CC BY
88
Е.Н. Александрова, А.А. Новиков, Т.М. Решетняк, Е.Л. Насонов
Учреждение Российской академии медицинских наук Научно-исследовательский институт ревматологии РАМН, Москва
ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ МАРКЕРЫ АНТИФОСФОЛИПИДНОГО СИНДРОМА. Часть II - маркеры повреждения эндотелия, воспаления и активации клеточного иммунитета
Контакты: Елена Николаевна Александрова irramnlab@rambler.ru Contact: Elena Nikolayevna Aleksandrova irramnlab@rambler.ru
По современным представлениям, синтез антифос-фолипидных антител (аФЛ) создает условия для гиперкоагуляции, а тромбообразование индуцируется дополнительными медиаторами, отражающими повреждение эндотелиальных клеток (ЭК), активацию комплемента, дисрегу-ляцию иммунного ответа и развитие воспаления [1, 2].
Маркеры дисфункции эндотелия
Важным фактором повреждения сосудистой стенки при антифосфолипидном синдроме (АФС) и системной красной волчанке (СКВ) является активация ЭК, индуцированная провоспалительными цитокинами (фактором некроза опухоли а — ФНО а, интерлейкином 1 — ИЛ 1, интерфероном у — ИФН у), а также ^2-гликопротеин I (|32-ГП
1)-зависимыми аФЛ, антиэндотелиальными клеточными антителами и антителами к ДНК (аДНК), обладающими способностью перекрестно реагировать с ЭК. Это приводит к дисфункции эндотелия, проявляющейся гиперэкспрессией клеточных молекул алгезии (КМА), синтезом провоспалительных цитокинов (ИЛ 1|3, 6), простагланди-нов, оксида азота, что вызывает развитие воспалительного, тромботического и атеросклеротического поражения сосудов при АФС и СКВ [3]. Одними из наиболее информативных серологических маркеров активации/дисфункции сосудистого эндотелия при АФС являются растворимые (р)КМА и антиген фактора Виллебранда (ФВАг).
В опытах in vitro показано, что инкубация а^2-ГП I с ЭК индуцирует экспрессию межклеточной молекулы адгезии 1 (ICAM 1), сосудистой клеточной молекулы адгезии 1 (VCAM 1) и Е-селектина на мембране ЭК [4]. По данным экспериментальных исследований, введение мышам поликлональных и моноклональных аФЛ, выделенных из сывороток больных АФС, приводит к образованию тромба и усилению адгезии лейкоцитов к механически поврежденной вене [5]. Тромбоз не развивался у мышей с дефицитом ICAM 1, Е-селектина и Р-селектина, а также при введении мышам специфических моноклональных антител к VCAM 1 [6, 7]. Полагают, что вызываемая аФЛ гиперэкспрессия КМА, в первую очередь, Р-селектина, Е-селек-тина, VCAM 1 и ICAM 1, на клетках эндотелия, моноцитах и тромбоцитах является одним из ведущих механизмов развития тромботической васкулопатии, составляющей основу сосудистой патологии при АФС.
КМА — мембранные молекулы, обеспечивающие контактные взаимодействия между мембранами клеток по типу комплементарной связи [1, 8]. По биохимическим свойствам КМА относятся к белкам, гликопротеинам или лектинам. Их функция заключается в регуляции межклеточных взаимодействий, приводящих к активации клеток.
В настоящее время описано более 30 КМА, подразделяющихся на 3 основных семейства: селектины, интегрины и суперсемейство иммуноглобулинов. Селектины — гликопротеины, экспрессирующиеся на лейкоцитах, тромбоцитах и ЭК. Они состоят из N-терминального лектиноподоб-ного Са2+-зависимого домена, за которым идет последовательность пептидов, подобная эпидермальному фактору роста, и короткий повтор, напоминающий последовательность в белках, регулирующих активность комплемента. P-селектин (гранулярный мембранный гликопротеин с молекулярной массой 140 кДа) хранится в а-гранулах тромбоцитов и секреторных гранулах (тельца Weibel-Palade) ЭК. Мобилизация и появление на мембране клеток Р-селекти-на индуцируются гистамином, тромбином и другими воспалительными и тромбогенными факторами. Р-селектин в кооперации с L-селектином обеспечивает адгезию лейкоцитов к ЭК на стадии перекатывания («rolling») лейкоцитов вдоль стенки сосудов, участвует в связывании тромбоцитов с моноцитами и нейтрофилами. Е-селектин (эндотелиальная лейкоцитарная молекула адгезии 1 — ELAM 1; трансмембранный гликопротеин 1-го типа с молекулярной массой 115 кДа) транзиторно экспрессируется на мембране ЭК после их активации ИЛ 1|3, ФНО а, ИФН y, липопо-лисахаридом, Oq-иммунными комплексами, тромбином, эндотоксином и при взаимодействии CD40—CD40-лиганд. Е-селектин принимает участие в начальном связывании лейкоцитов с ЭК в зоне воспаления. VCAM 1 и ICAM 1 относятся к суперсемейству иммуноглобулинов. VCAM 1 (CD106) — трансмембранный гликопротеин 1-го типа с молекулярной массой 100—110 кДа, характеризующийся наличием 7 иммуноглобулиновых доменов типа С2. Экспрессия VCAM 1 выявляется на ЭК и макрофагах. ICAM 1 (CD54) — одноцепочечный трансмембранный гликопротеин 1-го типа с молекулярной массой 90 кДа, содержащий 5 IgG-подобных внеклеточных доменов. Он экспрессируется на ЭК, нейтрофилах, моноцитах, лимфоцитах, эпителиальных клетках и фибробластах. Экспрессия VCAM 1 и ICAM 1 индуцируется ИЛ 1, ФНО а и ИФН y. Поскольку их лигандами являются лейкоцитарные интегрины, VCAM
1 и ICAM 1 принимают участие в процессах взаимодействия ЭК и лейкоцитов. Растворимые изоформы КМА лишены трансмембранного и внутриклеточного доменов и состоят только из внеклеточного домена, который высвобождается с клеточных мембран за счет ферментного расщепления или синтезируется клетками путем альтернативного сплайсинга мРНК [9]. В опытах in vitro установлена определенная связь между синтезом рКМА и выраженностью их экспрессии на клеточных мембранах [10].
Повышение концентрации рКМА в сыворотке крови наблюдается при многих воспалительных, аутоиммунных, инфекционных, опухолевых заболеваниях, атеросклеротическом поражении сосудов, системных васкулитах [9, 11]. Нами обнаружено увеличение сывороточной концентрации рVCAM 1 при первичном АФС (ПАФС), вторичном АФС (ВАФС) и СКВ [1, 12]. Сходные результаты, свидетельствующие о гиперпродукции рVCAM 1 при ПАФС и ВАФС, получены G. Kaplanski и соавт. [13], которые выявили значительное повышение уровня рVCAM 1 у больных АФС с тяжелыми рецидивирующими тромбозами, тромбоцитопенией и тромботическим поражением почек. При ВАФС и СКВ показана положительная корреляция уровня р^ЛМ 1 с SLEDAI и ECLAM, СОЭ и титрами аДНК [1, 12—14]. J.E. Joseph и соавт. [15] установили повышение сывороточной концентрации рР-селектина и числа активированных тромбоцитов при ПАФС и СКВ. В исследовании F.M. Williams и соавт. [16] и в нашей работе сывороточный уровень рР-селектина у больных ПАФС и ВАФС не отличался от данного показателя у доноров и был достоверно ниже, чем у больных СКВ [1, 12]. В работе I. Takeda и соавт. [17] четкой связи уровня рР-селектина с активностью СКВ не прослеживалось. Однако у обследованных нами больных СКВ с АФС концентрация рР-селектина положительно коррелировала с индексом SLEDAI, СОЭ и протеинурией. По нашим данным, повышение сывороточного уровня рЕ-селектина было наиболее выраженным у больных ПАФС с венозными тромбозами и акушерской патологией в анамнезе; при ВАФС концентрация рЕ-селе-ктина не отличалась от нормы, а ее повышение, как правило, ассоциировалось с увеличением SLEDAI [1, 12]. В работе G. Kaplanski и соавт. [13] статистически значимых различий по уровню рЕ-селектина в сыворотках больных ПАФС, СКВ с АФС и доноров не выявлено.
