CC BY
48
УДК 616.24-002.5
12А.В. Николаев*, 13Л.П. Чурилов
ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ ЗВЕНЬЯ ПАТОГЕНЕЗА ТУБЕРКУЛЕЗА И САРКОИДОЗА ЛЕГКИХ**
!Санкт-Петербургский государственный университет; 2Медицинский центр «Магнит»;3Санкт-Петербургский НИИ фтизиопулъмонологии МЗ РФ. Санкт-Петербург, Российская Федерация, *av@spb24mrt.ru
Резюме. Рассмотрены данные об иммунологических звеньях патогенеза гранулематозно-воспалительных заболеваний - туберкулеза и саркоидоза легких. Несмотря на значительную распространенность туберкулезных микобактерий (инфицировано около трети населения земного шара), заболевают туберкулезом только 5-10% инфицированных людей и лишь при ослаблении относительного врожденного иммунитета. При этом специфический адаптивный иммунитет активируется с помощью дендритных клеток при экспансии Т-хелперов 1 типа (ТЫ; Т-клеточный иммунитет), предназначенных для организации и поддержания гранулем вокруг зараженных макрофагов, выступающих в качестве первой линии защиты от возбудителя. По мере дифференцировки появляются преимущественно макрофаги 1-го типа (М1), которые способствуют реализации ТЫ (клеточного) иммунитета, а также макрофаги 2-го типа (М2), активирующие ^2-зависимый 2-й тип тип иммунитета (антителозависимый). При казеозном некрозе гранулем гибнущие клетки становятся дополнительным источником цитокинов и медиаторов воспаления, оказывающих системное действие на организм, при активации аутоиммунного компонента клеточно-гуморального иммунитета. Во многом близкий по патогенезу к туберкулезу, саркоидоз сегодня ведущие специалисты сближают с аутоиммунно / аутовоспалительноым синдромом, вызванным адъювантами (ASIA-syndrome). При саркоидозе в качестве адъювантов выступают либо инфекционные агенты (простые и
*Уведомление: авторы внесли равный вклад в работу и сообщают об отсутствии конфликта интересов. Работа поддержана грантом Правительства РФ (договор 14.W03.31.0009 от 13.02.2017) для государственной поддержки научных исследований под руководством ведущих ученых.
Сведения об авторах:
Николаев Алексей Владимирович, врач-рентгенорадиолог, сертифицированный исследователь-патофизиолог,
генеральный директор МЦ «Магнит». Эл. почта: av@spb24mrt.ru. Чурилов Леонид Павлович — зав. кафедрой патологии, зам. руководителя лаборатории мозаики аутоиммунитета СПбГУ, ведущий научный сотрудник СПбНИИФ, действительный член Международной академии наук (здоровье и экология), доцент. к.м.н. Эл. почта: l.churilov@spbu.ru.
700
фильтрующиеся микобактерии и др.), либо патогенные факторы окружающей среды (пыль металлов, плесневые грибы и др.) в том числе ряд лекарств, которые у человека с индивидуальной генетической предрасположенностью вызывают развитие заболевания при активации ТЪ2-пути иммунитета с усиленной продукцией антител против антигенов апоптотически гибнущих клеток и внеклеточно располагающихся патогенов. При формировании саркоидозных гранулем, в которых, в отличие от туберкулеза, некроза, как правило, не бывает, поляризация макрофагов существенно сдвинута в сторону M2-пути. Обсуждается точка зоения, что туберкулез и саркоидоз — две формы одного заболевания при разном ответе иммунной системы на сходные этиологические факторы на фоне разной реактивности организма. При схожести клиники на фоне адъювантоподобного воздействия компонентов микобактерий имеются различия иммунопатологических аспектов патогенеза этих нозологических форм, связанные c особенностями ТЫ (туберкулез) и ТИ2 (саркоидоз) путей иммунного ответа, с преимущественной поляризацией макрофагов на путях М1 (туберкулез) и М2 (саркоидоз), и/или с разным состоянием обмена веществ, в частности, витамина D (дефицит при туберкулезе, относительный гипервитаминоз при саркоидозе). Видимо, ответ на вопрос о природе сходства и различий между этими гранулематозами надо искать, изучая пути дифференцировки и спектр аутакоидной сигнализации макрофагов при них [библ.: 68 ист.]. Ключевые слова: адъювант, АСИА-синдром, аутоиммунитет, иммунопатодогические процессы, витамин D, поляризация макрофагов, саркоидоз, туберкулез.
Abstract. A.V. Nikolaev, L.P. Churilov Immunologic links in pathogenesis of pulmonary tuberculosis versus sarcoidosis.
The data on the immunological links in the pathogenesis of granulomatous-inflammatory lung diseases - tuberculosis and sarcoidosis are considered. Despite the significant prevalence of Mycobacterium tuberculosis (about a third of the world's population is infected), only 5-10% of infected people get sick with tuberculosis and only with a some weakening of the relative innate immunity. At the same time, specific adaptive immunity is activated with the help of dendritic cells during the expansion of Th1 lymphocytes (T-cell immunity), designed to organize and maintain granulomata around infected macrophages, acting as the first line of defense against the pathogen. As differentiation proceeds, predominantly type 1 macrophages (M1) appear, which contribute to the implementation of Th1 (cellular) immunity, as well as type 2 macrophages (M2), which activate the Th2-dependent t(antibody-mediated) immunity.
With caseous necrosis of granulomata, dying cells become an additional source of cytokines and inflammatory mediators, which have a significant systemic effect on the body, upon activation of the autoimmune component of cellular/humoral immunity. In many respects, similar in pathogenesis to tuberculosis, sarcoidosis nevertheless today is brought by leading experts closer to the autoimmune / autoinflammatory syndrome induced by adjuvants (ASIA-syndrome). In sarcoidosis, adjuvants are either infectious agents (simple and filterable Mycobacteria, etc.), or pathogenic environmental factors (metal dust, molds, etc.), including a number of medicines that cause the development of the disease in a person with an individual genetic predisposition upon activation of the Th2 pathway of immunity with enhanced production of antibodies against antigens of apoptotic cells and extracellular pathogens. During the formation of sarcoid granulomata, in which, unlike tuberculosis, the caseous necrosis, as a rule, does not occur, the polarization of macrophages is significantly shifted towards the M2 pathway. The point of view is discussed that tuberculosis and sarcoidosis are two forms of the same disease with a different response of the immune system to similar aetiological factors, against the background of different body reactivity. With the similarity of the clinical manifestations, in context of the adjuvant-like effects of the components of Mycobacteria, there are differences in the immunopathological aspects of the pathogenesis of these entities, associated with the features of Th1 (tuberculosis) versus Th2 (sarcoidosis) pathways of the immune response, with the predominant polarization of macrophages on the M1 (tuberculosis) versus M2 (sarcoidosis) pathways, and / or with a different state of metabolism, in particular, that of vitamin D (deficiency in tuberculosis, versus relative hypervitaminosis in sarcoidosis). Apparently, the answer to the question of the nature of the similarities and differences between these granulomatoses must be sought by studying the pathways of differentiation and the spectrum of autacoid signaling of macrophages in these diseases [bibliography: 68 references].
