CC BY
11
УДК 616.831-007-053.3:612.0171.1
С.В.Бочанцев, Н.В.Соботюк, Л.И.Веримеевич
ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ГИПОКСИЧЕСКИ-ИШЕМИЧЕСКОЙ ЭНЦЕФАЛОПАТИИ У ДЕТЕЙ ПЕРВОГО ГОДА ЖИЗНИ
Приведены результаты обследований детей грудного возраста, страдающих разной степенью тяжести гипоксически-ишемической энцефалопатии, выявлен иммунологический компонент в патогенезе заболевания.
Значительное место в патологии раннего детского возраста занимают перинатальные повреждения нервной системы. По данным ВОЗ, 10% детей имеют нервно-психические отклонения, 80% которых связаны с перинатальными повреедени-ями мозга. При неврологическом осмотре у каждого третьего новорожденного обнаруживаются нарушения, связанные с патологией головного или спинного мозга [13]. На всех этапах развития нервной системы существуют определенные причины, приводящие к ее повреждению. В эмбриональном периоде чаще всего реализуются наследственные или тератогенные факторы, ведущие к порокам развития нервной системы. В фетальном периоде патологическое влияние на созревание мозга оказывают инфекционные и токсические агенты. В интранатальном периоде - родовая травма и асфиксия [2]. Одним из ведущих патогенных факторов, повреждающих нервную систему, является гипоксия, которая может сопутствовать другим этиологическим факторам или являться самостоятельным пусковым механизмом, возникающим в результате нарушения маточно-плацентар-ного кровообращения [7]. Важное значение в повреждении нервной системы имеют иммунопатологические механизмы [12]. Как известно, кора головного мозга в норме недоступна для клеток иммунной системы. Постоянство внутренней среды ЦНС обеспечивается гемато-энцефалическим барьером (ГЭБ), собственными лимфоцитами и ней-трофилами спинномозговой жидкости, толерантными к мозговым антигенам, и клетками нейроглии [10]. При повреждении ГЭБ возможна миграция периферических лимфоцитов в ЦНС, что приводит к развитию нейроиммунного конфликта, при котором в крови появляются сенсибилизированные лимфоциты и противомозговые антитела (ПМ-Ат), способные повреждать ЦНС [11]. Во внутриутробном периоде (6-8-я неделя гестации) при еще несформированном ГЭБ возможна сенсибилизация организма матери мозговыми антигенами эмбриона. При неблагоприятном течении беременности, сопровождающемся фето-плацентарной недостаточностью, материнские ПМ-Ат проникают в кровь плода и нарушают развитие ЦНС [5].
Нейроспецифические антигены и ПМ-Ат определяются в крови беременных женщин, дети которых в последующем имели патологию ЦНС [14]. При тяжелых токсикозах беременных, у погибших новорожденных выявлялись противоорганные антитела, фиксированные на тканях, в том числе и в головном мозге [1]. Кроме того, нейроиммунное взаимодействие возможно в перинатальном периоде, когда под воздействием гипоксии, ишемии, родовой травмы происходит повреждение ГЭБ. В крови новорожденных появляются мозгоспецифи-ческие антигены, в частности глиофибрилярный кислый протеин, который в норме содержится в астроцитах и нейробластных клетках [4]. В результате развивается аутоиммунный процесс и вырабатываются ПМ-Ат, повреждающие ЦНС [6]. Ней-роиммунный конфликт у новорожденных сопровождается тяжелыми неврологическими проявлениями: гидроцефалией, судорогами, детским церебральным параличем (ДЦП) и неблагоприятным прогнозом [5,12].
Несмотря на активное изучение ГИЭ, в настоящее время значительной проблемой остается прогнозирование динамики неврологических нарушений у новорожденных и детей раннего возраста. Это объясняется, с одной стороны, обилием факторов, повреждающих ЦНС, а с другой - незаконченностью дифференцировки нервной ткани к моменту ронедения и большой пластичностью мозга на 1-м году жизни. Поэтому спектр клинических проявлений ГИЭ очень широк: от легких неврологических нарушений, проходящих в течение нескольких месяцев, до тяжелых повреждений ЦНС в виде ДЦП, олигофрении, остающихся на всю жизнь. И даже такие современные методы обследования, как нейросонография (НСГ), электроэнцефалография, длиннолатентные вызванные потенциалы, транскраниальная цветная импульсная допплерография, церебральная сцинтиграфия.на ранних этапах не могут обеспечить достоверный долговременный прогноз [3]. Большой проблемой у детей с неврологическими нарушениями является вакцинация, так как именно для таких детей в значительной степени важна профилактика инфекционных заболеваний. Однако вакцинация со-
пряжена с возможными осложнениями, которые встречаются в 6% [9], при этом неврологические осложнения составляют 2/3 случаев [8] и могут быть связаны с аутоиммунным механизмом. Представляется очевидной необходимость в дополнительных критериях, позволяющих определить оптимальные сроки безопасной вакцинации у детей с ГИЭ.
