CC BY
72
Am 7universum.com
UNIVERSUM:
МЕДИЦИНА И ФАРМАКОЛОГИЯ
ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ МАРКЕРЫ ВОСПАЛЕНИЯ И ИХ РОЛЬ В ТЕЧЕНИИ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ
Бычков Олег Анатольевич
канд. мед. наук, ассистент Национального медицинского
университета имени А.А. Богомольца, 01601, Украина, г. Киев, бульвар Шевченко, 13 E-mail: oleg bichkov@yahoo. com
Бычкова Нина Григорьевна
д-р биол. наук, профессор Национального медицинского университета имени А.А. Богомольца, 01601, Украина, г. Киев, бульвар Шевченко, 13
IMMUNOLOGICAL MARKERS OF INFLAMMATION AND THEIR ROLE IN THE COURSE OF ARTERIAL HYPERTENSION
Oleg Bychkov
Candidate of Medical Sciences, assistant of National medical university named after A.A. Bogomolets, 01601, Kyiv, Ukraine, T. Shevchenko boulevard, 13
Nina Bychkova
Doctor of Biological Sciences, professor of National medical university named after A.A. Bogomolets,
01601, Kyiv, Ukraine, T. Shevchenko boulevard, 13
АННОТАЦИЯ
Цель работы — изучить содержание активированных лимфоцитов, экспрессирующих молекулы адгезии ICAM-1 и VCAM, содержание растворимой молекулы sICAM, уровень про- и противовоспалительных цитокинов и их роль в течении артериальной гипертензии (АГ) и при ее сочетании с остеоартрозом (ОА).
Обследовано 108 больных в возрасте от 39 до 78 лет (средний возраст — 58,6 ± 6,9 лет), из них 35 мужчин и 73 женщины, которые составили основную
Бычков О.А., Бычкова Н.Г. Иммунологические маркеры воспаления и их роль в течении артериальной гипертензии // Universum: Медицина и фармакология : электрон. научн. журн. 2015. № 10 (21) . URL: http://7universum.com/ru/med/archive/item/2637
группу. В дизайн исследования были включены пациенты с АГ I (45 больных) и II стадии (63 пациента). Также пациенты были распределены по наличию сопутствующего ОА. Так, в первой группе ОА наблюдался у 26 больных, во второй — у 38.
Установлено, что для больных АГ характерно повышение сывороточного содержания провоспалительных цитокинов, количества sICAM-1 и sVCAM, активированных CD54+ лимфоцитов и СРП, которые прямо пропорционально связаны со стадией заболевания. Сочетание АГ с ОА как вторым очагом воспалительного процесса в организме усугубляет имеющиеся изменения в иммунной системе за счет усиления иммуновоспалительных и аутоиммунных реакций.
ABSTRACT
The aim — to study the content of activated lymphocytes expressing the adhesion molecules ICAM-1 and VCAM, the soluble molecule sICAM, the level of pro- and anti-inflammatory cytokines and their role in the course of arterial hypertension (AH) and its combination with osteoarthritis (OA).
The study involved 108 patients aged 39 to 78 years (mean age — 58,6 ± 6,9 years), including 35 men and 73 women who are the main group. The design of the study included patients with hypertension I stage (45 patients) and II stage (63 patients). Also, patients were assigned to the presence of concomitant OA. Thus, in the first group OA was observed in 26 patients, in the second — in 38 patients.
It was found that patients with arterial hypertension are characterized by increased serum levels of proinflammatory cytokines, the number of sICAM-1 and sVCAM, activated CD54+ lymphocytes and the PSA, which is directly proportional to the stage of the disease. The combination of hypertension with OA as the second seat of the inflammatory process in the body worsens existing changes in the immune system by increasing immunoinflammatory and autoimmune reactions.
Ключевые слова: артериальная гипертензия, остеоартроз, цитокины, молекула адгезии.
Keywords: arterial hypertension, osteoarthritis, cytokines, adhesion molecule.