Key words: adjuvant, ASIA-syndrome, autoimmunity, immunopathodological processes, vitamin D, macrophage polarization, sarcoidosis, tuberculosis.
В последние годы в мире возрастает заболеваемость туберкулезом и саркоидозом легких (далее: ТЛ и СЛ, соответственно) и поэтому отмечается рост интереса к проблеме роли иммунных факторов в патогенезе этих заболеваний.
Туберкулез легких: иммунопатологическая характеристика
К микобактериям туберкулеза (МБТ), у человека имеется относительный
врожденный иммунитет, который обеспечивает доброкачественное течение первичной инфекции у большинства зараженных: при инфицированности одной трети населения земного шара, только в 5-10% случаев происходит развитие туберкулеза в той или иной клинической форме [1].
у больных ТЛ встречается в 80-90% случаев вторичная иммунная недостаточность, которая может быть и следствием болезни при формировании порочного круга, кроме того туберкулезом легко заболевают и тяжело кго переносят лица с первичными и вторичными иммунодефицитными и иммунодепрессивными нарушениями. МБТ в порядке контриммунного ответа способна оказывать подавляющее воздействие на противоинфекционный иммунитет человека, что происходит на разных этапах: при размножении возбудителя в месте входных ворот, массированной гибели клеток врожденного, неспецифического иммунитета (фагоцитов); формировании защитного продуктивного воспаления в виде гранулем с очагами некроза, представляющих по сути компромисс защитных стратегий возбудителя и организма. Вторичные нарушения в иммунной системе могут индуцироваться при поступлении в биологические жидкости и ткани микобактериальных антигенов и других продуктов их жизнедеятельности; при атаке на компоненты поврежденных клеток хозяина; при системном воздействии метаболитов и аутакоидов воспаления и иммунного ответа [2].
Макрофаги, нейтрофильные гранулоциты, моноциты и естественные киллеры могут непосредственно убивать МБТ или подавлять их способность к размножению при экзоцитозе внутриклеточных бактерицидных субстанций (лизосомно-катионных белков, супероксидных радикалов, гидролитических ферментов) и/или за счет фагоцитоза с последующим внутриклеточным перевариванием [3].
Но ЖБТ хорошо приспосабливаются в организме человека, персистируя внутри эндосом макрофагов, препятствуя бактерицидному эффекту завершающей фазы фагоцитоза (за счет своих антиоксидантов, белков, нарушающих обмен активной формы витамина D, репеллентов фагоцитов и др.) с переходом инфекции в латентную, бессимптомную форму, выявляемую лишь иммунологическими исследованиями [4 — 6].
Иммунитет при этом носит «нестерильный» характер и лишь при появлении благоприятных иммунодепрессивных предпосылок (хронический стресс, гиповитаминоз, другие инфекционные заболевания и др.), возможно реинфицирование или активация МБТ, персистирующих в клетках иммунной системы с гематогенным распространением инфекции и развитием клинических
проявлений [7].
Исходы инфицирования и болезни зависят как от вирулентности инфекции, массивности и частоты ее воздействия, так и от условий проживания человека, степени индивидуальной относительной естественной резистентности, к которой относятся защитные барьеры (кожа и слизистые), бактерицидные вещества покрова тела ми его секретов), защитные рефлексы (кашель для удаления из дыхательных путей бактерий), факторы системы врожденного иммунитета (палеоиммунитета) и т.п. [5, 8].
В любом случае, первой линией иммунной защиты против МБТ в респираторном тракте служат альвеолярные макрофаги (АМ), которые способны непосредственно подавлять рост бактерий, участвуя в широком спектре реакций противотуберкулезного врожденного и адаптивного иммунитета - через фагоцитоз, экзоцитоз бактерицидных агентов, презентацию антигена, стимуляцию накопления Т-лимфоцитов в очаге воспаления и др. [9]. При этом существуют специфические механизмы связывания МБТ с фагоцитами при посредстве различных рецепторов: комплемента (CR1, CR3, CR4), маннозных, белков сурфактанта, Toll-подобных, MSR-рецепторов «падальщиков» и др. [2]. Цитокин гамма-интерферон (ИФН^) угнетает экспрессию и функцию этих рецепторов, приводя к понижению прилипания микобактерий к макрофагам, а цитокины Т-хелперов типа 2 — в частности, интерлейкин-4 (ИЛ-4), а также эйкозаноидный аутакоид простагландин E2 (PgE2) - стимулируют экспрессию вышеназванных рецепторов [10].
После попадания в фагосому МБТ встречаются с рядом естественных животных антибиотиков - дефенсинов, способных уничтожать патогены, а также с действием в образуемых фаголизосомах активных кислород- и галогеносодержащих радикалов, NO и гидролаз. Эти реакции осуществляются в результате сложных, опосредованных цитокинами информационных взаимодействий между лимфоцитами и фагоцитами. Возможно, что способность микобактерий избегать токсического действия реактивных радикалов кислорода и азота является ключевым этапом перехода к латентной стадии инфекции [1]. Помимо АМ в защите от МВТ принимают участие дендритные (ДК), тучные клетки и эпителиоциты, активация которых через систему ТоП-подобных рецепторов приводит к выбросу ряда цитокинов фактора некроза опухолей-альфа (ФНО^), а также интерлейкинов: ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8 и хемокинов. Это способствует хомингу нейтрофилов в место проникновения инфекции и приходу лимфоцитов из местных, активированных лимфатических узлов, куда мигрирует часть нагруженных антигеном макрофагов и ДК. Нейтрофилы, как и макрофаги,
взаимодействуют с МВТ и реализуют свой бактерицидный потенциал посредством так называемого «окислительного взрыва», в результате которого появляются активированные формы кислорода (АФК), инициирующие в мембранных структурах возбудителя процесс пероксидации липидов (ПОЛ) с последующим их разрушением. При этом возможно ферментативное и свободно-радикальное повреждение не только микроорганизма, но и самих фагоцитирующих клеток, обладающих в разной степени собственной ферментной системой антиоксидантной защиты (АОЗ). При остро прогрессирующем течении ТЛ активность этой системы существенно снижается, что ведет к хронизации инфекции [5, 11-14]. Размножение МБТ в организме экспериментальных животных задерживается в ряде органов из-за физико-химических особенностей их тканей: а/ жирные кислоты алифатического ряда в разной степени обладают бактериостатическим действием; б/ ненасыщенные жирные кислоты (олеиновая, линолевая и др.), обладают сильной микобактерицидной активностью, подавляют ферментативную активность МБТ
[15].
