CC BY
36
ID: 2022-04-1749-A-19628 Краткое сообщение
Кондрашина Л.Ф., Тараскин А.А., Баткаева Р.Р.
Иммунологические аспекты влияния алкогольной зависимости на возникновение и течение
туберкулёзного процесса в лёгких
ФГБОУ ВО Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского Минздрава России
Резюме
Туберкулёз легких является одним из распространенных заболеваний среди социально незащищенных слоёв населения. Длительная алкогольная интоксикация приводит к нарушению обменных процессов, дегенеративным и деструктивным изменениям внутренних органов, что способствует прогрессированию туберкулеза. Целью научной работы стало изучение иммунологические аспектов влияния алкогольной зависимости на возникновение и течение туберкулезного процесса в лёгких. Проанализировав научную литературу по данной теме, были сделаны выводы, что иммунитет под влиянием алкоголя прогрессивно снижается, т.к. страдают основные защитные механизмы как структурные, так и эпителиальные. Организм становится более восприимчив к бактериальных инфекциям, а фагоцитарная функция мононуклеарных фагоцитов ухудшается, приводя к дисфункции иммунного ответа на чужеродные микроорганизмы.
Ключевые слова: туберкулез, алкоголизм, гранулема, иммунитет
Актуальность
Туберкулёз легких является одним из распространенных заболеваний среди социально незащищенных слоёв населения. В современных условиях эпидемиологическая ситуация по туберкулезу обусловлена комплексом взаимосвязанных проблем, в частности сочетание туберкулеза легких с другими заболеваниями. Каждое сопутствующее заболевание вносит особую специфику в течение туберкулезного процесса, что затрудняет его своевременную диагностику, влияет на качество и исход лечения. Среди лиц, заболевающих туберкулезом более чем у половины (51,9%), имеются наркологические патологии, такие как алкоголизм и наркомания. Длительная алкогольная интоксикация приводит к нарушению обменных процессов, дегенеративным и деструктивным изменениям внутренних органов, что способствует прогрессированию туберкулеза.
Цель: изучение иммунологические аспектов влияния алкогольной зависимости на возникновение и течение туберкулезного процесса в лёгких.
Задачи:
1. Проанализировать литературный материал по теме.
2. Определить иммунологические аспекты влияние алкоголя на организм человека.
3. Определить влияние алкоголя на иммунные клетки, участвующие в патогенезе туберкулёза.
Материал и методы
Был проведен анализ отечественной и зарубежной научной литературы за период с 1985 по 2020 гг.
Результаты
Иммунологические аспекты влияния алкоголя на организм человека
Наиболее частыми проблемами со здоровьем, связанными с употреблением алкоголя являются цирроз печени, панкреатит, повреждение миокарда (кардиомиопатии), повреждение НС (невропатии) и деменция [1]. Кроме того, злоупотребление алкоголем отрицательно влияет на легкие, что часто упускается из виду клиницистами и общественностью.
Злоупотребление алкоголем подавляет несколько звеньев иммунного ответа, что приводит к повышенному риску инфекций. Течение и разрешение как бактериальных, так и вирусных инфекций серьезно нарушается у пациентов, злоупотребляющих алкоголем, что приводит к увеличению заболеваемости и смертности пациентов. Было выявлено множество механизмов, лежащих в основе иммуносупрессивных эффектов алкоголя.
Эти механизмы включают структурные защитные механизмы хозяина в желудочно-кишечном и респираторном трактах, а также все основные компоненты врожденного и приобретенного иммунитета, которые поражаются как из-за прямого воздействия алкоголя, так и из-за связанной с алкоголем дисрегуляции других систем.
Анализ воздействия алкоголя на различные компоненты иммунной системы дает представление о факторах, которые приводят к большему риску заражения среди лиц, злоупотребляющих алкоголем. Некоторые из этих механизмов напрямую связаны с такими инфекциями, как ВИЧ / СПИД, туберкулез, гепатит и пневмония, у лиц, употребляющих и злоупотребляющих алкоголем.
В последние годы исследователи стали лучше понимать патофизиологию повреждения легких у людей с алкогольной зависимостью и воздействие алкоголя на иммунные реакции легких.