ФВАг — мультимерный гликопротеин с молекулярной массой 229 кДа, который присутствует в мегакариоци-тах, а-гранулах тромбоцитов и тельцах Weibel-Palade ЭК [11]. В плазме здоровых людей ФВАг обнаруживается в концентрации <2 МЕ/мл (10 мкг/мл). ФВ высвобождается из ЭК in vitro под действием различных стимулов (механическая травма, форболовый эфир, тромбин, эндотоксин, гистамин, ИЛ 1, ИФН y, мембраноатакующий комплекс комплемента, окислительный стресс и др.) [18]. Кроме того, способностью индуцировать продукцию ФВАг в культуре ЭК обладает IgG-фракция, выделенная из сывороток больных АФС, и IgG-фракция, содержащая аДНК [19]. Повышение уровня ФВАг в сыворотке крови наблюдается при системных некротизирующих васкулитах (гранулема-тозе Вегенера, узелковом полиартериите), гигантоклеточном артериите, артериите Такаясу, облитерирующем тром-бангиите, болезни Бехчета, СКВ, ревматоидном артрите (РА), болезни Шегрена, дерматомиозите, системной склеродермии (ССД), сахарном диабете, атеросклерозе и инфекциях [11]. У больных СКВ увеличение концентрации ФВАг отражает в основном воспалительную активность заболевания. Наряду с этим повышение уровня ФВАг может являться фактором риска развития тромбозов и атеросклеротического поражения сосудов в рамках СКВ и АФС [1,
11]. Нами обнаружено повышение сывороточного уровня ФВАг при ПАФС, ВАФС и СКВ по сравнению с донорами [20]. При ВАФС у больных с венозными тромбозами наблюдалось достоверное увеличение концентрации ФВАг (Me; интер квартальный размах 25—75%) по сравнению с
данным показателем у больных с сочетанными тромбозами (п=15; 4,10; 2,70-5,20 МЕ/мл и п=4; 1,60; 1,05-2,35 МЕ/мл соответственно, р<0,05). При ПАФС уровень ФВАг в сыворотках больных с поражением клапанов сердца (п=5; 3,6; 2,3—3,6 МЕ/мл) в 2 раза превышал соответствующий показатель у больных без признаков поражения клапанов сердца (п=13; 1,8; 1,3—2,4 МЕ/мл, р<0,03). Таким образом, увеличение концентрации ФВАг при АФС ассоциировалось с поражением клапанов сердца и наличием венозных тромбозов. При СКВ с АФС уровни растворимых клеточных молекул адгезии и ФВАг положительно коррелировали с индексами активности SLEDAI и ECLAM.
С-реактивный белок
С-реактивный белок (СРБ) — классический острофазовый белок плазмы крови, концентрация которого быстро возрастает в 100 раз и более на фоне воспаления, инфекции и тканевого повреждения [21, 22]. Синтез СРБ в гепа-тоцитах индуцируется провоспалительными цитокинами — ИЛ 6, 1, ФНО а. По современным представлениям, СРБ играет важную роль в регуляции аутоиммунных реакций и воспаления [23]. Связывание СРБ с различными лигандами (фосфолипидами — ФЛ, нативными и модифицированными липопротеидами, поврежденными клеточными мембранами, хроматином, компонентами ШРНП, апоптоти-ческими клетками, микробными антигенами и др.) инициирует взаимодействие с СЦ и активацию системы комплемента по классическому пути. СРБ обладает способностью реагировать с FcY-рецепторами лейкоцитов и усиливать фагоцитоз определенных антигенов и микроорганизмов, а также принимает участие в клиренсе апоптотических клеток и ядерных антигенов из циркуляторного русла, что может лежать в основе его протективного эффекта при аутоиммунных заболеваниях [21—24].
СРБ является наиболее чувствительным лабораторным маркером активности патологического процесса при РА, васкулитах и других хронических воспалительных заболеваниях [24]. При СКВ уровень СРБ, как правило, незначительно повышен или находится в пределах нормы независимо от активности болезни, однако может возрастать на фоне интеркуррентной инфекции [21]. По современным представлениям, небольшое увеличение базальной концентрации СРБ, определяемого с помощью высокочувствительных методов (вчСРБ), отражает хроническое, субклинически текущее воспаление сосудистой стенки и рассматривается в качестве маркера и независимого проспективного фактора риска кардиоваскулярных осложнений у здоровых лиц и пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями [25, 26]. Механизмы протромботического и про-атерогенного действия СРБ включают увеличение экспрессии КМА, моноцитарного хемоаттрактантного белка 1 (МХБ 1), эндотелина 1, матриксных металлопротеиназ 1, 9, ИЛ 8 и ингибитора активатора плазминогена 1 ЭК; снижение продукции eNOS, простациклина, активатора тканевого плазминогена в ЭК; повышение синтеза ИЛ 1|3, 6, ФНО а и тканевого фактора моноцитами; усиление хемотаксиса моноцитов в зоне атеросклеротической бляшки; стимуляцию захвата липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) макрофагами; активацию рецепторов ангиотензина 1 в гладкомышечных клетках (ГМК) и др. [27]. Полагают, что по спектру лиганд-связывающей активности и механизмам поражения сосудистой стенки СРБ сходен с аФЛ, поэтому изучение клинического и патогенетического значения СРБ при ПАФС и АФС, ассоциированном с СКВ, представляет
особый интерес [24]. При СКВ обнаружена прямая корреляция сывороточного уровня вчСРБ с кардиоваскулярными факторами риска, утолщением комплекса интима-медиа (КИМ), наличием атеросклеротических бляшек, скоростью оседания эритроцитов (СОЭ), концентрацией C3-компонента комплемента и ИЛ 6 [28, 29]. Установлено повышение базального уровня вчСРБ при ПАФС, сопоставимое с таковым при ВАФС и СКВ [30]. Показано, что у больных АФС увеличение концентрации СРБ ассоциируется с высоким риском кардиоваскулярных осложнений, наличием артериальных тромбозов и гиперпродукцией IgG антител к кардиолипину (аКЛ) [30, 31]. Изучение полиморфизма гена СРБ у больных СКВ показало, что увеличение базальной концентрации вчСРБ и высокий риск артериальных сосудистых осложнений тесно связаны с носительст-вом аллеля GT20 [32]. Возможно, мутации гена СРБ, повышающие его базальный уровень в сыворотке крови, являются важным фактором тромбообразования при АФС. С другой стороны, гипотеза о потенциальной роли инфекции в этиопатогенезе АФС позволяет предположить, что гиперпродукция вчСРБ отражает нарушения иммунного ответа и развитие воспаления, индуцированные молекулярной мимикрией микробных агентов и |32-ГП I [33].
Маркеры активации клеточного иммунитета
В последние годы интенсивно изучаются клеточные иммунные механизмы АФС [34, 35]. Наиболее информативными серологическими маркерами, отражающими активацию клеточного иммунного ответа при системных ревматических заболеваниях, являются цитокины, ко-сти-муляторные молекулы и неоптерин.