Регуляция функций и дифференцировка макрофагов определяется продукцией аутакоидов воспаления (простагландины Е2, F2, цитокины и хемокины), уровень синтеза которых зависит от активности ферментов, структурно связанных с митохондриями, лизосомами, цитозолем и эндосомальными протеазами клеток макрофагальной системы [16; 17].
Наиболее эффективно угнетают жизнеспособность МБТ активные формы азота. Оксид азота является не только вазодилататорным медиатором экссудации, но и свободным радикалом, синтезируется из L-аргинина с образованием двух новых соединений - N0 и цитруллина. Основные реакции N0 - с соединениями металлов с переменной валентностью, с кислородом и кислородными радикалами (супероксид-анионом) с образованием нитритов и нитратов. Уровень этих метаболитов в крови больных ТЛ снижается параллельно тяжести процесса, сохраняясь в высокой концентрации в очагах воспаления и в нейтрофилах, с последующим возможным истощением функциональных резервов клеток [5, 18].
У больных ТЛ отмечается очень низкая активность ферментов моноцитов, зависящих от восстановленных форм никотинамид-адениндинуклеотида (НАДН и НАДН2), которые обусловливают образование активных форм кислорода, нужного для завершения фагоцитоза. Нарушение обменных процессов моноцитов сочетается с резким увеличением синтеза простагландинов (особенно PgЕ2) и провоспалительных цитокинов, с компенсаторным рекрутированием дополнительного количества лейкоцитов [19].
Устойчивость фагоцитов к внутрифагосомальным МБТ является одним из основных сдерживающих факторов при защите от туберкулеза, и (при нормальном функционировании врожденного иммунитета) специфический адаптивный иммунитет запускается с помощью ДК с появлением Т-хелперов 1 типа (Тх1; Т-клеточный иммунитет). Основной функцией этого защитного механизма является организация и поддержание формирования гранулем вокруг зараженных макрофагов [20]. Последние менее эффективны в запуске первичного ответа и чаще ассоциированы с формированием ТМ, контролирующих, в свою очередь, В-клеточный, гуморальный иммунитет. Считают, что В-клетки служат индукторами вторичного иммунного ответа с развитием гиперчувствительности к МБТ [21].
Таким образом, определенные макрофаги и ДК являются не только фагоцитами, но также и антиген-представляющими участниками иммунного ответа, объединяющими врожденную и антиген-специфическую, адаптивную его системы.
Межклеточный контакт макрофагов и Т-лимфоцитов происходит в так называемом иммуносинапсе, формируемом в региональных лимфоузлах с подбором аффинных к презентированному антигену лимфоидных клонов, клональной экспансией нужных лимфоцитов - для осуществления последними специфических защитных рекций против МБТ. При этом, согласно правилу иммунологического клиренса, непременно в иой или иной степени активируется и аутоиммунитет против фрагментов разрушенных и погибающих клеток организма [22, 23].
На конечных этапах дифференцировки существуют функционально различные макрофаги: 1-го типа (М1), которые продуцируют, в частности, цитокин ИЛ-23 и способствуют реализации ТЫ (клеточного) иммунитета, а также 2-го типа (М2), продуцирующие ИЛ-10 с выходом на Th2-зависимый (гуморальный) тип иммунитета [24, 25]. При этом дифференцированные ТЫ участвуют в активации CD8+ цитотоксических лимфоцитов, а ИНФ^, секретируемый Т-клетками и КЫК-клетками активирует макрофаги и убивает бактерии за счет усиления внутриклеточного клиренса и продукции оксида азота и кислородных радикалов при индукции слияния фагосом с лизосомами. Активация ТМ-пути иммунитета ведет к усиленной продукции антител, наиболее протективных при защите против фрагментов распадающихся клеток, внеклеточно располагающихся микробов, внеклеточных паразитов, их личинок и др. [5, 26]. К настоящему времени нет полной информации, позволяющей определить, как именно происходит выбор типа иммунного ответа и поляризация
макрофагов по путям М1 или М2, но существует реципрокность этих путей, когда продукция ИФН^ ТЫ подавляет продукцию ИЛ-4 ТМ, а продукция ИЛ-10 ^2 подавляет продукцию ИФН^ Тh1. Есть сведения о преимущественной поляризации макрофагов при туберкулезе по М1-пути, хотя и М2-путь тоже при этом гранулематозе представлен, а при формировании саркоидозных гранулем (см. ниже), напротив, поляризация ответа существенно сдвинута в М2-сторону [27].
Одним из ключевых факторов, стимулирующих цитотоксическую активность макрофагов, служит ИФН^, продуцируемый Т-хелперными лимфоцитами 1-го типа. При инфекционном процессе, вызванном МБТ, относительное содержание IFN-g-продуцирующих клеток среди ТЫ7 и фолликулярных периферической крови снижается, и эти изменения
затрагивают как клетки центральной памяти, «патрулирующие» периферические органы иммунной системы, так и клетки эффекторной памяти, способные покидать кровоток и мигрировать в очаг проникновения патогена [28].
Активация этой субпопуляции лимфоцитов рассматривается в качестве необходимой составляющей эффективного контроля за туберкулезной инфекцией. Показано, что МБТ стимулирует продукцию мононуклеарами ИЛ-1Р, а также ФНО-а, которые участвуют в образовании гранулем, слиянии клеток в многоядерные гигантские элементы, индукции продуктивного воспаления [29]. С другой стороны отмечено, что благоприятное течение туберкулезного процесса при эффективной терапии характеризуются снижением уровней ИЛ-1 в и ФНО-а и нарастанием количества ИЛ-2 и ИФН^. Иными словами, МБТ последовательно запускают реакции стимуляции, разрушения клеток, барьерного воспалительного ответа со стороны организма и очаговой локализации воспаления в виде гранулем. При неблагоприятном течении заболевания, наличии иммунодепрессивных и иммунодефицитарных факторов -наступают некроз гранулем и новые защитные реакции систем, регулирующих воспаление и ассоциированные с ним системные процессы, с формированием порочного круга, выходящего из под контроля организма.
