд IrmntJfi мшшшшм» I4.DX 1411. ■'. взмишп I ПГНУ1!ЯН№ .«ц^пянтжх'лрйш ткшряфгаапчичпгр! тфдммнитрцжипц»^ пржы ПЛЛН1КШUHM ■ Utr^u
■ ii* iii^-y^toif» ■ 'tvirlfi-BLl К 14*1 § ДН*tШуММиЫfliPM 1fcМ-чТМиЬч»**-»«« ^frjjfMff.HtbHlJpPftJirh^a^ifc^ ЮрМГ.ЧНЯ ПЯИЧШНМПН И 1 СЕПИЙ ГЛДОП ККМНМЫНМАиИЛМиП F^ii^nM г* I Ь ¡1 -WJI wml
Нкмрым и к*сгот1вдыярнвдрашлук«юнтгъ г^Тфив Rwfi«irtr wil аонп хуз-mjr. кнрпши ггт41№дэны(а!кш рим-яч wuux^Htuuuic la циатм |
ЦЯРМЖт^Шкй СМСвЬППННИКЧ HMW, РМИМ■ * И рад«»»»!»*«!* llliiimri S4vV-H»thWLHУ-ki jpro " kфч» ■ U-Л-ГГСИV^T : « ИИи «У«МИН ЙЦ1Ы4 (ИУТН»Ф«#*
■ ынфюыч*кидаЧЧ(П4 ■Uir^ni^iippi in fl#gj HMI'Hll Г piiijf шпивяцр^ц .■дч.ч^^У^им | " fc*Mi P4 Ер* ц^ам данутНО*1 *MM Pi mi Щ Ж ^РЩ^ЧР*«** IHW^n им>маи^и«*ц.|!ИМТТМ Ней иг i ■
fi lifc ■■■ »Mrte г** Г, ыщ HWK'IrtMl Я U lut i яУ «di^iifrHM dMif B^ 111 ■ ЗШвНММ ihulHi'if ■iJjMSlffttf' ]|МШМНПь liiM .'Ц p*Hfc.rtll...........
к I ifUHfnn^ irft-чи- p^MKWtMJH H«HMi cranu * rp'rwufcl i-Ч lifta Suu 1фпр*/ы.игы Ынн рычи r И * тлцнатт. ■ПДДПИШИм.-ичдирчмтм jKit njsr.*u.u 11
B№I|№4>ITJЖ »W.'rt WliftiiJM IIIIJjHг*Ч^ЧНДр««! [lMrf>nnWK»ri*iMffllOHI|1 Wl 11ГМ i l iUlHIftaiWr^ NlfrU^H— M 8м»¥WM.
МММ ЙЖШЛ rv-e^irti^ Я^ИЛ w.imnienw. ■ ашч Ч.ИМ«»*" р^рчянимнжшшцц««^ ■ •^■Miwdip^uN 111 щц,>нщ.|»| 14 м I t Щ | -Ч'ЧР inp
HiUWi llt lifci^Whr№ IMWHWWгФЖ?iH+r.awi l K> K-.4.U »ШРП ЧЛИ^ЙФ »Htetrt lit6H1WPHiMMHl Mlli 1Ы1ТТШ,
tftopfnm 1тиг Гч- ч» fit Mm r^antnarw iiwu mLwfaefswki tjiupwH m ■■■ im«hI#mh lemimi ■■i—fc !■■■ ■■ Тп I ^uunHP.i>: шя*чш ■'¡¡циныц^шрт НШ141Ш «pvrn
11РЛ1H IfwagiriNiiL4ri huihwisi^ ищцшцщ tv-v-***1.**». 1ЧЙЙ 1 ***** Ьч«аш inr-l.TS^IH?. Цч дам n^W-«
fim tupniiiiwtert^LtfiHf ................ iiyi^-w
tfaiiW по сриан^-ии» с fiJkijHHQAgplOO:
HR [Сйй1пи1ие»И« pn.: r.uin г 0.66
-¡95% CI (йоверитепьный мнтерВАП^О.51, 0.371.
ЕРВОЙ gplOO
i
о
Щр Bristol-Myers Squibb
в JOIAhbUt-VVrn Sitiill-fe All li/itsaHfWd 314L!6S4it2£!Ml
16. Мейл Д., Бростофф Д., Рот Д., Ройтт А. Иммунология. 7 (оригинальное). Москва: Логосфера, 2007-105-568 с.
Meyl D., Brostoff D., Rot D., Roytt A. Immunologiya. 7 (originalnoe). Moskva: Logosfera, 2007-105-568 s.
17. Mauri C., Bosma A. Immune regulatory function of B cells. Annu Rev Immunol. 2012;30: 221-41.
18. Dranoff G. Cytokines in cancer pathogenesis and cancer therapy. Nat Rev Cancer. 2004 Jan; 4(1):11-22.
19. Coulie P. G., Van den Eynde B. J., van der Bruggen P., Boon T. Tumour antigens recognized by T lymphocytes: at the core of cancer immunotherapy. Nat.Rev Cancer 2014; 14:135-46.
20. Schreiber R. D., Old L. J., Smyth M. J. Cancer immunoediting: integrating immunity's roles in cancer suppression and promotion. Science. 2011; 331: 1565-70.
21. Campoli M., Ferrone S. HLA antigen changes in malignant cells: epigenetic mechanisms and biologic significance. Oncogene. 2008; 27:5869-85.
22. Taube J. M., Anders R. A., Young G. D., Xu H., Sharma R., McMiller T.L. et al. Colocalization of inflammatory response with B7-h1 expression in human melanocytic lesions supports an adaptive resistance mechanism
of immune escape. Sci Transl Med. 2012; 4: 127ra37.
23. Pardoll D. M. The blockade of immune checkpoints in cancer immunotherapy. Nat Rev Cancer. 2012; 12:252-64.
24. Le Mercier I., Chen W., Lines J. L., Day M., Li J., Sergent P. et al. VISTA Regulates the Development of Protective Antitumor Immunity. Cancer Res. 2014; 74:1933-44.
25. DeFranco A., Locksley R. M., Robertson M. Immunity. The immune response in infectious and inflammatory disease. London, 2007, Ch. 12: 208-299.
26. Pardoll D. M. The blockade of immune checkpoints in cancer immunotherapy. Nat Rev Cancer. 2012 Mar 22; 12(4):252-64.
27. Drake C. G., Jaffee E., Pardoll D. M. Mechanisms of immune evasion by tumors. Adv Immunol. 2006; 90:51-81.
28. Vesely M. D., Kershaw M. H., Schreiber R. D.,
Smyth M. J. Natural innate and adaptive immunity to cancer. Annu Rev Immunol. 2011; 29:235-71.
29. Хаитов Р. М. Иммунология 2-е издание, 2013, 528 с. Haitov R. M. Immunologiya 2-e izdanie, 2013, 528 s.
30. Zhang L., Zhao Y. The regulation of Foxp3 expression in regulatory CD4(+)CD25(+)T cells: multiple pathways on the road. J. Cell. Physiol. 2007; 211 (3): 590-597.
31. Horne Z. D., Jack R., Gray Z. T., Siegfried J. M., Wilson D. O. et al. Increased levels of tumor-infiltrating lymphocytes are associated with improved recurrence-free survival in stage 1A non-small-cell lung cancer. J Surg Res. 2011 Nov; 171(1):1-5.
32. Coussens L. M., Zitvogel L., Palucka A. K. Neutralizing tumor-promoting chronic inflammation: A magic bullet? Science. 2013; 339:286-291.