Важным фактором иммунопатогенеза АФС является дисрегуляция нормального цитокинового баланса. Цитоки-ны — семейство белковых и гликопротеидных молекул, выполняющих функцию медиаторов межклеточных взаимодействий и принимающих участие в пролиферации, диффе-ренцировке клеток, репарации и ремоделировании тканей, а также в регуляции иммунного ответа и воспаления [36]. По данным литературы, развитие АФС ассоциируется с ТЫ-ти-пом иммунного ответа, характеризующегося ^2-ГП I-зависимой продукцией ИФН y и ИЛ 2 аутореактивными CD4+ Т-лимфоцитами, в то время как при СКВ преобладает Th2-тип иммунного ответа [35]. Недавно было показано, что а|32-ГП I, выделенные из сывороток больных ПАФС, индуцируют экспрессию генов, кодирующих хемокины (MIP 3, CCL20, CXCL3, CX3CL1, CXCL5, CXCL2, CXCL1), провос-палительные цитокины (ИЛ 6, 1|3, ФНО а, ИЛ 8, рецепторы ИЛ 18) и факторы роста (колониестимулирующие факторы гранулоцитов/макрофагов, фактор роста фибробластов) в культуре ЭК человека [37]. Хемокины, продуцируемые в ответ на стимуляцию а|32-ГП I, вызывают рекрутирование, хемотаксис и пролиферацию мононуклеарных клеток и грану-лоцитов с усилением адгезии моноцитов к сосудистому эндотелию [4] и накоплением макрофагов и нейтрофилов в ткани плаценты [38], что способствует развитию тромботических осложнений и акушерской патологии у больных АФС. Провоспалительные ТЫ-цитокины, в первую очередь ФНО а, ИЛ 1|3, ИФН y и ИЛ 18, синтез которых опосредуется а^2-ГП I, активируют ЭК и макрофаги, индуцируя экспрессию молекул адгезии (VCAM 1, ICAM 1, P-селектин, Е-селектин), антигенов класса II главного комплекса гистосовместимости (ГКГ) и ко-стимуляторных молекул, а также регулируют продукцию оксида азота ЭК [37, 39]. Зависимое от а^2-ГП I усиление синтеза проангиогенных цитокинов, в
том числе ИЛ 8 и фактора роста фибробластов, может лежать в основе пролиферации ЭК и гиперплазии интимы сосудов кожи и почек, характерных для тромботической вас-кулопатии при ПАФС [40].
ИЛ 6 представляет собой мономер с молекулярной массой 19—34 кДа, продуцируемый Т- и В-лимфоцитами, моноцитами, макрофагами, ЭК, фибробластами, кератино-цитами, гепатоцитами, мезангиальными клетками, клетками трофобласта и другими клетками. Индукторами выработки ИЛ 6 могут быть бактериальные продукты, ИЛ 1, ФНО а, ИФН у, колониестимулирующие факторы. ИЛ 6 — мультифункциональный ТЬ2-цитокин, участвующий в диф-ференцировке В-лимфоцитов в плазматические клетки, вырабатывающие антитела, а также в регуляции острофазового ответа [41]. Увеличение концентрации ИЛ 6 в сыворотке крови наблюдается при РА, СКВ, ювенильном артрите, височном артериите, болезни Крона и других системных воспалительных «ИЛ 6-зависимых» заболеваниях человека, в том числе у больных с атеросклерозом [42—45]. Повышение базального уровня ИЛ 6 ассоциируется с возрастанием риска сосудистых осложнений и преждевременной смерти в общей популяции, причем влияние ИЛ 6 на неблагоприятный прогноз не зависит от концентрации СРБ [46]. Полагают, что ИЛ 6 играет важную патогенетическую роль при СКВ. В исследованиях in vitro продемонстрирована способность ИЛ 6 стимулировать продукцию аДНК и иммуноглобулинов В-клетками [47], а также увеличение спонтанной выработки ИЛ 6 в культуре клеток больных активной СКВ по сравнению с клетками больных в неактивную фазу заболевания и здоровыми донорами [48]. Кроме того, аДНК стимулируют высвобождение ИЛ 6 в культуре ЭК [49]. По данным ряда авторов, гиперпродукция ИЛ 6 при СКВ положительно коррелирует с индексами активности (SLEDAI, ECLAM, SLAM), СОЭ и уровнем СРБ [42, 44, 50]. Наряду с этим в работе Y. Asanuma и соавт. [42] отмечена достоверная связь между повышением уровня ИЛ 6, кальцификацией сонных артерий и уменьшением концентрации холестерина липопро-теидов высокой плотности (ХС ЛПВП) у больных СКВ, что свидетельствует о потенциальном участии ИЛ 6 в развитии атеросклеротических нарушений при данном заболевании. R.R. Forastiero и соавт. [51] выявили достоверное увеличение сывороточной концентрации ИЛ 6 при ПАФС. По нашим данным, уровень ИЛ 6 у больных ПАФС был в пределах нормы, а у больных СКВ с АФС — выше, чем у здоровых доноров [50]. При этом гиперпродукция ИЛ 6 коррелировала с увеличением титров IgG антител к протромбину (аПТ) и снижением количества тромбоцитов в крови, что свидетельствует о возможном участии ИЛ 6 в патогенезе тромбоцитопении и других гематологических нарушений, характерных для АФС.
ФНО а — гомотример с молекулярной массой 17 кДа, биологически активная форма которого состоит из 157 аминокислот. Клетками-продуцентами ФНО а служат активированные макрофаги и моноциты, нейтрофилы, NK-клетки, фибробласты, ЭК, клетки почечного эпителия и мезангия, миелоидные клетки, клетки нейроглии, реже — активированные Т-клетки [36]. ФНО а проявляет множественные провоспалительные и иммуномодулирующие эффекты, имеющие фундаментальное значение в развитии аутоиммунных, тромботических и атеросклеротических нарушений при ревматических заболеваниях. ФНО а усиливает синтез белков острой фазы гепатоцитами; активирует моноциты; стимулирует фагоцитоз и продукцию свободных
радикалов; индуцирует экспрессию цитокинов (ИЛ 1, 6, ИФН у, гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора, трансформирующего фактора роста в) и клеточных молекул адгезии; вызывает неоангиогенез; увеличивает выработку коллагена II типа [52]. Системные токсические эффекты ФНО а включают гипертермию, усиление катаболизма, гиперкоагуляцию, а также гипотонию вследствие стимуляции выработки эндотелина и окиси азота [53]. ФНО а может способствовать развитию инсулино-резистентности, дислипопротеинемии, резорбции костной ткани и других метаболических нарушений [54—56]. Установлено выраженное повышение уровня ФНО а в крови больных РА, псориазом, болезнью Крона, рассеянным склерозом [43, 57]. Активно изучается клиническое и патогенетическое значение ФНО а при СКВ и ССД [57]. По данным литературы, увеличение сывороточной концентрации ФНО а у больных СКВ коррелирует с активностью патологического процесса и поражением почек [55, 57]. E. Svenungsson и соавт. [55] обнаружили при СКВ тесную взаимосвязь между гиперпродукцией ФНО а, дислипопротеи-немией и наличием в анамнезе сердечно-сосудистых осложнений. В исследованиях с использованием мышиной экспериментальной модели АФС продемонстрирована важная роль ФНО а в патогенезе индуцированных аФЛ потерь плода и возможность коррекции данной патологии биологическими агентами, блокирующими активность ФНО а [2]. M.L. Bertolaccini и соавт. [58] показали, что развитие артериального тромбоза и акушерской патологии у больных АФС ассоциируется с носительством TNFA-308*A генотипа (ОР 3,7 и 3,95 соответственно). Получены результаты, свидетельствующие о значительном повышении уровня ФНО а в сыворотках больных ПАФС [50, 51] и ВАФС [50, 59]. По нашим данным, увеличение концентрации ФНО а при ПАФС ассоциировалось с поражением клапанов сердца и ЦНС, а при ВАФС — с повышением SLEDAI, ECLAM, СОЭ и титров аДНК [50].