Целью нашей работы явилось изучение иммунологических особенностей ГИЭ у детей 1-го года жизни для выявления дополнительных критериев тяжести, возможности прогноза неврологических нарушений и оптимизации сроков вакцинации. Для этого было обследовано 70 детей грудного возраста с ГИЭ на базе городского клинического перинатального центра и дома ребенка № 3. Контрольную группу составили 28 детей без проявлений ГИЭ. Все дети обследованы невропатологом, им проводилась НСГ. Иммунологические показатели определяли в лаборатории клинической иммунологии ДКБ-2. Состояние гуморального иммунитета оценивали по уровню иммуноглобулинов 1дС, 1дА, 1дМ в сыворотке крови методом радиальной иммунодиффузии по Манчини. Клеточный иммунитет - по активности Т-лимфоцитов в реакции бластной трансформации с фитогемагглюти-нином (ФГА). Аутоиммунный процесс определяли по уровню ПМ-Ат в сыворотке крови и реакции торможения миграции лейкоцитов с мозгоспецифичес-ким антигеном (РТМЛ-Ма).
Клинические проявления энцефалопатии у детей были различными в зависимости от степени тяжести. Дети с легкой и среднетяжелой энцефалопатией (53 ребенка) составили I группу. В ост-
ром периоде заболевания у них преобладал синдром повышенной нервно-рефлекторной возбудимости, в восстановительном - синдром двигательных нарушений, задержка психомоторного развития. По данным НСГ: отек перивентрикулярных тканей, пери- и интравентрикулярные кровоизлияния 1-М степени (ПИВК-1-И ст.), кисты. В динамике состояние улучшалось, неврологические нарушения уменьшались к 3-6 месяцам. У детей с тяжелой энцефалопатией (17 человек), составивших II группу, отмечались стойкие нарушения со стороны нервной системы, которые проявлялись синдромами угнетения, судорожным, гипертензионно-гидроце-фальным. По данным НСГ, выявлялась перивент-рикулярная лейкомаляция, ПИВК-Ш ст., порэнце-фалия, атрофия мозга, выраженная гидроцефалия. В динамике у таких детей неврологические нарушения нарастали, приводя к развитию ДЦП, грубой задержке психомоторного развития.
Из 70 детей с ГИЭ ПМ-Ат выявлены у 44, что составляет 63%. Диагностически значимый титр > 1:4 определялся у 23 детей и составил 1:14±0,9. В контрольной группе из 28 детей ПМ-Ат отмечались у 3, но титр был ниже диагностически значимого уровня . Показатель РТМЛ-Ма положительный у 55% детей с ГИЭ и составил 46±3 %, что свидетельствует о повышенной сенсибилизации лимфоцитов к мозгоспецифическому антигену. Таким образом, более чем у половины детей с ГИЭ имеет место иммунопатологический процесс. Иммунологические показатели у детей с ГИЭ в зависимости от степени тяжести и периода заболевания представлены в табл. 1.
Таблица 1
Изучаемый показатель Острый период ГИЭ Восстановительный период ГИЭ
легкая и средне-тяжелая ст. тяжелая ст. легкая и средне-тяжелая ст. Р тяжелая ст. Р Рл-т Здоровые дети
ПМ-Ат дети с повышенным уровнем 45% 29% 24% 47%
титр 1:11,2±0,9 1:12±5,0 1:9,6±1,7 0,01 1:19±3,1 0,01 0,05 £1:4
РТМЛ-Ма дети с повышенным показателем 31% 70% 50%
ПТМ, % 61± 17 <30 46±7 0,05 44±10 0,05 * <30
IgG г/л 6,6±0,4 5,0±0,9 4,7±0,3 * 4,610,5 * * 4,110,2
'ЗА г/л 0,6±0,07 0,4±0,07 0,4±0,05 * 0,6±0,1 0,01 * 0,210,01
IgM г/л 0,8±0,1 0,9±0,2 0,810,1 0,05 0,5±0,09 * 0,05 0,510,04
РБТЛ спонтанная 158±15 140±30 156±22 * 132138 * * 120-219 &
ИС с ФГА 127±24 98±20 108139 • 85115 • • 84-159 4
Примечание. ПТМ - показатель торможения миграции. ИС - индекс стимуляции. Р - достоверность различий в сравнении со здоровыми детьми. Р№т- достоверность различий между детьми с ГИЭ легкой и среднетяжелой степени и тяжелой в восстановительном периоде. * - различия недостоверны, & - пределы колебаний у здоровых детей.