На сегодняшний день туберкулез является второй по значимости инфекционной причиной смерти во всем мире, на него в 2020 году пришлось 1,5 миллиона случаев смерти.
Чаще всего туберкулезом заболевают лица, входящие в социальные группы риска, такие как:
• Лица, без определенного места жительства;
• Мигранты, переселенцы, беженцы;
• Алкоголики, наркоманы, безработные;
• Заключенные или освобожденные из мест лишения свободы.
Туберкулез имеет ряд особенностей, отличающих его от других инфекций, а именно:
• Убиквитарность инфекции.
Bulletin of Medical Internet Conferences (ISSN 2224-6150)
2022. Volume 12. Issue 4
• Двуликость туберкулеза, который в зависимости от соотношений иммунитета и аллергии, может быть проявлением как инфицированности, так и болезни.
• Полиморфизм клинико-морфологических проявлений.
• Хроническим волнообразным течением -чередованием вспышек и ремиссий заболевания.
Не все инфицированные M. Tuberculosis становятся больным. Инфекция может оставаться латентной в течение многих лет, пока иммунная система хозяина в состоянии бороться с ней. У инфицированного человека не будет никаких симптомов, и он не заразит других. Однако латентный туберкулез может активизироваться при ослаблении иммунной системы. Таким образом, злоупотребление алкоголем является фактором риска активного туберкулеза [3-5].
Хотя туберкулез поддается лечению, благодаря курсам химиотерапии, распространенность туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью растет, о чем сообщалось во всем мире [6]. Одним из основных факторов, увеличивающих распространенность МЛУ-ТБ, является несоблюдение пациентами режима лечения, которые не завершают обычный 6-месячный курс лечения, что приводит к появлению лекарственно-устойчивых микобактерий туберкулеза.
Показатели отказа от лечения были самыми высокими среди потребителей алкоголя [7]. Многие страны сообщают о случаях отказа от лечения ТБ у лиц с алкогольной зависимостью, что приводит к ухудшению результатов лечения и повышению показателей смертности [8,9].
Алкоголь и структурные механизмы защиты хозяина
Первая линия защиты хозяина включает как структурные (Эпителиальные) клетки, так и иммунные клетки (Макрофаги и дендритные клетки) на поверхности слизистой оболочки. Эпителиальные клетки функционируют как физический барьер, а также как регуляторы врожденного и адаптивного иммунитета. Особенно важны эпителиальные иммунные барьеры репродуктивных, желудочно-кишечных и дыхательных путей. Несколько линий доказательств предполагают, что злоупотребление алкоголем значительно нарушает иммунные барьеры желудочно-кишечного тракта и дыхательных путей.
Воздействие на дыхательную систему
«Негерметичность» слизистых оболочек в результате хронического воздействия алкоголя также вносит свой вклад в патофизиологию острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС) или острого повреждения легких, серьезного осложнения, часто связанного с сепсисом и травмами у злоупотребляющих алкоголем пациентов (через ряд механизмов) [10]. Хроническое злоупотребление алкоголем снижает уровень антиоксидантного глутатиона в легких, что приводит к окислительному повреждению, которое предрасполагает к ОРДС [11]. Злоупотребление алкоголем также влияет на плотные контакты между эпителиальными клетками в небольших воздушных мешках (например, альвеолах), где в легких происходит обмен кислорода и углекислого газа. Более того, хроническое злоупотребление алкоголем препятствует действиям сигнальной молекулы, называемой гранулоцитарно-макрофагальным колониестимулирующим фактором (GM-CSF), которая секретируется различными клетками (включая эпителиальные клетки) и стимулирует производство гранулоцитов и моноцитов. Передача сигналов GM-CSF клетками альвеолярного эпителия типа II (AE2) важна для защиты организма от инфекций легких, поскольку она вызывает созревание макрофагов и способствует поддержанию эпителиального барьера [12]. Наконец, реснитчатый эпителий дыхательных путей (то есть бронхов), который также является критическим структурным компонентом врожденного иммунитета легких, как сообщается, нарушается алкоголем [13]. Это увеличивает риск попадания переносимых по воздуху бактерий в легкие, что способствует повышенному риску инфицирования, связанного со злоупотреблением алкоголем. (рисунок 1)
í Cíiemakine & cytokine produclior I Adhesion molecule expression I PMN recruitment 4 PMN phagocytosis i ROS ¿ elastose release
Рисунок 1. Влияние на иммунные клетки дыхательной системы. AE - альвеолярный эпителиальный; GM - CSF - фактор, стимулирующий
колонии гранулоцитов/макрофагов; ROS - активные
Злоупотребление алкоголем снижает защиту организма от бактериальных инфекций. В легких алкоголь снижает целостность барьера, антиоксидантную способность, выработку и высвобождение хемокинов и цитокинов в ответ на инфекцию, а также набор и активацию полиморфно-ядерных клеток. Вместе эти дефекты реакции хозяина связаны с повышенным риском, заболеваемостью и смертностью от инфекций у хозяина, злоупотребляющего алкоголем.