ФНО а проявляет свою биологическую активность после связывания с растворимой (р) и мембранной формами специфических рецепторов двух типов: с молекулярной массой 55—60 кДа (тип I, CD120a, рФНО-Р!) и 75—80 кДа (тип II, CD120b, рФНО-РП) [52]. Рецепторы к ФНО а экспрессируются различными типами клеток (нейтрофилами, Т-лимфоцитами, моноцитами, ЭК, фибробластами), активация которых в ответ на воздействие ФНО а и ряда других цитокинов (ИЛ 1, 2, 6) индуцирует высвобождение ФНО-Р с клеточных мембран за счет ферментативного расщепления с последующим увеличением концентрации рФНО-Р в циркуляторном русле. Повышение сывороточного уровня рФНО-Р продемонстрировано при СКВ, ССД, смешанном заболевании соединительной ткани, дерматомиозите, РА [57], а также у больных с периодическим воспалительным синдромом TRAPS, который вызван мутацией внеклеточного домена ФНО-Р! [43]. У больных СКВ обнаружена корреляция между уровнями ФНО а и рФНО-РI в сыворотке крови, при этом увеличение содержания рФНО-Р ассоциируется с клинико-лабораторными показателями активности заболевания (SLEDAI, ECLAM, СОЭ, СРБ, аДНК) и поражением почек [60]. Имеются данные, что повышение уровня рФНО-Р обоих типов и активация системы ФНО а/рФНО-Р тесно связаны с развитием атеросклеротических нарушений при СКВ [55, 61]. Выявлено увеличение сывороточной концентрации рФНО-РI при ПАФС и ВАФС, которое было наиболее выраженным у больных
ВАФС с тромбоцитопенией, протеинурией, увеличением SLEDAI, ECLAM, СОЭ и титров аДНК [50].
ИЛ 10 — гомодимер с молекулярной массой 18 кДа, синтезируемый ТЬ2-лимфоцитами, макрофагами и В-лим-фоцитами, инфицированными вирусом Эпштейна—Барр. Он подавляет продукцию цитокинов (ИЛ 1, 6, 8, ФНО а, гранулоцитарного и макрофагального колониестимулирующих факторов), экспрессию на клеточной мембране белков класса II ГКГ и антигенпредставляющую способность моноцитов/макофагов; выработку цитокинов (ИЛ 2 и ИФН у) ТЫ-лимфоцитами; пролиферацию Т-лимфоцитов [62]. В то же время ИЛ 10 индуцирует активацию В-клеток и синтез ими иммуноглобулинов [63]. Предполагается, что ИЛ 10 играет ведущую роль в регуляции механизмов, определяющих доминирование ТИ1 (клеточных) и ТИ2 (гуморальных) иммунных реакций. Гиперэкспрессия ИЛ 10 может иметь важное патогенетическое значение при СКВ, поскольку является мощным фактором поликлональной В-клеточной активации, характерной для этого заболевания [64]. Введение моноклональных антител к ИЛ-10 приводило к снижению выработки аДНК и уменьшению выраженности заболевания у мышей NZB/W F1 [65]. Наряду с этим при СКВ обнаружено усиление спонтанной продукции ИЛ 10 В-клетками и моноцитами периферической крови, а также повышение сывороточного уровня данного цитокина, коррелировавшее с увеличением SLEDAI, титров аДНК и другими клинико-лабораторными параметрами активности патологического процесса [66, 67]. В последние годы ИЛ 10 рассматривается как наиболее значимый антиатерогенный цитокин, что связано с его способностью подавлять активацию иммунного ответа ТЫ-типа, лежащего в основе развития атеросклероза [68]. Однако роль ИЛ 10 в патогенезе кардиоваскулярных нарушений при аутоиммунных ревматических заболеваниях изучена недостаточно. При СКВ повышенный уровень ИЛ 10, по-видимому, не является протективным фактором в отношении атерогенеза, так как уменьшение риска сердечно-сосудистых осложнений наиболее часто имеет место у больных с низкой продукцией данного цитокина, обусловленной полиморфизмом гена ИЛ 10 [69, 70]. По нашим данным, сывороточный уровень ИЛ 10 у больных ВАФС и СКВ был выше данного показателя у доноров, а при ПАФС не отличался от нормы [50]. Важно отметить, что у больных АФС увеличение концентрации ИЛ 10 коррелировало с уменьшением количества случаев тромбозов в анамнезе, а у больных ВАФС — со снижением индекса повреждения SLICC в баллах. Данные результаты позволяют предположить, что ИЛ 10, ингибируя клеточные иммунные реакции ТЫ-типа, является протективным фактором в отношении развития тромботических осложнений и тяжелых органных повреждений при АФС [70]. С другой стороны, при АФС с СКВ гиперпродукция ИЛ 10 может стимулировать гуморальный иммунный ответ ТИ2-типа в виде активации В-лимфоцитов и усиления синтеза аДНК, индуцируя тем самым повышение иммуновоспалительной активности заболевания [67]. Об этом, в частности, свидетельствуют наши данные о положительной корреляции сывороточного уровня ИЛ 10 с индексами SLEDAI и ECLAM, титрами аДНК и суточной протеинурией у больных СКВ с АФС.
ИЛ 18 (ИФН у-индуцирующий фактор) — мономер с молекулярной массой 18 кДа, состоящий из 157 аминокислотных остатков. ИЛ 18 является одним из 4 представителей семейства ИЛ 1, объединенных структурой |3-цепи [71].
Он продуцируется активированными моноцитами и тканевыми макрофагами (купферовскими клетками печени), ке-ратиноцитами, остеобластами, эпителием тонкого кишечника. ИЛ 18 индуцирует иммунный ответ по Thl-типу, стимулируя пролиферацию Thl-лимфоцитов, синтез ИФН у, ИЛ 2, ФНО а и гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора [72]. Кроме того, он повышает цитотоксичность NK-клеток через усиление экспрессии Fas лиганда [73]. Индукторами экспрессии ИЛ 18 макрофагами являются ИЛ 1|3, ФНО а и ИЛ 6. ИЛ 18 рассматривается как провоспалительный атерогенный цитокин, принимающий важное участие в формировании и дестабилизации атеросклеротической бляшки [74]. Показано, что увеличение базального уровня ИЛ 18 является предиктором фатальных сердечно-сосудистых осложнений у больных с ишемической болезнью сердца [75], а также независимым фактором риска кардиоваскулярных катастроф у здоровых мужчин [76]. Наряду с этим повышенная концентрация ИЛ 18 определяется у больных сахарным диабетом 1-го и 2-го типа [77], метаболическим синдромом [78], гипергомоци-стеинемией [77, 79] и ожирением [80]. В многочисленных исследованиях продемонстрировано увеличение сывороточной концентрации ИЛ 18 при СКВ, наиболее выраженное у больных с высокой активностью патологического процесса и волчаночным нефритом [81, 82]. По нашим данным, уровень ИЛ 18 у больных ПАФС и ВАФС был достоверно выше, чем у доноров [50]. При ПАФС повышение уровня ИЛ 18 ассоциировалось с хроническими язвами ног; при ВАФС — с увеличением SLEDAI, ECLAM и титров аДНК. У больных АФС обнаружена положительная корреляция значений ИЛ 18 с концентрацией триглицеридов и отрицательная — с уровнем ХС ЛПВП в крови, что указывает на возможное участие ИЛ 18 в развитии атеросклеротических нарушений при АФС.