Как следует из табл.1, уровень ПМ-Ат в остром периоде не имеет достоверных различий у детей I и II группы, то есть не зависит от тяжести ГИЭ.
Исследование уровня ПМ-Ат у новорожденных с ГИЭ и их матерей в первый месяц после родов представлено в табл. 2.
Таблица 2
№ пары 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16
мать 1:8 1:32 1:4 1:16 1:32 1:16 1:8 1:8 1:64 отр. 1:8 отр. отр. отр. 1:32 1:2
ребенок 1:8 1:16 1:8 1:4 1:8 1:4 1:8 1:16 1:32 1:8 1:4 отр. 1:2 отр 1:16 1:8
Данные табл. 2 свидетельствуют о корреляции между уровнем ПМ-Ат у новорожденных с ГИЭ и их матерей в течение 1-го месяца после родов (коэффициент Пирсона г = 0,8 — связь сильная прямая, Р < 0,01). Это убеждает, что повышенный уровень ПМ-Ат у новорожденных обусловлен трансплацен-
а)
Тяжелая
Средняя
тарной передачей их от матерей. В динамике уровень ПМ-Ат у детей I группы снижается (табл. 1), что происходит в результате их элиминации. Уровень ПМ-Ат у детей II группы возрастает и становится достоверно выше, чем у детей I группы в восстановительном периоде (рис.1).
Тяжелая
б)
Рис. 1. Титр ПМ-Ат у детей с ГИЭ разной степени тяжести в остром (а) и восстановительном (б) периодах
Таким образом,у каждого второго ребенка с тяжелой ГИЭ в восстановительном периоде повышен уровень ПМ-Ат, что, очевидно, связано с участием иммунопатологического механизма в повреждении ЦНС. Нарастание тигра ПМ-Ат в динамике у детей II группы свидетельствует о синтезе собственных аутоиммунных ПМ-Ат. Показатель сенсибилизации лимфоцитов к мозгоспецифическому антигену оставался достоверно выше нормы у детей независимо от тяжести ГИЭ, что убеждает в возможности синтеза ПМ-Ат и при положительной динамике неврологических симптомов. Показатель функциональной активности лимфоцитов
у детей обеих групп достоверно не отличался.
На фоне уменьшения неврологических нарушений, стабильности данных НСГ и положительной динамики ПМ-Ат детям с ГИЭ проводилась вакцинация в возрасте 10-18 месяцев. Клинически у 15 детей сохранялась задержка психомоторного развития, у одного был ДЦП. Дети вакцинировались: 7 - АКДС и полиомиелитная вакцина (ПМ), 7 - АДС и ПМ, 2 - ПМ. В контрольной группе вакцинировались дети без ГИЭ по стандартной схеме: АКДС и ПМ. Иммунологическое обследование проводилось до и после вакцинации (табл.3).
Таблица 3
Изучаемый показатель Лети с ГИЭ Дети без ГИЭ
до вакцинации после вакцинации Р До вакцинации после вакцинации Р
ПМ-Ат определяются 2 из 16 детей 6 из 16 детей — 1 изб отрицательно у всех
РТМЛ-Ма повышен 10 из 16 детей 14 из 16 детей — -- ~~~~
1дО, г/л 9,6±0,4 7,5±0,8 0,05 4,2±0,6 5,4±0,3 0,05
1дА, г/л 0,6±0,07 0.6±0,06 * 0,3±0,03 0,4±0,05
1дМ, г/л 1,5±0,1 1,3±0,2 * 0,5±0,05 0,8±0,1 0,05
РБТЛ:спонт. 221±39 179±40 * 89±11 96±26
ИС с ФГА 114±13 99±6 * 122110 134±31
Примечание. Р - достоверность различий до и после вакцинации. * - различия недостоверны.