Злоупотребление алкоголем сильно влияет на производство новых гранулоцитов (гранулопоэз), особенно в ответ на инфекцию[14]. Фактически, у лиц, злоупотребляющих алкоголем, с тяжелой бактериальной инфекцией часто наблюдается аномально низкий уровень гранулоцитов (гранулоцитопения), что в доклинических и клинических исследованиях было связано с повышенной смертностью [15]. Более того, алкогольная интоксикация может ингибировать деление клеток и дифференцировку клеток-предшественников (Гемопоэтических стволовых клеток) в гранулоциты, что является критическим этапом гранулопоэза, вызванного инфекцией [14].
Патогенез туберкулёзной гранулёмы
Патогенез туберкулеза сводится к проникновению микобактерий в организм и взаимодействию с ним, его тканями и органами. При любом попадании в организм человека туберкулезная палочка в воротах инфекции вызывает воспалительный процесс. По типу тканевой реакции при туберкулезе воспаление может быть альтеративным, экссудативным и пролиферативным.
Пролиферативный тип тканевой реакции при туберкулезе свидетельствует об относительно благоприятном течении процесса: это начало активизации иммунных реакций организма. Эта форма характеризуется развитием в тканях гранулематозного воспаления и обозначается как туберкулезный бугорок.
^¡СЖ. , „
II-микобактерия туберкулеза
Рисунок 2. Схема туберкулезной гранулёмы
Lymphocyte Macrophage
Рисунок 3. Формирование туберкулезной гранулёмы
Bulletin of Medical Internet Conferences (ISSN 2224-6150)
2022. Volume 12. Issue 4
Туберкулезная гранулёма характеризуется специфическим клеточным составом и характером расположения этих клеток. Три типа клеток входят в состав гранулёмы —лимфоциты, макрофаги и многоядерные гигантские клетки Пирогова—Лангханса. В центральной части гранулемы выявляются макрофаги и многоядерные гигантские клетки Пирогова—Лангханса. (рисунок 2)
Формирование туберкулезной гранулёмы происходит при участии сенсибилизированных Т-лимфоцитов, которые выделяют интерфероны, усиливающие миграцию макрофагов в зону казеозного воспаления, повышают их бактерицидность за счет генерации активных форм кислорода, оксида азота, перекиси водорода, которые нейтрализуют действие корд-фактора. При адекватном течении иммунного ответа каждое последующее поколение макрофагов, вступающих в контакт с микобактериями, становится все более иммунокомпетентным. Их высокий бактерицидный потенциал обеспечивает возможность лизиса поглощенных микобактерий.
Под влиянием медиаторов иммунного ответа к месту локализации МБТ устремляются Т-и В- лимфоциты, макрофаги. Часть макрофагов сохраняет повышенную способность к фагоцитозу МБТ, другая их часть осуществляет пиноцитоз фрагментов лизированных клеток. Они трансформируются в гигантские клетки Пирогова -Лангханса, которые являются морфологическими маркерами казеозного воспаления. Иммунные клетки образуют туберкулезную гранулему, целью которой является отграничение туберкулезной инфекции. (рисунок 3)
Воздействие алкоголя на типы клеток, участвующих в образовании туберкулезной гранулёмы (Моноциты в крови, макрофаги, лимфоциты) оказывает существенное влияние на её формирование.