По современным представлениям, ключевым звеном патогенеза аутоиммунных реакций, хронического воспаления, тромбоза и атеросклероза при системных ревматических заболеваниях, включая СКВ и АФС, является активация взаимодействия CD40/CD40-лиганд [83—88]. CD40-лиганд — гомотримерный трансмембранный гликопротеин
II типа, относящийся к суперсемейству ФНО а. CD40-.ra-ганд является ко-стимуляторной молекулой, экспрессирующейся на активированных CD4+ Т-лимфоцитах, макрофагах, дендритных клетках, ЭК, ГМК, тромбоцитах и других клетках [89]. CD40-лиганд может экспрессироваться в клеточно-ассоциированной и биологически активной растворимой форме (рCD40-лиганд). Полагают, что более 95% рCD40-лиганда, циркулирующего в крови, высвобождается из активированных тромбоцитов [83]. CD40-рецептор представляет собой трансмембранный гликопротеин I типа, имеющий структурную гомологию с ФНО-рецептора-ми. CD40 — важный активационный рецептор, конститутивно экспрессирующийся на В-лимфоцитах, макрофагах, дендритных клетках, ЭК, ГМК, фибробластах и кератино-цитах [89, 90]. Связывание CD40-лиганда активированных CD4+ Т-лимфоцитов с CD40-рецептором В-лимфоцитов индуцирует Т-зависимую пролиферацию и дифференци-ровку В-лимфоцитов, образование В-клеток памяти, подавление апоптоза В-клеток, изотипическое переключение синтеза иммуноглобулинов В-лимфоцитами и усиление экспрессии ко-стимуляторных молекул В7-1 на поверхности В-клеток [87, 90]. Взаимодействие между CD40-лиган-дом активированных Т-лимфоцитов и CD40-рецептором
на дендритных клетках и макрофагах инициирует продукцию Th1-цитокинов и эффекторную функцию CD8+ Т-лимфоцитов [89]. Связывание CD40-лиганда с CD40-ре-цептором макрофагов, ЭК и ГМК сосудов стимулирует синтез КМА, провоспалительных цитокинов, хемокинов, матриксных металлопротеиназ и тканевого фактора [91]. Активация системы CD40/CD40-лиганд сопровождается гиперэкспрессией рCD40-лиганда, оказывающего выраженное провоспалительное, протромботическое и проате-рогенное действие [83, 85, 87]. Протромботическое действие рCD40-лиганда опосредуется пептидной последовательностью KGD (лизин—аргинин—глутаминовая кислота), отвечающей за его связывание с ГП IIb/IIIa на мембране активированных тромбоцитов, что приводит к усилению агрегации тромбоцитов и стабилизации тромба [92]. Провоспалительная активность рCD40-лиганда связана с доменом, гомологичным ФНО, и проявляется при взаимодействии с CD40-рецептором на лимфоцитах, макрофагах, ЭК и ГМК [83]. Повышение сывороточной концентрации рCD40-лиганда наблюдается при аутоиммунных заболеваниях, системных васкулитах, вирусных инфекциях, злокачественных новообразованиях, отторжении трансплантата, сахарном диабете и атеросклеротическом поражении сосудов [93]. Увеличение концентрации рCD40-лиганда у больных СКВ, РА, ССД и другими ревматическими заболеваниями связывают с высокой иммуновоспалительной активностью процесса и развитием сосудистой патологии [84, 86, 94—97]. Увеличение концентрации рCD40-лиганда в сыворотках больных СКВ ассоциируется с гиперпродукцией аФЛ [87], кальцификацией коронарных артерий [96], а также с утолщением КИМ, наличием атеросклеротических бляшек, повышением уровня ХС ЛПНП и суммарного коронарного риска [98]. По нашим данным, сывороточный уровень рCD40-лиганда (Ме; интерквартильный размах 25—75%) у больных ВАФС (n=33; 5,40; 3,30—11,60 нг/мл) и СКВ (n=159; 7,55; 4,67—12,30 нг/мл) превышал данный показатель у доноров (n=36; 4,00; 0,80—5,85 нг/мл; p<0,01), а при ПАФС (n=20; 0,99; 0,53—4,38 нг/мл) достоверно не отличался от нормы (p>0,05) [99]. При ВАФС у больных с венозными тромбозами (n=19;7,25; 4,10—12,05 нг/мл) наблюдался более высокий уровень рCD40-лиганда по сравнению с таковым у больных с артериальными тромбозами (n=5; 3,45; 3,30—4,25 нг/мл; p<0,05). При ПАФС и ВАФС обнаружена прямая корреляционная связь между увеличением концентрации рCD40-лиганда и количеством случаев тромбозов в анамнезе (n=20; r=0,5; p<0,05 и n=33; r=0,4; p<0,05 соответственно). При ВАФС повышение уровня рCD40-лиганда коррелировало со снижением ECLAM и титров аДНК. Полученные результаты совпадают с данными литературы о гиперэкспрессии рCD40-ли-ганда при ВАФС и СКВ [84, 86, 97], однако, в отличие от других исследователей, мы, а также M. Bijl и соавт. [100] не обнаружили связи между увеличением концентрации рCD40-лиганда и повышением активности СКВ. В работе D. Ferro и соавт. [84] усиление синтеза рCD40-лиганда у больных СКВ сопровождалось гиперпродукцией аФЛ и наличием тромбозов в анамнезе. По нашим данным, повышение уровня рCD40-лиганда при АФС отрицательно коррелирует с концентрацией аКЛ, но ассоциируется с увеличением количества случаев тромботических осложнений и наличием венозных тромбозов в анамнезе, что подтверждает важную роль рCD40-лиганда в развитии тромботической васкулопатии при АФС.
Одним из наиболее чувствительных и информативных серологических маркеров активации ТЫ-типа иммунного ответа при заболеваниях человека является неоптерин [101, 102]. Неоптерин ^-эритро-1’,2’,3’,-тригидроксипро-пилптерин) представляет собой низкомолекулярное вещество, которое образуется в активированных моноцитах и макрофагах из гуанозинтрифосфата. Основным индуктором его синтеза является ИФН у, при этом другие представители цитокинов ТЫ-типа (ФНО а и ИЛ 2) резко усиливают стимулированную ИФН у выработку неоптерина. Ци-токины ТЬ2-типа (ИЛ 4 и 10), а также глюкокортикоиды, наоборот, подавляют его продукцию активированными макрофагами. Кроме того, неоптерин может вырабатываться ЭК, стимулированными ФНО а [11]. Это дает основание рассматривать неоптерин в качестве интегрального показателя цитокинзависимой (ИФН у и ФНО а) активации моноцитов/макрофагов и ЭК. Гиперпродукция неоптерина характерна для многих аутоиммунных и хронических воспалительных заболеваний, включая РА, СКВ, гранулематоз Вегенера, полимиозит/дерматомиозит, острую ревматическую лихорадку, дилатационную кардиомиопатию [101—103]. При этом повышение сывороточного уровня не-оптерина, как правило, коррелирует с активностью заболевания. Увеличение концентрации неоптерина в сыворотке обнаружено при атеросклеротическом поражении сонных,
коронарных и периферических артерий [1, 104]. Уровень неоптерина у этих больных коррелирует с распространенностью атеросклероза, степенью стенозирования коронарных артерий, концентрацией вчСРБ, фибриногена, ИЛ 6 и гомоцистеина. Согласно нашим результатам, уровень неоптерина в сыворотках больных ПАФС и ВАФС был выше, чем у доноров, и не отличался от такового у больных СКВ [50]. Гипер продукция неоптерина при АФС ассоциировалась с поражением клапанов сердца, а также коррелировала с увеличением концентрации ИЛ 6, ФНО а, ИЛ 10 и 18. При СКВ с АФС отмечена положительная корреляция уровня неоптерина с SLEDAI, ECLAM и титрами аДНК.