Барьерность воспаления при этом нарушается, избыточное системное проникновение аутакоидов воспаления создает общие нарушения в организме по типу ответа острой фазы, а затем симптомокомплекса туберкулезной интоксикации, вплоть до кахексии. Подобная стадийность процесса приводит к постепенному истощению и утрате функций жизнеобеспечения со стороны легких и других жизненно важных органов, с вероятным фатальным исходом для больного, так как наступает конфликт местных и системных защитных программ,
взаимно выхолащивающий их эффективность [5, 30].
Макрофаги запускают и механизмы апоптоза для эффективной антимикобактериальной защиты, но вирулентные МБТ уходят от нее, индуцируя некроз клеток, с последующим неконтролируемым размножением в некротизированной ткани. Апоптоз зараженных нейтрофилов -важный защитный механизм, приводящий к избирательному удалению зараженных клеток из очага воспаления и усиливающий функциональную активность тканевых макрофагов [31]. Но активация апоптотических процессов в организме чревата аутопрезентацией антигенов и неоантигенов, находящихся в составе апоптотических тел, что может обусловить усиление аутоиммунитета к ним [23, 32].
В любом случае сочетание инвазивно-контриммунных воздействий МБТ и многоуровневая защита от них составляют особенность иммунитета при туберкулезе. При реактивации инфекции защита организма, усиленная вакцинацией БЦЖ, может победить гораздо быстрее, но парадокс иммунного ответа организма на МБТ заключается в одновременных активации и анергии тех или иных иммунокомпетентных клеток [33].
При инфекционной патологии, включая и ТЛ, возникает направляемый минимальными количествами аутакоидов воспаления, проникающими в системный кровоток, типовой общий патологический процесс, так называемый ответ острой фазы или острофазовый ответ, смысл которого — в перераспределении пластических и энергетических ресурсов организма в пользу органов и тканей, участвующих в защите от инфекции и в минимизации альтеративных и септических проявлений [34, 35]. Важную роль в патогенезе ТЛ играют плазменные «белки острой фазы» - каталитические и сигнальные биорегуляторы, выполняющие системные защитные функции в условиях местного воспаления (С-реактивный белок (СРБ), гаптоглобин, а1-антитрипсин, фибриноген, фибронектин, гепсидин). Появление в крови увеличенных концентраций этих белков (положительных глобулинов острой фазы), синтезирующиеся, преимущественно, в печени, служит ранним свидетельством вовлечения иммунокомпетентных и фагоцитирующих клеток, отражает тяжесть и характер инфекционно-иммунопатологических процессов, степень форсирования аутакоидами очаговых воспалительных барьеров, а индукторами этого типового патологического процесса служат продуцируемые макрофагами ИЛ-1, ИЛ-6 и ФНО-а [5, 36]. Соразмерность острофазового ответа по отношению к степени тяжести и ходу инфекционного процесса очень важна. Его умеренное, штатное течение, при состоятельности очаговых барьеров воспаления, ведет к
защитным эффектам, в то время как избыточный гиперергический ответ острой фазы при лавинообразном поступлении в системный кровоток избытка цитокинов и других медиаторов воспаления приобретает характер токсико-септического шокоподобного процесса (например, «цитокинового шторма») и ведет к тяжелым нарушениям жизненно важных функций органов, даже напрямую не затронутых первичными очагами воспаления. В этом случае цена защитных стереотипов непомерно высока, а их вторичная патогенность далеко превосходит протективный эффект [5, 34].
При инволютивном течении туберкулеза подобные защитные системные изменения умеренны и увеличивают бактерицидный, антипротеолитический, противовоспалительный потенциал организма; но крайняя гиперпродукция ряда белковых и других биорегуляторов становится патогенным фактором, осложняющим течение заболевания, в том числе из-за подавления функции фагоцитоза [37].
МБТ не выделяют каких-либо экзотоксинов, эндотоксинов или гистолитических ферментов, и патогенность их связана со способностью избегать разрушения макрофагами и индуцировать гиперчувствительность замедленного (IV) типа с казеозным некрозом. При этом в прогрессировании ТЛ значение имеют три важных механизма: факторы вирулентности микроорганизма; соотношение гиперчувствительности и иммунитета к возбудителю; фактор деструкции тканей и казеозного некроза [38]. Классические источники подчеркивали роль ранней и хронической туберкулезной интоксикации в патогенезе и проявлениях болезни [39]. Но, по современным представлениям, иноксикация при туберкулезе — это условное клиническое обозначение для системного действия аутакоидов воспаления и цитокинов иммунного ответа при развитии этого заболевания [5].
В основе реакции гиперчувствительности замедленного типа (ГЗТ), отражающей вовлеченность в ответ на туберкулез адаптивной иммунной системы, лежат миграция антиген-специфических Т-клеток в место введения микобактериального антигена (примером служат кожные аллергопробы с туберкулином, например, реакция Манту) [36].
Для усиления иммунитета была разработана программа обязательной в ряде стран противотуберкулезной вакцинации бациллами Кальметта-Герена (БЦЖ). После ее проведения в течение 3-х недель формируются специфические противотуберкулезные антитела с формированием памяти о программе защитного ответа [40]. Выяснилось также, что живая вакцина БЦЖ, персистируя в организме привитых, оказывает на их иммунную систему неспецифический
адъювантоподобный («тренирующий») эффект, усиливая иммунный ответ не только против МБТ, но и против других микроорганизмов (возбудителей лепры, язвы Бурули, вирусов ОРВИ и желтой лихорадки, а по последним данным, возможно — и коронавирусов), и стимулируя противоопухолевый иммунитет, что, в частности, использовалось в местной терапии рака мочевого пузыря [41].
Таким образом, в целом развитие ТЛ, особенности его течения и исходов в условиях современного лечения тесно связаны с неспецифической резистентностью, уровнями клеточного и гуморального иммунитета. Пока процессы регуляции иммунитета функционируют, многокомпонентная, комплексная реакция организма, работающая в режиме обратной связи, в принципе сохраняет защитный характер, при равновесии системных и местных защитных механизмов и барьерности воспаления, но срыв такого саногенного равновесия ведет к патогенным эффектам [5, 34]. При ТЛ, хотя он и не считается аутоиммунным заболеванием, в этих условиях могут провоцироваться аутоиммунные процессы, особенно, против неорганоспециифических аутоантигенов [42].
Саркоидоз легких: иммунопатологические характеристики
Доказано, что при СЛ адъювантные, триггерные воздействия инфекционных факторов (классические и фильтрующиеся микобактерии, плесневые грибы и др.) и факторов окружающей среды (металлическая пыль, порошок тонера, пигменты татуировок, соединения алюминия, бария, бериллия и др.) повреждают клетки организма с развитием аутоиммунного и аутовоспалительного процесса, при образовании сходных с туберкулезными гранулем в легких [43, 44].