Из данных табл. 3 видно, что ПМ-Атдо вакцинации определялись у 2 из 16 детей, при этом лишь у одного из них имелся диагностический титр 1:8. После вакцинации ПМ-Ат были выявлены у 6 из 16 детей, но их уровень не достигал диагностического, не отмечалось нарастания противомозговых антител и у ребенка с исходно повышенным титром. Реакция торможения миграции лейкоцитов с мозгоспецифическим антигеном до вакцинации была повышена у 10 из 16 детей, после - у 14 из 16, при этом у 5 появился фактор, стимулирующий миграцию лейкоцитов. Таким образом, вакцинация приводит к неспецифической стимуляции гуморального и клеточного иммунопатологических механизмов у детей с ГИЭ. Однако отсутствие сопутствующей инфекционной патологии, стабильность ГЭБ не дают возможности для реализации этих механизмов. Поэтому клинических осложнений во время вакцинации не было. В контрольной группе уровень противомозговых антител после вакцинации отрицательный, клинических осложнений не отмечалось. Выявлялась своеобразная реакция показателей гуморального звена иммунитета. Так, у детей с гипоксически-ишемической энцефалопатией после вакцинации имело место достоверное снижение уровня IgG, а у здоровых выявлялось достоверное нарастание IgG и IgM. По нашему мнению, такая динамика уровня иммуноглобулинов свидетельствует о дополнительном риске развития инфекционных заболеваний в поствакцинальном периоде у детей с ГИЭ, и, очевидно, требуется изучение силы иммунного ответа у таких детей на введение вакцинальных препаратов.
Таким образом, результаты нашего исследования убеждают в участии иммунопатологических механизмов в патогенезе гипоксически-ишемической энцефалопатии у детей с тяжелым, прогреди-ентным течением патологического процесса. Динамическое исследование уровня противомозговых антител позволяет более точно определить прогноз заболевания, а снижение их титра в известной степени служит ориентиром для определения сроков безопасной вакцинации.
Литература
1. Аничкова С.И. Исследования противоорган-ных антител, фиксированных на тканях погибших новорожденных от матерей с поздним токсикозом беременных // Иммунопатология нервных и психических заболеваний: Тез. докл. Всесоюз. науч. конф.-Уфа, 1983.-С. 16-17.
2. Бадалян Л.О., Журба Л.Т., Всеволжская Н.М. Руководство по неврологии раннего детского возраста. - Киев: Здоровье, 1980. - 528 с.
3. Барашнев Ю.И. Гипоксически-ишемическая
энцефалопатия новорожденных: вклад перинатальных факторов, патогенетическая характеристика и прогноз // Российский вестник перинатоло-гии и педиатрии.- 1996.- № 2,- С. 29-35.
4. Иммуноферментный анализ уровня глиофиб-рилярного кислого протеина и антител к нему в оценке перинатального поражения ЦНС у недоношенных детей/О.И.Турина, И.А.Рябухин, С.О.Ро-гаткин и др. // Педиатрия. - 1995. - № 3,- С.15-19.
5. Иванова О.И., Аутеншлюс А.И., Петерсон В.Д. Зависимость уровня противомозговых антител у новорожденных от состояния здоровья матери // Вопр. охр. мат. и дет,- 1988.-№ 1,- С. 41-43.
6. Иванова О.И. Аутоиммунный компонент у новорожденных с патологией ЦНС и у их матерей: Автореф. дисс. канд.мед.наук. - М., 1990. - 22 с.
7. Ивановская Т.Е., Покровская Л.Я. Основная патология перинатального периода по современным патологоанатомическим данным // Педиатрия.- 1987.- №4.-С. 11-17.
8. Иммунизация АКДС-М и АДС-М препаратами детей с сочетанной аллергической и неврологической патологией /М.П.Костинов, Е.Г.Аванесо-ва, И.И.Балаболкин и др.//Педиатрия, -1994,- №4. - С.72-76.
9. Костинов М.П. Вакцинация детей с нарушенным состоянием здоровья // Практическое руководство для врачей. - М., 1996. - 118 с.
10. Надареишвилли З.Г., Малашхия Ю.А. Мозговые барьеры и проблема аутоиммунитета в неврологии //Журн. невропатологии и психиатрии. -1989,-№3.- С. 3-7.
11. Семенова К.А. О значении нарушений некоторых факторов иммунитета в патогенезе врожденных заболеваний мозга // Иммунопатология нервных и психических заболеваний: Тез. докл. Всесоюз. науч. конф. - Уфа, 1983. - С.120-122.
12. Семенова К.А.,Штеренгерц А.Е.,Польской В.В. Патогенетическая восстановительная терапия больных ДЦП.- Киев: Здоровье, 1986.-168 с.
13.Шабалов Н.П. Неонатология. - Т.1.- СПб.,
1995.-494 с.
14. Borodin Y., Chechonin V. Neuroimmunological aspects of fetus and newborn brain damage in complicated pregnancy//Am. J. Reprod. Immunol. -
1996,- Vol. 35 (4). - P. 421-428.
21.10.98 r.
Бочанцев Сергей Владимирович - аспирант кафедры детских болезней Омской государственной медицинской академии.
Соботюк Николай Васильевич - канд. мед. наук, профессор, заведующий кафедрой детских болезней Омской государственной медицинской академии.
Веримеевич Людмила Ивановна - канд. мед. наук, заведующая лабораторией клинической иммунологии Омской государственной медицинской академии.