Заключение
Комплексное изучение антифосфолипидных антител, маркеров дисфункции эндотелия, активации клеточного иммунитета и острофазового ответа свидетельствует о существовании тесной патогенетической взаимосвязи между аутоиммунными реакциями, повреждением эндотелиальных клеток, нарушением Т-клеточной иммунорегуляции и хроническим субклиническим воспалением сосудистой стенки при АФС, что имеет важное значение для углубления представлений о роли иммунопатологических процессов в тром-бообразовании, оценки факторов риска кардиоваскулярных осложнений, прогнозирования исходов, разработки новых методов диагностики и лечения АФС.
ЛИТЕРАТУРА
1. Насонов Е.Л. Антифосфолипидный синдром. М.: Литтерра, 2004; 440 с.
2. Shoenfeld Y., Meroni P.L., Cervera R. Antiphospholipid syndrome dilemmas still be to solved: 2008 status. Ann Rheum Dis 2008;67:438-42.
3. Raschi E., Testoni C., Borghi M.O. et al. Endothelium activation in the anti-phospholipid syndrome. Biomed Pharmacother 2003;57:282-6.
4. Del Papa N., Guidali L., Sala A. et al. Endothelial cells as target for antiphospholipid antibodies: human polyclonal and monoclonal anti-beta2-glycoprotein I antibodies react in vitro with endothelial cells through adherent beta2-glycoprotein I and induce endothelial activation. Arthr Rheum 1997;40:551-61.
5. Pierangeli S.S., Liu X., Espinola R. et al. Functional analyses of patient-derived IgG monoclonal anticardiolipin antibodies using in vivo thrombosis and in vivo microcirculation models. Thromb Haemost 2000;84:388-95.
6. Espinola R.G., Liu X., Colden-Stanfield M. et al. E-selectin mediated pathogenic effects of antiphospholipid antibodies. J Thromb Haemost 2002;1:843-8.
7. Pierangeli S.S., Espinola R.G., Liu X., Harris E.N. Thrombogenic effects of antiphospholipid antibodies are mediated by intercellular cell adhesion molecule-1, vascular cell adhesion molecule-1, and P-selectin. Circ Res 2001;88:245-50.
8. Tailor A.N., Granger D.G. Role of adhesion molecules in vascular regulation and damage. Curr Hypertens Reports 2000;2:78-83.
9. Guering A.J.H. Circulating adhesion mol-
ecules in disease. Immunol Today 1993;14:506-12.
10. Pigott R., Dillon L.P., Hemingway I.H., Gearing A.J.H. Soluble forms of E-selectin, ICAM-1 and VCAM-1 are present in the supernatants of cytokine activated cultured endothelial cells. Biochem Biophys Res Commun 1992;187:584-9.
11. Насонов Е.Л., Баранов А.А., Шилки-на Н.П. Васкулиты и васкулопатии. Ярославль: Верхняя Волга, 1999;616 с.
12. Александрова Е.Н., Новиков А.А., Решетняк Т.М. и др. Растворимые молекулы адгезии при антифосфолипидном синдроме, связанном с системной красной волчанкой, и первичном антифосфолипидном синдроме. Тер aрх 2002;5:23-7.
13. Kaplanski G., Cacoub P., Farnarier C. et al. Increased soluble vascular cell adhesion molecule 1 concentrations in patients with primary or systemic lupus erythematosus-related antiphospholipid syndrome: correlations with the severity of thrombosis. Arthr Rheum 2000;43:55-64.
14. Spronk P.E., Bootsma H., Huitema M.G. et al. Levels of soluble VCAM-1, soluble ICAM-1, and soluble E-selectin during disease exacerbations in patients with systemic lupus erythematosus (SLE); a long term prospective study. Clin Exp Immunol 1994;97:439-44.
15. Joseph J.E., Donohoe S., Harrison P. et al. Platelet activation and turnover in the primary antiphospholipid syndrome. Lupus 1998;7:333-40.
16. Williams F.M., Parmar K., Hughes G.R., Hunt B.J. Systemic endothelial cell markers in primary antiphospholipid syndrome.
Thromb Haemost 2000;84:742-6.
17. Takeda I., Kaise S., Nishimaki T., Kasukawa R. Soluble P-selectin in the plasma of patients with connective tissue diseases. Int Arch Allergy Appl Immunol 1994;105:128-34.
18. Mannucci P.M. von Willebrand factor: a marker of endothelial damage? Arterioscler Thromb Vasc Biol 1998;18:1359-62.
19. Lai K.N., Leung J.C., Lai K.B. et al. Upregulation of adhesion molecule expression on endothelial cells by anti-DNA autoantibodies in systemic lupus erythematosus. Clin Immunol Immunopathol 1996;81:229-38.
20. Новиков А.А., Александрова Е.Н., Попкова Т.В. и др. Антиген фактора Виллебранда при системной красной волчанке и антифосфолипидном синдроме. Науч-практич ревматол 2004;4:35-8.
21. Pepys M.B., Lanham J.G., De Beer F.C. C-reactive protein in SLE. Clin Rheum Dis 1982;8:91-103.
22. Pepys M.B., Baltz M.L. Acute phase proteins with special reference to C-reactive protein and related proteins (pentaxins) and serum amyloid A protein. Adv Immunol 1983;34:141-212.
23. Du Clos T.W. C-reactive protein as a regulator of autoimmunity and inflammation. Arthr Rheum 2003;48:1475-7.
24. Pepys M.B., Hirschfield G.M. C-reactive protein: a critical update. J Clin Invest 2003;111:1805-12.
25. Насонов Е.Л., Панюгова Е.В., Александрова Е.Н. С-реактивный белок -маркер воспаления при атеросклерозе (новые данные). Кардиология 2002;7:53-62.
26. Libby P., Ridker P.M., Maseri A. Inflammation and atherosclerosis. Circulation 2002;105:1135-43.
27. Venugopal S.K., Devaraj S., Jialal I. Effect of C-reactive protein on vascular cells: evidence for a proinflammatory, proathero-genic role. Curr Opin Nephrol Hypertens 2005;14:33-7.
28. Ильина А.Е., Клюквина Н.Г., Александрова Е.Н. и др. Атеросклеротическое поражение сосудов при системной красной волчанке у мужчин: связь с концентрацией С-реактивного белка. Тер aрх 2005;6:61-5.
29. Barnes E.V., Narain S., Naranjo A. et al. High sensitivity C-reactive protein in systemic lupus erythematosus: relation to disease activity, clinical presentation and implications for cardiovascular risk. Lupus 2005;14:576-82.
30. Александрова Е.Н., Новиков А.А., Решетник Т.М. и др. Клинико-иммунологическая оценка высокочувствительного метода определения С-реактивного белка при антифосфолипидном синдроме. На-уч-практич ревматол 2007;1:9-15.
31. Клюквина Н.Г., Баранов А.А., Александрова Е.Н., Насонов Е.Л. С-реактив-ный белок при системной красной волчанке у мужчин: связь с тромботическими осложнениями. Клин мед 1997;8:24-7.