При гибели клеток возникает местное воспаление и защитные реакции целостного организма могут быть слабой, умеренной, сильной и запредельной интенсивности от сочетанного системного действия медиаторов воспаления, продуктов распада тканей и факторов микрофлоры. При этом избыточная концентрация многих биологически активных веществ (БАВ), (например, ФНО-а, продуктов ПОЛ и др.), обладающих токсичными свойствами, при ТЛ и СЛ способствует повреждению, разрушению клеток, а при несостоятельности барьеров - и нарушению функций органов на удалении от очагов воспаления, хотя на первом плане всегда манифестируют клинико-диагностические признаки поражения легочной ткани [45-46]. При этом нарушается главный принцип существования клеток жизненно важных органов: вместо нормального потока микроциркуляции с доставкой в клетки кислорода, продуктов жизнеобеспечения
с одновременной эвакуацией продуктов их жизнедеятельности в лимфо-, кровоток, наступает хаос, блокада микроциркукляции с нарушениями этих потоков, прогрессированием гипоксии [47].
Кроме цитотоксического действия продуктов иммунной системы и аутакоидов воспаления, при ТЛ и СЛ возможно поражение жизненно важных органов в результате гепатоксических и/или нефротоксических реакций на химиопрепараты и другие лекарства [48, 49].
В настоящее время полагают, что основу иммунологических звеньев патогенеза СЛ как и при ТЛ составляет реакция ГЗТ, которая включает следующие процессы: активацию цитокинами сосудистого эндотелия, рекрутирование моноцитов и лимфоцитов из кровяного русла и тканей в очаг ГЗТ, активацию функций АМ лимфокинами, элиминацию антигена и повреждение тканей продуктами секреции активированных макрофагов и лимфоцитов. Органами-мишенями при СЛ обычно являются легкие, кожа, сердце, печень, реже — ЦНС и др. [13; 36; 43, 50-52].
В острой фазе развития ГЗТ антиген, персистирующий в организме и плохо поддающийся разрушению, стимулирует секрецию макрофагами ИЛ-12 [53]. Активация Т-лимфоцитов этим цитокином приводит к подавлению цитокин-секретирующей функции ТМ-лимфоцитов и к усилению секреции ТЫ-лимфоцитами цитокинов ИНФ^, ФНО-а, ИЛ-3, колониеобразующих факторов, которые активируют макрофаги/моноциты, способствуя не только стимуляции их продукции, но и миграции из кровяного русла в очаг воспаления [54, 55]. Неспособность ликвидировать антигенный стимул обусловливает дифференцировку макрофагов в эпителиоидные клетки, которые секретируют ФНО-а, и в дальнейшем некоторые из них сливаются, образуя, при решающей сигнальной роли последнего, многоядерные гигантские клетки [56].
Гранулематозный тип воспаления, в основе которого лежит реакция ГЗТ, характеризуется активацией Т-хелперов 1 типа (ТЫ-клеток) [51, 57]. При этом в качестве ключевого цитокина индукции клеточного иммунного ответа в легких рассматривается ИЛ-12, который взаимодействует с рецепторами на поверхностной мембране лимфоцитов с активацией синтезаа ИФН^ и дифференцировкой ТЫ-клеток [55, 58].
Принципиальными особенностями ответа иммунокомпетентных клеток в саркоидозных гранулемах, по сравнению с туберкулезными, некоторые авторы считают поляризацию макрофагов, в основном, в М2-клетки [27].
Если М1-поляризации способствуют цитокины, продуцируемые ТЫ-лимфоцитами (особенно, ИФН^), то М2-поляризацией управляют сигналы ТИ2-
клеток (ИЛ-4 и ИЛ-13).
Модельные исследования ex vivo показали, что вследствие этого в очагах саркоидозного воспаления производится существенно меньше ИФН-g и намного больше ФНО-a, а также других типов ИФН, что накладывает отпечаток на ход продуктивного воспаления [59]. М2-макрофаги, преобладающие в саркоидных гранулемах, выделяют больше сдерживающего воспаление фиброгенного ИЛ-10, а М1, представленные и при ТЛ и при СЛ, - ИЛ-12 [60]. Рапамицин-чувствительная киназа контрольной точки метаболизма макрофагов — белок mTOR — переключает направления дифференцировки этих клеток и ингибируется белком TSC2. У мышей, нокаутных по гену белка TSC2, эта киназа хронически активирована, что приводит к развитию системного гранулематозного заболевания, сходного с саркоидозом и поражающего легкие и кожу. В человеческих макрофагах из саркоидных гранулем обнаруживается гиперактивность пути mTOR [61]. Таким образом, если данная модель СЛ достаточно адекватна, это подтверждает, что различия между СЛ и ТЛ надо искать в путях дифференцировки и в спектре сигнализации макрофагов при этих гранулематозах, а рапамицин и его аналоги, по нашему мнению, могут оказаться многообещающими средствами лечения саркоидоза, чего, впрочем, еще никто не проверил.
С точки зрения данных лабораторных исследований, прогрессирующее течение СЛ характеризуется:
1. Высокими уровнями хемокинов в жидкости бронхо-альвеолярного лаважа (БАЛ) и в супернатантах клеток БАЛ, включая СХС-хемокины (MIP-1, MCP-1, RANTES), а также СС-хемокин - ИЛ-8. Именно эти хемокины ответственны за рекрутирование эффекторных клеток воспаления в легочную ткань. В крови при этом повышен уровень CXCL9, CXCL10 и CXCL11 [60].
2. Повышенными уровнями экспрессии СD4+-лимфоцитами ИЛ-2 и ИФН-g, а также CXCR3, CCR5, KH-12R, ИЛ-18К В крови повышены уровни ИЛ-8 и трансформирующего фактора роста-бета (ТФР-b), а в БАЛ - ИЛ-1бета [60]. Впрочем, показано, что уровень экспрессии ИФН-у при СЛ уступает таковому при ТЛ [27, 59].
3. Врожденный иммунитет при СЛ отличается снижением в крови доли инвариантных Т-клеток, ассоциированных со слизистыми, повышением процента моноцитов CD14++CD16+, а в БАЛ снижена доля естественных киллеров. Адаптивный иммунитет при СЛ характеризуется в крови повышением доли CCR4+CD4+ Т-клеток и Т-регуляторов, а также CD8+ T-киллеров. В лимфоцзлах зарегистрировано повышение доли ТЫ7.1-лимфоцитов. Среди
субпопуляций В-лимфоцитов в крови отмечено снижение доли В-клеток памяти, с повышением процента наивных В-клеток, при повышенной концентрации фактора активации В-лимфоцитов [60, 63].