Исследования показали, что злоупотребление алкоголем ухудшает фагоцитарную функцию моноцитарных фагоцитов. Хроническое злоупотребление алкоголем влияет на моноциты в крови: хотя количество этих клеток увеличивается, их функционирование нарушается на различных уровнях. Таким образом, наблюдается значительное снижение фагоцитоза моноцитов [16], адгезии к другим клеткам, выработка активных форм кислорода и уничтожение внутриклеточных микробов [17], а также изменения в экспрессии различных белков - рецепторов на поверхности моноцитов.
У лиц, злоупотребляющих алкоголем, наблюдается поражение лимфоцитов, которые являются одними из основных иммунных компонентов, борющихся с возбудителем туберкулеза. Три основных типа лимфоцитов — это естественные киллеры (NK), Т-клетки и В-клетки. Хроническое потребление алкоголя модулирует функции всех трех популяций лимфоцитов [18,21].
В модели на мышах NK-клетки также активируются во время раннего ответа на инфекцию M. tuberculosis и продуцируют интерферон у (INF-y), важный цитокин, который стимулирует клеточный иммунитет [2O].
Употребление алкоголя у мышей снижает способность NK-клеток к уничтожению in vitro по сравнению с контрольными животными, не подвергавшимися воздействию алкоголя [21].
Хроническое употребление алкоголя ухудшает не только способность NK-клеток к уничтожению зараженных, но также снижает нормальное функционирование различных типов Т-клеток, которые в первую очередь опосредуют иммунный ответ на туберкулез [22].
Воздействие алкоголя влияет на функцию Т-лимфоцитов различными путями:
• У людей с алкогольной зависимостью часто наблюдается лимфопения, изменения в компартментах Т-клеток [18], снижение реакции на соединения, стимулирующие деление клеток и нарушение реакций гиперчувствительности замедленного типа.
• Хроническое употребление алкоголя мешает правильному представлению молекул патогенного происхождения (Антигенов), что необходимо для активации Т- и В-клеток [23].
• Т-клетки, подвергшиеся воздействию алкоголя, обладают пониженной способностью продуцировать IFN-y по сравнению с контрольными клетками [24].
• У мышей, получавших алкоголь, инфицированных ТБ, наблюдается снижение количества двух основных подтипов Т-клеток (т.е. CD4 + и CD8 + Т-клеток), а также снижение пролиферации этих клеток по сравнению с контрольными мышами [25].
Выводы
Проанализировав научную литературу по данной теме, мы пришли к выводу, что:
1) Иммунитет под влиянием алкоголя прогрессивно снижается, т.к. страдают основные защитные механизмы как структурные, так и эпителиальные. Организм становится более восприимчив к бактериальных инфекциям, а фагоцитарная функция мононуклеарных фагоцитов ухудшается, приводя к дисфункции иммунного ответа на чужеродные микроорганизмы.
2) Влияние алкоголя на иммунные клетки, участвующие в патогенезе туберкулеза заключается в значительном снижении фагоцитоза моноцитов, адгезии к другим клеткам, выработки активных форм кислорода и уничтожении внутриклеточных микробов, а также изменении в экспрессии различных белков - рецепторов на поверхности моноцитов. Модуляции функции лимфоцитов, что мешает правильному представлению молекул патогенного происхождения, необходимого для активации Ти В-лимфоцитов. Снижение количества двух основных подтипов Т-клеток (CD4 + и CD8 +), а также снижение пролиферации этих клеток. Понижение способности Т- клеток к продукции IFN-y.
Литература
1. Zhang P, Bagby GJ, Happel KI, et al. Alcohol abuse, immunosuppression, and pulmonary infection. Current Drug Abuse Reviews. 2OO8;1(1):56-67.
2. Buskin SE, Gale JL, Weiss NS, Nolan CM. Tuberculosis risk factors in adults in King County, Washington 1988 through 199O. American Journal of Public Health. 1994;84(11):175O-1756.
3. Kline SE, Hedemark LL, Davies SF. Outbreak of tuberculosis among regular patrons of a neighborhood bar. New England Journal of Medicine. 1995;333(4):222-227
4. Narasimhan P, Wood J, Macintyre CR, Mathai D. Risk factors for tuberculosis. Pulmonary Medicine. 2O13;2O13:828939.
5. World Health Organization (WHO) Global Tuberculosis Report. Geneva, Switzerland: WHO; 2O14.
6. Kendall EA, Theron D, Franke MF, et al. Alcohol, hospital discharge, and socioeconomic risk factors for default from multidrug resistant tuberculosis treatment in rural South Africa: A retrospective cohort study. PLoS One. 2O13;8(12):e8348O.