32. Szalai A.J., Alarcon G.S., Calvo-Alen J. et al. Systemic lupus erythematosus in a multiethnic US Cohort (LUMINA). XXX: association between C-reactive protein (CRP) gene polymorphisms and vascular events. Rheumatology (Oxford) 2005;44:864-8.
33. Shoenfeld Y., Blank M., Cervera R. et al. Infectious origin of the antiphospholipid syndrome. Ann Rheum Dis 2006;65:2-6.
34. Visvanathan S., McNeil H.P. Cellular immunity to 2-glycoprotein I in patients with antiphospholipid syndrome. J Immunol 1999;162:6919-25.
35. Karakantza M., Theodorou G.L., Meimaris N. et al. Type 1 and type 2 cytokine-producing CD4+ and CD8+ T cells in primary antiphospholipid syndrome. Ann Hematol 2004;83:704-11.
36. Ярилин А.А. Система цитокинов и принципы ее функционирования в норме и патологии. Иммунология 1997;5:7-14.
37. Hamid C., Norgate K., D’Cruz D.P Anti-p2GPI-antibody-induced endothelial cell gene expression profiling reveals induction of novel pro-inflammatory genes potentially involved in primary antiphospholipid syndrome. Ann Rheum Dis 2007;66:1000-7.
38. Girardi G., Berman J., Redecha P. et al. Complement C5a receptors and neutrophil mediated fetal injury in the antiphospholipid syndrome. J Clin Invest 2003;112:1644-54.
39. Raines E.W., Ferri N. Thematic review series: The immune system and atherogene-sis. Cytokines affecting endothelial and smooth muscle cells in vascular disease.
Lipid Res 2005;46:1081-92.
40. Frampton G., Hicks J., Cameron J.S. Significance of anti-phospholipid antibodies in patients with lupus nephritis. Kidney Int 1991;39:1225-31.
41. Kishimoto T., Akira S., Narazaki M., Taga T. Interleukin-6 family of cytokines and gp130. Blood 1995;86:1243-54.
42. Asanuma Yu., Chung C.P., Oeser A. et al. Increased concentration of proathero-genic inflammatory cytokines in systemic lupus erythematosus: relationship to cardiovascular risk factors. J Rheumatol 2006;33:539-45.
43. Dayer E., Dayer J.-M., Roux-Lombard P. Primer: the practical use of biological markers of rheumatic and systemic inflammatory diseases. Nat Clin Pract Rheum 2007;3:512-20.
44. Spronk P.E., ter Borg E.J., Limburg P.C., Kallenberg C.G. Plasma concentration of IL-6 in systemic lupus erythematosus; an indicator of disease activity? Clin Exp Immunol 1992;90:106-10.
45. Woods A., Brull D.J., Humphries S.E., Montgomery H.E. Genetics of inflammation and risk of coronary artery disease: the central role of interleukin-6. Eur Heart J 2000;21:1574-83.
46. Ridker P.M., Rifai N., Stampfer M.J., Hennekens C.H. Plasma concentration of interleukin-6 and the risk of future myocardial infarction among apparently healthy men. Circulation 2000;101:1767-72.
47. Kitani A., Hara M., Hirose T. et al. Autostimulatory effects of IL-6 on excessive B cell differentiation in patients with systemic lupus erythematosus: analysis of IL-6 production and IL-6R expression. Clin Exp Immunol 1992;88:75-83.
48. Brink I., Thiele B., Burmester G.R. Effects of anti-CD4 antibodies on the release of IL-6 and TNF alpha in whole blood samples from patients with systemic lupus erythematosus. Lupus 1999;8:723-30.
49. Neng Lai K., Leung J.C., Bik Lai K. et al. Anti-DNA autoantibodies stimulate the release of interleukin-1 and interleukin-6 from endothelial cells. J Pathol 1996;178:451-7.
50. Александрова Е.Н., Новиков А.А., Ре-шетняк Т.М. и др. Цитокины и неоптерин при антифосфолипидном синдроме. Науч-практич ревматол 2009;2:10-16.
51. Forastiero R.R., Martinuzzo M.E., de Larranga G.F. Circulating levels of tissue factor and proinflammatory cytokines in patients with primary antiphospholipid syndrome or leprosy related antiphospholipid antibodies. Lupus 2005;14:129-36.
52. Zhang M., Tracey K.J. Tumor necrosis factor. The cytokine handbook. 3rd ed. A.W. Thompson (ed.). New York: Academic Press, 1998;515—48.
53. Chia S., Qadan M., Newton R. et al. Intra-arterial tumor necrosis factor-a impairs endothelium-dependent vasodilatation and stimulates local tissue plasminogen activator release in humans. Arterioscler
Thromb Vascul Biol 2003;23:659-65.
54. Bertolini D.R., Nedwin G.E., Bingman T.S. Stimulation of bone resorption and inhibition of bone formation in vitro by human tumor necrosis factors. Nature 1986;319:516-8.
55. Svenungsson E., Gunnarsson I., Fei
G.Z. et al. Elevated triglycerides and low levels of high-density lipoprotein as markers of disease activity in association with up-regulation of the tumor necrosis factor alpha/tumor necrosis factor receptor system in systemic lupus erythematosus. Arthr Rheum 2003;48:2533-40.
56. Warne J.P. Tumor necrosis factor a: a key regulator of adipose tissue mass. J Endocrinol 2003;377:351-5.
57. Кричевская О.А., Клюквина Н.Г., Александрова Е.Н. и др. Фактор некроза опухоли a и его растворимые рецепторы при ревматических заболеваниях: клиническое и патогенетическое значение. На-уч-практич ревматол 2005;2:43-6.
58. Bertolaccini M.L., Atsumi T., Lanchbury J.C. et al. Plasma tumor necrosis factor alpha level and 238* promoter polymorphism in patients with antiphospholipid syndrome. Thromb Haemost 2001;85:193-4.
59. Бородин А.Г., Баранов А.А., Клюквина Н.Г и др. Клинико-патогенетическое значение фактора некроза опухоли альфа при системной красной волчанке. Тер арх 2002;5:32-4.
60. Кричевская О.А., Клюквина Н.Г., Александрова Е.Н. и др. Клиническое значение растворимых рецепторов фактора некроза опухоли a у больных системной красной волчанкой. Клин мед 2004;10:51-5.
61. Ильина А.Е., Клюквина Н.Г., Александрова Е.Н. и др. Растворимые рецепторы a-фактора некроза опухолей: связь с атеросклеротическим поражением сосудов при системной красной волчанке у мужчин. Тер арх 2006;6:20-4.
62. Howard M., O’Garra A., Ishida H. et al. Biological properties of interleukin 10. J Clin Immunol 1992;12:239-42.
63. Rousset F., Garcia E., Defrance T. et al. Interleukin 10 is a potent growth and differentiation factor for activated human B lymphocytes. Proc Natl Acad Sci USA 1992;89:1890-3.
64. Llorente L., Zou W., Levy Y. et al. Role of interleukin 10 in the B lymphocyte hyperactivity and autoantibody production of human systemic lupus erythematosus. J Exp Med 1995;181:839-44.
65. Ishida H., Muchamuel T., Sakaguchi S. et al. Continuous administration of antiinterleukin 10 antibodies delays onset of autoimmunity in NZB/W F1 mice. J Exp Med 1994;179:305-10.
66. Capper E.R., Maskill J.K., Gordon C., Blakmore A.I. Interleukin (IL)-10, IL-1ra and IL-12 profiles in active and quiescent systemic lupus erythematosus: could longitudinal studies reveal patients subgroups of different pathology? Clin Exp Immunol
2004;138:348-56.
67. Llorente L., Richaud-Patin Y., Wjdenes J. et al. Spontaneous production of interleukin-10 by B lymphocytes and monocytes in systemic lupus erythematosus. Eur Cytokine Netw 1993;4:421-7.