В настоящее время проблема сочетанной патологии, а именно артериальной гипертензии (АГ) и остеоартроза (ОА), является чрезвычайно актуальной как вследствие значительной распространенности обеих нозологических форм, так и за счет недостаточно эффективных методов лечения. В значительной степени это обусловлено тем, что при АГ, отягощенной различными факторами риска, в частности наличием хронических очагов воспаления, наблюдается потенциирование нарушений липидного и углеводного обмена, риск развития атеросклероза, активация провоспалительных цитокинов. В результате сочетания патологических процессов происходит повреждение эндотелия, который теряет противовоспалительные, антиоксидантные, антитромбогенные свойства, в результате чего нарушается перфузия крови и развивается гипоксия тканей [3, с. 68].
Накапливается все больше данных о ведущей роли иммунного воспаления в возникновении и прогрессировании заболеваний, ассоциированных с атеросклерозом. Основными факторами иммунного воспаления являются цитокины, а именно про- и противовоспалительные цитокины. Существенная роль в развитии и прогрессировании атеросклероза принадлежит провоспалительным цитокинам, которые регулируют межклеточные взаимодействия, пролиферацию мезангия, экспрессию генов и вызывают множество изменений на клеточном уровне, что приводит к более значительным воспалительным процессам в почках [2, с. 53]. Провоспалительные цитокины, воздействуя на эндотелий, активируют его. Активированный эндотелий начинает вырабатывать различные биологически активные вещества, в том числе и молекулы адгезии. Молекулы адгезии, воздействуя на лейкоциты, способствуют их прилипанию к сосудистой стенке
и миграции к очагу воспаления. В очаге воспаления лейкоциты разрушаются и высвобождают протеолитические ферменты и дефензины, которые, в свою очередь, повреждают окружающие здоровые клетки и способствуют повышению продукции провоспалительных цитокинов [1, с. 64; 2, с. 54].
Многочисленными исследованиями установлено, что высокое артериальное давление является причиной хронического воспаления. Больные АГ имеют повышенный уровень провоспалительных цитокинов, таких как интерлейкин (ИЛ)-1, ИЛ-6, ИЛ-8 и других адгезивных молекул, ФНО-а, С-реактивного протеина (СРП). Установлено влияние этих факторов на состояние микроциркуляции, периферической и каротидной гемодинамики, развитие атеросклероза [6, с. 99].
Цель работы — изучить содержание активированных лимфоцитов, экспрессирующих молекулы адгезии ICAM-1 и VCAM, содержание растворимой молекулы sICAM, уровень про- и противовоспалительных цитокинов и их роль в течении артериальной гипертензии и при ее сочетании с остеоартрозом.
Материалы и методы. Всего было обследовано 108 больных в возрасте от 39 до 78 лет (средний возраст — 58,6 ± 6,9 лет), из них 35 мужчин и 73 женщины, которые составили основную группу. В дизайн исследования были включены пациенты с АГ I (45 больных) и II стадии (63 пациента). Также пациенты были распределены по наличию сопутствующего ОА. Так, в первой группе ОА наблюдался у 26 больных, во второй — у 38. Диагноз АГ и ее стадию устанавливали согласно Приказу № 436 от 03.07.2006 года и согласно рекомендациям Ассоциации кардиологов Украины 2008, 2010 [4, с. 33, 38]. Диагноз ОА выставлялся в соответствии с диагностическими критериями Ассоциации ревматологов Украины и в соответствии с Приказом № 676 от 12.10.2006 года [5, с. 17, 18]. Контрольную группу составили 36 здоровых лиц, рандомизированных по возрасту и полу.
Всем больным проводили комплексное обследование, которое включало общеклинические и инструментальные методы обследования.
Иммунологическое обследование проводилось на 1—2 день госпитализации и включало в себя проведение тестов I и II уровней согласно требованиям Меморандума ВООЗ, а также определение уровня про-и противовоспалительных цитокинов, содержания sICAM-1 и sVCAM, а также активированных лимфоцитов, экспрессирующих ICAM 1. Уровень про-и противовоспалительных цитокинов, sICAM-1 и sVCAM оценивали с помощью наборов для иммуноферментного анализа. Статистическую обработку данных проводили с использованием пакета прикладных программ Microsoft XP Exсel, а также с помощью стандартной версии Statistical Package for the Social Sciences (SPSS) 17.0.