3. Наибольшей прогностической ценностью в отношении прогресса болезни и формирования пневмофиброза обладает уровень синтеза ФНО-а АМ [27, 59-64].
Есть мнение ряда специалистов о том, что туберкулез и саркоидоз — две формы одного заболевания при разном ответе иммунной системы на сходные этиологические факторы, и на фоне различной иммунореактивности организма, находящейся, соответственно, в ослабленном либо стимулированном состоянии. Схожесть этих заболеваний связана с адъювантоподобным действием компонентов микобактерий и/или разным состоянием обмена веществ, в частности, стимулятора врожденного и адаптивного иммунитета и сдерживающего регулятора аутоиммунитета - витамина D (гиповитаминоз при ТЛ, гипервитаминоз при СЛ) [65-67]. Отмечены и другие различия в гормональной регуляции иммунной системы при СЛ и ТЛ, связанные с изменениями в продукции паракринного и эндокринного стимулятора иммунитета и аутоиммунитета — пролактина [68]. Таким образом, различи в клинике, течении и прогнозе при ТЛ и СЛ могут быть обусловлены по-разному складывающимися при этих гранулематозах иммунонейроэндокриными взаимодействиями.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ / REFERENCES
1. Trinchieri G., Sher A. Cooperation of Toll-like receptor signals in innate immune defence. Nat. Rev. Immunol. 2007; 7: 179-90.
2. Dheda K.A., Schwander S.K., Zhu В. et. al. The immunology of tuberculosis: From bench to bedside. Respirology 2010 15, 433-450.
3. Korbel D.S., Schneider B.E., Schaible U.E.. Innate immunity in tuberculosis: myths and truth. Microbes Infect. 2008; 10: 995-1004.
4. Борисова М. И., Савицкая Н.Г. Выявление туберкулеза в родильном доме общего профиля. // Туберкулез и социально значимые болезни. 2015. ?1. - с.40-44.[Borisova M.I., Savitskaya N.G. The detection of tuberculosis in a maternity hospital of the general profile. // Tuberculosis and socially significant diseases.2015. ?1:40-44 p. (In Russ.)]
5. Чурилов Л.П. Общая патофизиология с основами иммунопатологии. Изд-е 6-е. СПб.: Медиздат-СПб, 2020: 656 с. [Churilov L.P. General Pathophysiology with the Fundamentals of Immunopathology. 6th Edition. Saint Petersburg: Medizdat-SPb Publisher, 2020: 656 p. (In Russ.)]
6. Heemskerk D. et al. Tuberculosis in adults and children. Springer International Publishing, 2015: 66 P.
7. Старшинова А.А., Истомина Е.В., Зинченко Ю.С. и др. Диагностическое значение специфических иммунных комплексов в определении активности туберкулезной инфекции. Медицинская иммунология. 2019; 21(2): 269-278. [Starshinova A.A., Istomina E.V., Zinchenko Y.S. et. al. Diagnostic value of specific immune complexes in determining the activity of tuberculosis infection. // Medical immunology.-2019. 21(2):269-278. (In Russ.)]
8. Демидик С.Н., Вольф С.Б. Иммунокоррекция в комплексном лечении туберкулеза легких. Гродно: ГрГМУ, 2016. — 144 с. [Demidik S.N., Volf S.B. Immunocorrection in the complex treatment of pulmonary tuberculosis. Grodno: GrGMU, 2016. - 144 p. (In Russ.)]
9. Ernst J.D. Macrophage receptors for Mycobacterium tuberculosis. Infect. Immun. 1998; 66: 1277-81.
10. Julian M.W., Shao G., Schlesinger L.S. et al. Nicotine treatment improves Tolllike receptor 2 and Toll-like receptor 9 responsiveness in active pulmonary sarcoidosis. Chest; 2013; 143 (2): 461-470.
11. Браженко Н. А., Браженко О. Н. Туберкулез: гомеостаз организма и эффективность лечения: монография. - Санкт-Петербург : СпецЛит, 2017. - 414 с. [Brazhenko N.A., Brazhenko O.N. Tuberculosis: homeostasis of the organism and effectiveness of treatment: monograph. - Saint-Petersburg: SpetsLit, 2017. - 414 p. (In Russ.)]
12. Уфимцева Е.Г., Еремеева Н.И., Вахрушева Д.В., Скорняков С.Н. Изучение способности микобактерий туберкулеза к размножению в альвеолярных макрофагах пациентов, прошедших курс противотуберкулезной терапии. Туберкулез и болезни легких. 2019; 97(1): 68-69. [Ufimtseva E.G., Eremeeva N.I., Bahrusheva D.V., Skornyakov S.N. Study of the ability of Mycobacterium tuberculosis to multiply in the alveolar macrophages of patients who have undergone antituberculosis therapy. Tuberculosis and lung diseases. 2019. 97(1): 68-69. (In Russ.)]
13. Dubaniewicz A., Zimmermann A., Smigielska M. et al. Sarcoidosis and tuberculosis: a connection to the human leukocyte antigen system. Adv. Exp. Med. Biol. 2013; 756: 229-237.
14. Kumar R., Goel N., Gaur S.N. Sarcoidosis in north Indian population: a retrospective study. Indian J. Chest Dis. Allied Sci. 2012; 54 (2): 99-104.
15. Мишин В.Ю., Завражнов С.П., Митронин А.В., Григорьев Ю.Г. Фтизиатрия. 2-е изд., перераб. и доп. — М. ГЭОТАР-Медиа. 2015. — 520 с. [Mishin V.Y., Zavrazhnov S.P., Mitronin A.V., Grigoryev Y.G. Phthisiology. 2nd ed.,
reprint. and add. - M.GEOTAR-Media Publisher. 2015. - 520p. (In Russ.)]
16. Alonso S., Pethe K., Russell D.G. et al. Lysosomal killing of Mycobacterium mediated by ubiquitin-derived peptides is enhanced by autophagy. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2007; 104: 6031-6036.
17. Li Q.H., Li H.P., Shen Y.P. et al. A novel multi-parameter scoring system for distinguishing sarcoidosis from sputum negative tuberculosis. Sarcoidosis Vasc. Diffuse Lung Dis. 2012; 29 (1): 11-18.
18. Валиев Р. Ш., Валиев Н. Р. Патогенетическая терапия при туберкулезе органов дыхания: учебное пособие. - Казань : Медицина, 2017. - 60 с. [Valiev R.S., Valiev N.R. Pathogenetic therapy in pulmonary tuberculosis: a training manual. - Kazan: Medicine, 2017. - 60 p. (In Russ.)]