68. Mallat Z., Besnard S., Duriez M. et al. Protective role of interleukin-10 in atherosclerosis. Circ Res 1999;85:17-24.
69. Fei G.Z., Svenungsson E., Frostegard J., Padyukov L. The A-1087 IL-10 allele is associated with cardiovascular disease in SLE. Atherosclerosis 2004;177:409-14.
70. Westerweel P.E., Luyten R.K., Koomans H.A. et al. Premature atherosclerotic cardiovascular disease in systemic lupus erythematosus. Arthr Rheum 2007;56:1384-96.
71. Okamura H., Tsutsi H., Komatsu T. et al. Cloning of a new cytokine that induces IFN-gamma production by T cells. Nature 1995;378:88-91.
72. Micallef M.J. Ohtsuki T., Kohno K. et al. Interferon-gamma-inducing factor enhances T helper 1 cytokine production by stimulated human T cells: synergism with interleukin-12 for interferon-gamma production. Eur J Immunol 1996;26:1647-51.
73. Tsutsui H., Nakanishi K., Matsui K. et al. IFN-gamma-inducing factor up-regulates Fas ligand-mediated cytotoxic activity of murine natural killer cell clones. J Immunol 1996;157:3967-73.
74. Mallat Z., Corbaz A., Scoazec A. et al. Expression of interleukin-18 in human atherosclerotic plaques and relation to plaque instability. Circulation 2001;104:1598-603.
75. Blankenberg S., Tiret L., Bickel C. et al. Interleukin-18 is a strong predictor of cardiovascular death in stable and unstable angina. Circulation 2002;106:24-30.
76. Blankenberg S., Luc G., Ducimetiere P. et al. Interleukin-18 and the risk for coronary heart disease in European men. The Prospective Epidemiological Study of Myocardial Infarction (PRIME).
Circulation 2003;108:2453-9.
77. Aso Y., Okumura K., Takebayashi K. et al. Relationships of plasma interleukin-18 concentrations to hyperhomocysteinemia and carotid intimal-media wall thickness in patients with type 2 diabetes. Diabetes Care 2003;26:2622-7.
78. Hung J., McQuillan B.M., Chapman C.M.L. et al. Elevated interleukin-18 levels are associated with the metabolic syndrome independent of obesity and insulin resistance. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2005;25:1268-73.
79. McLachlan C.S., Chua W.C., Wong P.T. et al. Homocysteine is positively associated with cytokine IL-18 plasma levels in coronary artery bypass surgery patient. Biofactors 2005;23:69-73.
80. Esposito K., Pontillo A., Ciotola M. et al. Weight loss reduces IL-18 levels in obese women. J Clin Endocrinol Metab 2002;87:3864-6.
81. Панафидина Т.А., Попкова Т.В., Алекберова З.С. и др. Интерлейкин-18 при системной красной волчанке: связь с клиническими проявлениями заболевания и атеросклеротическим поражением сосудов. Тер арх 2008;5:41-6.
82. Wong C.K., Li E.K., Lam C.W.K. Elevation of plasma interleukin-18 concentration is correlated with disease activity in systemic lupus erythematosus.
Rheumatology 2000;39:1078-81.
83. Andre P., Nannizzi-Alaimo L., Prasad
S.K., Plillips D.R. Platelet-derived CD40L. The switch-hitting player of cardiovascular disease. Circulation 2002;106:896-9.
84. Ferro D., Pignatelli P., Loffredo L. et al. Soluble CD154 plasma levels in patients with systemic lupus erythematosus: modulation by antiphospholipid antibodies. Arthr Rheum 2004;50:1693-4.
85. Freedman J.E. CD40-ligand assessing risk instead of damage? N Engl J Med 2003;348:1163-5.
86. Kato K., Santana-Sahagun E., Rassenti L.Z. et al. The soluble CD40 ligand sCD154 in systemic lupus erythematosus. J Clin Invest 1999;104:947-55.
87. Phillips R.P. Atherosclerosis: the emerging role of inflammation and CD40-CD40 ligand system. Proc Natl Acad Sci USA 2000;97:6930-2.
88. Scho nbeck U., Varo N., Libby P. et al. Soluble CD40L and cardiovascular risk in women. Circulation 2001;104:2266-8.
89. Van Kooten C., Blanchereau J. CD40-CD40 ligand: a multifunctional receptor-lig-and pair. Adv Immunol 1996;61:1-77.
90. Scho nbeck U., Libby P. The CD40/CD154 receptor/ligand dyad. Cell Mol Life Sci 2001;58:4-43.
91. Scho nbeck U., Libby P. CD40 signaling and plaque instability. Circ Res 2001;89:1092-103. "
92. Andre P., Prasad S.K., Denis C.V. et al. CD40L stabilizes arterial thrombi by a beta-3 integrin-dependent mechanism. Nat Med 2002;8:247-52.
93. Александрова Е.Н., Новиков А.А., Насонов Е.Л. Растворимый лиганд CD40 при аутоиммунных заболеваниях и атеро-
склерозе. Тер арх 2005;12:91-5.
94. Allanore Y., Borderie D., Meune C. et al. Increased plasma soluble CD40 ligand concentrations in systemic sclerosis and association with pulmonary arterial hypertension and digital ulcers. Ann Rheum Dis 2005;64:481-3.
95. Tamura N., Kobayashi S., Kato K. et al. Soluble CD154 in rheumatoid arthritis: elevated plasma levels in cases with vasculitis. J Rheumatol 2001;28:2583-90.
96. Scalzi V.V., Cron R.C., von Feldt J.M. Correlation of increased soluble CD40 ligand levels and coronary artery calcification in SLE patients (abstract). Arthr Rheum 2002;45(Suppl. 9):55.
97. Vakkalanka R.K., Woo C., Kiron K.A. et al. Elevated levels and functional capacity of soluble CD40 ligand in systemic lupus erythematosus sera. Arthr Rheum 1999;42:871-81.
98. Попкова Т.В., Панафидина Т.А., Александрова Е.Н. и др. Растворимый CD40-лиганд при системной красной волчанке: связь с атеросклеротическим поражением сосудов. Тер арх 2008;5:37-41.
99. Александрова Е.Н., Новиков А.А., Попкова Т.В. и др. Растворимый лиганд CD40 при системной красной волчанке и антифосфолипидном синдроме. Тер арх. 2006;6:35-9.
100. Bijl M., Horst G., Limburg P.C., Kallenberg C.G. Expression of costimulatory molecules on peripheral blood lymphocytes of patients with systemic lupus erythematosus. Ann Rheum Dis 2001;60:523-6.
101. Насонов Е.Л., Самсонов М.Ю., Тилз Г., Фукс Д. Неоптерин: новый иммунологический маркер аутоиммунных ревматических заболеваний. Клин мед 2000;8:43-6.
102. Фукс Д., Самсонов М.Ю., Насонов Е.Л., Беленков Ю.Н. Клиническое значение неоптерина при заболеваниях человека. Тер арх 1993;5:80-7.
103. Mahmoud R.A., El-Gendi H.I., Ahmed
H.H. Serum neopterin, tumor necrosis factor-alpha and soluble tumor necrosis factor receptor II (p75) levels and disease activity in Egyptian female patients with systemic lupus erythematosus. Clin Biochem 2005;38:134-41.
104. Rudzite V., Jurica E., Schroecksnadel K. et al. Usefulness of neopterine, C-reactive protein, homocystein, piridoxol-5phos-phatase, and phospholipid determination in coronary artery disease. Pteridines 2005;16:15-21.
Поступила 26.01.2009