Результаты и их обсуждение. Анализируя данные, полученные при изучении цитокинового статуса, видно (табл. 1), что в группе больных АГ I ст. без ОА наблюдаются провоспалительные изменения цитокинового профиля сыворотки крови, однако они были менее выражены, чем в группе пациентов с сопутствующим ОА.
Таблица 1.
Показатели цитокинового статуса у больных АГ I стадии (M+m)
Показатели АГ без ОА (n=19) АГ с ОА (n=26) Контрольная группа (n=36)
ФНО-а, пг/мл 71,9±4,1* 98,7±3,1* ** 42,3±4,9
ИЛ-1Р, пг/мл 63,4±3,5* 74,5±3,2 * ** 39,42±4,5
ИЛ-6, пг/мл 13,1±1,6 45,3±4,6 * ** 10,31±2,3
ИЛ-8, пг/мл 15,2±1,4 14,6±2,3 12,7±1,5
ИЛ-4, пг/мл 27,5±2,4 33,4±2,5 25,42±3,3
СРП, мг/мл 3,7±0,41 8,7±0,61* ** 3,5±0,25
sVCAM, пг/мл 46,4±2,8* 54,2±3,1* ** 18,6±1,9
sICAM-1, нг/мл 300,67±15,4 351,9±16,7* 275,5±17,29
CD54+лимфоциты,% 17,7±1,23* 21,7±1,65* ** 11,07±1,65
Примечания * — достоверность различий показателей с контрольной группой ** — достоверность различий показателей между группами; n — количество больных
Так, содержание ФНО-а превышало уровень здоровых лиц на 71,6 % (p<0,001), ИЛ-1Р — на 61,1 %; в данной группе больных оставались сохраненными и не имели достоверных отличий от данных контрольной группы сывороточные концентрации ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-4 и СРП (p> 0,1). Во второй группе
больных с наличием ОА дисбаланс цитокинов носил более глубокий характер: содержание ФНО-а превышало уровень здоровых лиц в 2,34 раза (p <0,001), ИЛ-1Р — в 1,9 раза (р <0,001), ИЛ- 6 — в 4,41 раза (р <0,001), уровень СРП превышал значение контрольной группы в 2,46 раза (р <0,001). Полученные данные свидетельствуют о том, что наличие второго воспалительного очага в организме является мощным фактором, провоцирующим дисбаланс цитокинов иммунной системы, что в дальнейшем приводит к формированию порочного круга, когда к нарушениям липидного обмена присоединяются изменения в иммунной системе, что значительно отягощает течение заболевания.
Как известно, все реакции иммунной системы осуществляются благодаря наличию молекул клеточной адгезии: лейкоциты могут прилипать к эндотелию, мигрировать через него, лимфоциты взаимодействуют с антигенпрезен-тирующими клетками, тромбоциты прилипают к лейкоцитам и эндотелиальным клеткам и т. д. Поэтому особенно важным было изучение количественного состава активированных лимфоцитов с фенотипом CD54 + (лимфоциты, экспрессирующие молекулу адгезии ICAM-1) и растворимых форм sICAM-1 и sVCAM-1. Относительное количество данной субпопуляции активированных лимфоцитов у пациентов с АГ I стадии была достоверно (р<0,01) выше значений контрольной группы на 60,7 %, а у больных АГ I стадии с ОА — на 96,03 %, что может быть обусловлено действием провоспалительных факторов ФНО-а и ИФН-Y, благодаря которым данные молекулы межклеточной адгезии быстро транспортируются на поверхность клетки. В группе больных АГ I стадии с ОА установлена также достоверно высокая концентрация растворимой sICAM-1 — 351,9 ± 16,7 нг/мл и sVCAM — 54,2 ± 3,1 пг/мл.
У больных АГ II стадии с ОА наблюдались более выраженные нарушения в иммунной системе (табл. 2).