19. Marchiori E., Zanetti G., Mano C.M. Pulmonary tuberculosis with the sarcoid cluster sign in high-resolution chest CT. Radiologia. 2010; 52 (3): 273-274.
20. Divangahi M., Mostowy S., Coulombe F. et al. NOD2-deficient mice have impaired resistance to Mycobacterium tuberculosis infection through defective innate and adaptive immunity. J. Immunol. 2008; 181: 7157-7165.
21. Carranza C., Juarez E., Torres M. et al. Mycobacterium tuberculosis growth control by lung macrophages and CD8 cells from patient contacts. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2006; 173: 238-245.
22. Gagneux S. Strain variation in the mycobacterium tuberculosis complex. Its role in biology, epidemiology and control. - Berlin a.e.: Springer Verlag, 2017. — 314 p.
23. Poletaev A.B., Churilov L.P., Stroev Yu.I., Agapov M.M. Immunophysiology vs. Immunopathology: Natural autoimmunity in human health and disease. Pathophysiology 2012; 19(3): 221-231.
24. Savage N.D., de Boer T., Walburg K.V. et al. Human anti-inflammatory macrophages induce Foxp3+ GITR+ CD25+regulatory T cells, which suppress via membrane-bound TGFbeta-1. J. Immunol. 2008; 181: 2220-2226.
25. Verreck F.A., de Boer T., Langenberg D.M. et al. Human IL-23-producing type 1 macrophages promote but IL-10-producing type 2 macrophages subvert immunity to (myco)bacteria. Proc.Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2004; 101: 4560-4565.
26. Kaufmann S.H.; MacMicking J.D., North R.J., LaCourse R. et al. Identification of nitric oxide synthase as a protective locus against tuberculosis. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 1997; 94: 5243-5248.
27. Crouser E.D., White P., Caceres E.G. et al., A Novel In Vitro Human Granuloma Model of Sarcoidosis and Latent Tuberculosis Infection. Am J Respir Cell Mol Biol 2017; 57: 487-498].
28. Кудрявцев И.В., Серебрякова М.К., Старшинова А.А. и др. Нарушения в
субпопуляционном составе Т-хелперов 17 и фолликулярных Т-хелперов у больных туберкулезом легких. Инфекция и иммунитет. 2019; 9(2): 304-314. [Kudryavtsev I.V., Serebryakova M.K., Starshinova A.A. et.al. Disorders in the subpopulation composition of T-helpers 17 and follicular T-helpers in patients with pulmonary tuberculosis. // Infection and immunity.- 2019. 9(2):304-314. (In Russ.)]
29. Velayati A. A., Farnia P. Atlas of Mycobacterium Tuberculosis. Academic Press: N.Y. a.e., 2017 — 220 p.
30. McMillen C. W. Discovering Tuberculosis. Yale University Press: New Haven, 2015. — 338 p.
31. Davies Peter D.O. (Ed.) Clinical Tuberculosis. A Practical Handbook. - CRC Press: Boca Raton, 2016. — 217 p.
32. Gaipl U.S., Munoz L.E., Grossmayer G. et al/.Clearance deficiency and systemic lupus erythematosus (SLE). J Autoimmun 2007; 28(2-3) 114-121].
33. Tang Y., Stratton C. W. (eds.) Advanced Techniques in Diagnostic Microbiology: Vol. 2: Applications. 3rd edition. — Springer: N.Y. a.e., 2018. — 760 p.
34. Чурилов Л.П. О системном подходе в общей патологии: необходимость и принципы патоинформатики. Вестн. С.-Петерб. ун-та. Сер. 11. Медицина. 2009; 3:3-23. [Churilov L.P. On systemic approach in General Pathology: the necessity and principles of Pathoinformatics. Vestnik of Saint Petersburg University. Medicine. 2009; 3: 3-23 p. (In Russ.)]
35. Kushner I. The acute phase response: from Hippocrates to cytokine biology. Eur. Cytokine Netw. 1991; 2(2): 75-80.
36. Thillai M., Moller D. R., Meyer K. C. (Eds.) Clinical Handbook of Interstitial Lung Disease. CRC Press, 2017. — 547 p.
37. Перельман М. И., Богадельникова И. В. Фтизиатрия.- Москва: ГЭОТАР-Медиа, 2015. - 445 с. [Perelman M.I., Bogadelnikova I.V. Phthisiology. - Moscow: GEOTAR-Media Publisher, 2015. - 445 p. (In Russ.)]
38. Багиров М.А., Лепеха Л.Н., Садовникова С.С. и др. Показания к хирургическому лечению туберкулем легких в современных условиях. Туберкулез и социально значимые болезни. 2018; 2: 43-49. [Bagirov M.A., Lepeha L.N., Sadovnikova S.S. et.al. Indications for surgical treatment of pulmonary tuberculosis in modern conditions. Tuberculosis and socially significant diseases. 2018; 2: 43-49. (In Russ.)]
39. Король О.И., Лозовская М.Э., Пак Ф.П. Фтизиатрия. Справочник. СПб.: Питер, 2010: 290 с. [Korol' O.I., Lozovskaya M.E., Pak F.P. Phthisiology.Guide. Saint Petersburg: Piter Publishers, 2010: 290 p. (In Russ.)]
40. Dietrich J., Doherty T.M. Interaction ofMycobacterium tuberculosis with the host: consequences for vaccine development. APMIS 2009; 117: 440-57.
41. Ивашкевич Я.В., Козачевская Л.Ю., Петяева А.В., Чурилов Л.П. Адъювантный и другие эффекты вакцины БЦЖ и ее влияние на эпидемиологию новой коронавирусной болезни COVID-19. Juvenis scientia 2020; 6(4): в печати.[Ivashkevich Ya.V., Kozachevskaya L.Yu., Petyaeva A.V., Churilov L.P. Adjuvant and other effects of BCG vaccine and its impact on the epidemiology of the novel coronavirus disease COVID-19. Juvenis scientia 2020; 6 (4): in press. (in Russ.)]
42. Elkayam O., Bendayan D., Segal R., Shapira Y, Gilburd B, Reuter S, Agmon-Levin N, Shoenfeld Y. The effect of anti-tuberculosis treatment on levels of anti-phospholipid and anti-neutrophil cytoplasmatic antibodies in patients with active tuberculosis. Rheumatology International. 2013; 33(4): 949-953.