7. Bumburidi E, Ajeilat S, Dadu A, et al. Progress toward tuberculosis control and determinants of treatment outcomes—Kazakhstan, 2OOO-2OO2. MMWR Morbidity and Mortality Weekly Report. 2OO6;55(Suppl 1):11-15.
8. Jakubowiak WM, Bogorodskaya EM, Borisov SE, et al. Risk factors associated with default among new pulmonary TB patients and social support in six Russian regions. International Journal of Tuberculosis and Lung Disease. 2007;11(1):46-53.
9. Moss M, Bucher B, Moore FA, et al. The role of chronic alcohol abuse in the development of acute respiratory distress syndrome in adults. JAMA: Journal of the American Medical Association. 1996;275(1):50-54.
10. Holguin F, Moss I, Brown LA, Guidot DM. Chronic ethanol ingestion impairs alveolar type II cell glutathione homeostasis and function and predisposes to endotoxin-mediated acute edematous lung injury in rats. Journal of Clinical Investigation. 1998;101(4):761-768.
11. Joshi PC, Guidot DM. The alcoholic lung: Epidemiology, pathophysiology, and potential therapies. American Journal of Physiology Lung Cellular and Molecular Physiology. 2007;292(4):L813-L823.
12. Elliott MK, Sisson JH, Wyatt TA. Effects of cigarette smoke and alcohol on ciliated tracheal epithelium and inflammatory cell recruitment. American Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology. 2007;36(4):452-459.
13. Zhang P, Welsh DA, Siggins RW, 2nd, et al. Acute alcohol intoxication inhibits the lineage-c-kit+ Sca-1+ cell response to Escherichia coli bacteremia. Journal of Immunology. 2009;182(3):1568-1576.
14. Perlino CA, Rimland D. Alcoholism, leukopenia, and pneumococcal sepsis. American Reviews of Respiratory Disease. 1985;132(4):757-760.
15. M0rland H, Johnsen J, Bj0rneboe A, et al. Reduced IgG Fc-receptor-mediated phagocytosis in human monocytes isolated from alcoholics. Alcoholism: Clinical and Experimental Research. 1988;12(6):755-759.
16. Bermudez LE, Young LS. Ethanol augments intracellular survival of Mycobacterium avium complex and impairs macrophage responses to cytokines. Journal of Infectious Diseases. 1991;163(6):1286-1292
17. Szabo G. Consequences of alcohol consumption on host defence. Alcohol and Alcoholism. 1999;34(6):830-841
18. Vivier E, Tomasello E, Baratin M, et al. Functions of natural killer cells. Nature Immunology. 2008;9(5):503-510.
19. Junqueira-Kipnis AP, Kipnis A, Jamieson A, et al. NK cells respond to pulmonary infection with Mycobacterium tuberculosis, but play a minimal role in protection. Journal of Immunology. 2003;171(11):6039-6045.
20. Meadows GG, Wallendal M, Kosugi A, et al. Ethanol induces marked changes in lymphocyte populations and natural killer cell activity in mice. Alcoholism: Clinical and Experimental Research. 1992;16(3):474-479.
21. Gambon-Deza F, Pacheco Carracedo M, Cerda Mota T, Montes Santiago J. Lymphocyte populations during tuberculosis infection: V beta repertoires. Infection and Immunity. 1995;63(4):1235-1240.
22. Ness KJ, Fan J, Wilke WW, et al. Chronic ethanol consumption decreases murine Langerhans cell numbers and delays migration of Langerhans cells as well as dermal dendritic cells. Alcoholism: Clinical and Experimental Research. 2008;32(4):657-668.
23. Chadha KC, Stadler I, Albini B, et al. Effect of alcohol on spleen cells and their functions in C57BL/6 mice. Alcohol. 1991;8(6):481-485.
24. Mason CM, Dobard E, Zhang P, Nelson S. Alcohol exacerbates murine pulmonary tuberculosis. Infection and Immunity. 2004;72(5):2556-2563.