Анализ сывороточных маркеров воспаления (провоспалительные ИЛ, СРП) показал, что у больных АГ II ст. без сопутствующего ОА наблюдается умеренная выраженность процессов системного иммунного воспаления, при этом установлено достоверное по сравнению с показателями здоровых лиц увеличение
содержания ФНО-а в 2,01 раза (р <0,001), ИЛ-1Р — в 2,18 раз (p<0,001), ИЛ-6 — в 2,18 раз (p <0,001), СРП — в 2,26 раза (p <0,001), sICAM-1 на 18,7 % (p <0,05), sVCAM — в 3,35 раза (p <0,001). Процентное содержание CD54+ лимфоцитов у больных АГ II стадии было выше на 23,16 % (p<0,05) аналогичного показателя у больных АГ I стадии и на 51,94 % — контрольной группы здоровых лиц.
У пациентов с АГ II стадии и ОА выявлен выраженный дисбаланс цитоки-нового статуса за счет преобладания провоспалительных ИЛ, СРП и растворимых молекул адгезии sICAM-1 и sVCAM, при этом все показатели имели статистически значимые отличия от показателей у больных АГ II стадии без ОА: так, содержание ФНО-а было выше значений здоровых лиц в 2,66 раза (р<0,001) и на 32,9 % выше (р<0,001), чем в первой группе больных; ИЛ-1Р — соответственно в 2,65 раза (р<0,001) и на 21,9 % (р<0,001); ИЛ-6 — в 6,33 раза (р<0,001) и в 2,95 раза; ИЛ-8 — в 2,19 раза (р<0,001) и в 2,14 раза; СРП — в 3,69 раза (р<0,001) и на 63,3 % (p<0,001); sICAM-1 на 44,7 % (р<0,001) и на 21,9 % (p<0,001), sVCAM — в 4,2 раза (р<0,001) и на 25,16 % (р<0,001) соответственно.
Таблица 2.
Показатели цитокинового статуса у больных АГ II стадии (M + m)
Показатели АГ без ОА (n=25) АГ с ОА (n=38) Контрольная группа (n=36)
ФНО-а, пг/мл 84,9±5,2* 112,4±7,5* ** 42,3±4,9
ИЛ-1Р, пг/мл 86,1±5,3* 104,8±9,3 * ** 39,42±4,5
ИЛ-6, пг/мл 22,8±2,4* 64,9±4,7 * ** 10,31±2,3
ИЛ-8, пг/мл 15,5±1,6 27,9±2,8* ** 12,7±1,5
ИЛ-4, пг/мл 27,8±3,4 13,4±1,2 * ** 25,42±3,3
СРП, мг/мл 7,9±0,56* 13,2±1,35* ** 3,5+0,25
sVCAM, пг/мл 62,4±2,6* 78,1±2,9* ** 18,6±1,9
sICAM-1, нг/мл 327,2±10,4* 399,4±12,7* ** 275,5±17,29
CD54+лимфоциты,% 21,8±1,65* 26,82 ± 1,43* ** 11,07±1,65
Примечания * — достоверность различий показателей с контрольной группой ** — достоверность различий показателей между группами; n — количество больных
В данной группе пациентов выявлено снижение противовоспалительного ИЛ-4 в 1,90 раза (р<0,001) по сравнению с показателями здоровых лиц. Содержание CD54+ лимфоцитов у больных АГ II стадии с ОА превышало
значения как изолированной АГ II стадии на 23,08 %, так и контрольной группы на 142,28 % (p<0,001).
Таким образом, в результате проведенных исследований установлено, что у больных АГ с сопутствующим ОА наблюдаются изменения в иммунной системе, проявляющиеся иммуновоспалительными и аутоиммунными реакциями. Это обусловлено, в первую очередь, тем, что клеткой-мишенью при артериальной гипертензии является эндотелиальная клетка, которая в то же время обладает свойствами и иммунокомпетентной. Ее повреждение приводит к гиперпродукции провоспалительных цитокинов и повышение экспрессии активационных молекул на лимфоцитах, что, в свою очередь, инициирует апоптоз. Кроме того, активация лейкоцитов и клеток эндотелия с усилением именно адгезии способствует увеличению экспрессии CD54 антигена на лейкоцитах, мембранах эндотелиальных клеток, лимфоцитов и приводит к дальнейшему поражению сосудов и развитию эндотелиальной дисфункции. При метаболических, гемодинамических и реологических нарушениях, которые имеются у больных АГ и сопутствующим ОА, происходит усиление экспрессии молекул адгезии на лейкоцитах и их связывания с лигандами на клетках сосудистой стенки, крови. Результатом этого является локальное накопление, развитие стаза и тромбоза в сосудах, что приводит к разнообразным нарушениям микроциркуляции, развития ангиопатий и осложнений АГ.