43. Чучалин А.Г., Авдеев С.Н., Баранова О.П. и др. Диагностика и лечение саркоидоза (Федеральные согласительные клинические рекомендации). Российское pеспираторное jбщество МЗ РФ.-М.: РРО 2014. [Chuchalin A.G., Avdeev S.N., Baranova O.P. et.al. Diagnosis and treatment of sarcoidosis (Federal consensual clinical recommendations). Russian Respiratory Society, RF Ministry of Health. - RRS Publisher: Moscow, 2014. (In Russ.)]
44. Agrawal R., Kee A.R., Ang L. et al., Tuberculosis or sarcoidosis: Opposite ends of the same disease spectrum? Tuberculosis (Edinb). 2016; 98:21-6.
45. Giovinale M., Fonnesu C., Soriano A. et al. Atypical sarcoidosis: case reports and review of the literature. Eur. Rev. Med. Pharmacol. Sci. 2009; 13(S1): 37-44.
46. Hurster R., Kirsten D., Gaede K. et al. Antimycobacterial immune responses in patients with pulmonary sarcoidosis. Clin. Respir. J. 2009; 3 (4): 229-238.
47. Серов В.Н., Воинов В.А., Ветров В.В. Преэклампсия. СПб.: OOO Алина, 2011. 309 С. [Serov V.N., Voinov V.A., Vetrov V. V. Preeclampsia, Alina Ltd Publisher: Saint Petersburg, 2011: 309 P. (In Russ.)]
48. Kumar S. S. (ed.) Human Emerging and Re-emerging Infections, 2nd Vol. Wiley-Blackwell: Hoboken, 2016. — 1043 p.
49. Mbelu М.К., Malemba J. J., Kabengele B. et. а! Serum Lipase in Pulmonary Tuberculosis Patients in Kinshasa - A Hospital Based Study. Journal of Tuberculosis Research. 2018; 6(2): 156-165.
50. Oswald-Richter K.A., Beachboard D.C., Zhan X. et al. Multiple mycobacterial antigens are targets of the adaptive immune response in pulmonary sarcoidosis. Respir. Res. 2010; 23 (11): 161.
51. Dziadzio M., Hortobigyi T., Kidd D., Chee R. Common variable immunodeficiency with coexisting central nervous system sarcoidosis: case report and
literature review with implications for diagnosis and pathogenesis. Ideggyogy Sz. 2011; 64(11-12): 405-408.
52. Silva P.H., Parra E.R., Zocolaro W.S. et al. Immunophenotyping and extracellular matrix remodeling in pulmonary and extrapulmonary sarcoidosis. J. Bras. Pneumol. 2012; 38 (3): 321-330.
53. Wikin M., Ostadkarampour M., Eklund A. et al. Antigen-specific multifunctional T-cells in sarcoidosis patients with Lofgren's syndrome. Eur. Respir. J. 2012; 40 (1): 110-121.
54. Petereit H.F., Reske D., Tumani H. et al. Soluble CSF interleukin 2 receptor as indicator of neurosarcoidosis. J. Neurol. 2010; 257 (11): 1855-1863.
55. Darlington P., Haugom-Olsen H., Von Sivers K. et al. T-cell phenotypes in bronchoalveolar lavage fluid, blood and lymph nodes in pulmonary sarcoidosis -indication for an airborne antigen as the triggering factor in sarcoidosis. J. Intern. Med. 2012; 272 (5): 465-471.
56. Ahmadzai H., Cameron B., Chui J.J. et al. Peripheral blood responses to specific antigens and CD28 in sarcoidosis. Respir. Med. 2012; 106 (5): 701-709.
57. Hemanth I.K., Binuraj C. (Eds.) Clinical Pearls in Pulmonology. Jaypee Brothers Medical Publishers: New Delhi. 2018. — 183 p.
58. Suchankova M., Bucova M., Tibenska E. et al. Triggering receptor expressed on myeloid cells-1 and 2 in bronchoalveolar lavage fluid in pulmonary sarcoidosis. Respirology. 2013; 18 (3): 455-462.
59. Sellares J., Strambu I., Crouser E.D. et al.,, New advances in the development of sarcoidosis models: a synopsis of a symposium sponsored by the Foundation for Sarcoidosis Research. Sarcoidosis, Vasculitis & Diffuse Lung Dis. 2018; 35: 2-4.
60. Lee S, Birnie D, Dwivedi G. Current perspectives on the immunopathogenesis of sarcoidosis. Respir Med. 2020; 173:106161. doi: 10.1016/j.rmed.2020.106161.
61. Linke M., Pham H.T., Katholnig K. et al. Chronic signaling via the metabolic checkpoint kinase mTORC1 induces macrophage granuloma formation and marks sarcoidosis progression. Nat Immunol 2017; 18: 293-302].
62. Hattori T., Konno S., Shigemura M. et al. Total serum IgE levels and atopic status in patients with sarcoidosis. Allergy Asthma Proc. 2012; 33 (1): 90-94.
63. Kudryavtsev I, Serebriakova M, Starshinova A, Zinchenko Y, Basantsova N, Malkova A, Soprun L, Churilov LP, Toubi E, Yablonskiy P, Shoenfeld Y. Imbalance in B cell and T Follicular Helper Cell Subsets in Pulmonary Sarcoidosis. Sci. Rep. 2020; 10(1):1059. doi: 10.1038/s41598-020-57741-0..
64. Tan HL, Rosenthal M. IL-17 in lung disease: friend or foe? Thorax. 2013; 68(8):788-90. doi: 10.1136/thoraxjnl-2013-203307.
65. Ариэль Б. М. Саркоидоз: от морфологии к этиологии и патогенезу. Актуальные вопросы диагностики и лечения туберкулеза. Труды Всероссийской научно-практической конференции. СПб.: СПбНИИФ; 2005: 239-43. [Ariel B.M. Sarcoidosis: from morphology to aetiology and pathogenesis. Topical issues of diagnosis and treatment of tuberculosis. Proceedings of the all-Russia's scientific and practical conference. SPbNIIF Publisher: Saint Petersburg; 2005: 239-43. (In Russ.)]
66. Agarwal R., Gupta D. Tuberculous sarcoidosis: Is it a separate entity? Lung India. 2009; 26 (3): 61-2.
67. Gupta D., Agarwal R., Aggarwal A. N., Jindal S. K. Molecular evidence for the role of mycobacteria in sarcoidosis: A meta-analysis. Eur. Respir. J. 2007; 30: 508-16.
68. Belyaeva IV, Churilov LP, Mikhailova LR, Nikolaev AV, Starshinova AA, Yablonsky PK. Vitamin D, Cathelicidin, Prolactin, Autoantibodies, and Cytokines in Different Forms of Pulmonary Tuberculosis versus Sarcoidosis. Isr Med Assoc J. 2017; 19(8):499-505.