Выводы. Для больных АГ характерно повышение сывороточного содержания провоспалительных цитокинов, количества sICAM-1 и sVCAM, активированных CD54+ лимфоцитов и СРП, которые прямо пропорционально связаны со стадией заболевания. Сочетание АГ с ОА как вторым очагом воспалительного процесса в организме усугубляет имеющиеся изменения в иммунной системе за счет усиления иммуновоспалительных и аутоиммунных реакций.
Список литературы:
1. Ковалева О.Н. Фактор некроза опухолей — а. Клиническое исследование активности при артериальной гипертензии / О.Н. Ковалева, Т.В. Ащеулова // Ьмунолопя та алерголопя. — 2002. — № 4. — С. 64—66.
2. Кушшов С.К Значення прозапальних фактор1в для ускладненого переблу гшертотчно1 хвороби / С.К Кулшов, G.O. Воробйов, Л.В. Соломатша // Укр. Мед. Часопис. — 2007. — № 4 (60) . — С. 53—55.
3. Мендель О.И. Остеоартроз как фактор риска кардиоваскулярных катастроф / О.И. Мендель, А.В. Наумов, Л.И. Алексеева // Украшський ревматолопчний журнал. — 2010. — № 3 (41). — С. 68—73.
4. Пересмотр Европейских рекомендаций по ведению артериальной
гипертензии: документ рабочей группы Европейского общества
гипертензии / под ред. Е.П. Свищенко.— Донецк: Заславский, 2010. — 80 с.
5. Ревматичш хвороби та синдроми / А.С. Свшцицький, О.Б. Яременко,
О.Г. Пузанова, Н.1. Хомченкова. — К.: Книга плюс, 2006. — 680 с.
6. Соломатша Л.В. 1мунолопчний статус та ремоделювання серця у хворих на артер1альну гшертензш у поеднанш з запальною патолопею внутршшх оргашв / Л.В. Соломатша // Вюник проблем бюлогп i медицини. — 2005. — № 4. — С. 98—104.
References:
1. Kovaleva O.N., Ascheulova T.V. Tumors necrosis factor - a. Clinical study of activity in arterial hypertension. Immunologiya i alergologiya [Immunology and allergology]. 2002, no. 4, pp. 64—66. (In Russian).
2. Kulishov S.K., Vorobiev E.O., Solomatina L.V. The value of proinflammatory factors for hypertension complicated course. Ukrainskyy Medychnyy Chasopys [Ukrainian Medical Journal]. 2007, no. 4 (60), pp. 53—55. (In Ukrainian).
3. Mendel O.I., Naumov A.V., Alekseeva L.I. Osteoarthritis as a risk-factor of cardiovascular accidents. Ukrainskyy Revmatologichnyy Jurnal [Ukrainian Rheumatology Journal]. 2010, no. 3 (41), pp. 68—73. (In Russian).
4. Svischenko E.P. Review of the European Guidelines on management of hypertension: a document of the working group of the European Society of Hypertension. Donetsk, Zaslavskii Publ., 2010, 80p. (In Russian).
5. Svintsytskii A.S., Yaremenko O.B., Puzanova O.H., Homchenkova N.I. Rheumatic diseases and syndromes. Kyiv, Book plus Publ., 2006, 680 p. (In Ukrainian).
6. Solomatina L.V. Immunological status and cardiac remodeling in patients with arterial hypertension in combination with inflammatory diseases of internal organs. Visnyk problem biologii ta medycyny [Journal of Biological Problems and Medicine]. 2005, no. 4, pp. 98—104. (In Ukrainian).
