Иммунологические аспекты прогрессирования колоректального рака Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

Южно-Российский онкологический журнал. 2024. Т. 5, № 1. С. 52-59 4.0

https://doi.org/10.37748/2686-9039-2024-5-1-6

https://elibrary.ru/wjwrxu

Южно-Российский

онкологический журнал 3.1.6. Онкология, лучевая терапия

South Russian Journal

of Cancer

ОБЗОР

Иммунологические аспекты прогрессирования колоректального рака

Tом 5

№ 1, 2024

А. В. Тишина, Л. Ю. Владимирова, А. Б. Сагакянц, Е. А. Дженкова,

И. А. Новикова, Е. Ю. Златник

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации, г.

Ростов-на-Дону, Российская Федерация

 tishina@sc-te.ru

РЕЗЮМЕ

Колоректальный рак в структурах заболеваемости и смертности среди обоих полов по-прежнему остается на лиди-

рующих позициях. Большое количество исследований нацелено на получение новых биомаркеров, направленных

как на раннюю диагностику, так и на улучшение эффективности лекарственной терапии. Колоректальная карцинома

неоднородна по своим морфологическим, молекулярным и иммунологическим аспектам и представляет собой

гетерогенное заболевание. Существующие молекулярно-­генетические классификации и биомаркеры, способные

прогнозировать эффективность терапии, неоптимальны. Новые прогностические маркеры позволили бы идентифици-

ровать подгруппу пациентов с высоким риском рецидива опухоли, за которыми должен быть установлен усиленный

контроль и диагностическое наблюдение, а также подбор высокоэффективных методов терапии колоректального

рака. Установлено, что некоторые иммунные клетки в микроокружении опухоли способны стимулировать развитие

прогрессирования заболевания. Цитокины и хемокины в микроокружении опухоли стимулируют развитие метастазов,

а их уровни в сыворотке крови отражают текущую воспалительную реакцию в опухолевой ткани. Выявление и анализ

иммунных маркеров, участвующих в процессах метастазирования и механизмах прогрессирования, остается важной

задачей современной медицины. Целью работы явился анализ современных представлений о значении иммуно-

логического микроокружения, в прогрессировании колоректального рака. Влияние молекулярной гетерогенности

опухоли на развитие метастазов, а также на резистентность к проводимой противоопухолевой терапии. В обзоре

отражены иммунологические характеристики колоректальной карциномы, в том числе в контексте молекулярно-­

биологических подтипов. Описывается участие клеток иммунной системы (лимфоцитов, макрофагов) и их продуктов

(цитокинов, хемокинов) в прогрессировании колоректального рака, в том числе в процессах неоангиогенеза, а также

взаимосвязи Т- и В-клеточного состава микроокружения опухоли на течение заболевания. Также в обзоре отображена

иммуногеномная стратификация колоректальной карциномы, которая может быть применена для прогнозирования

ответа на иммунотерапию колоректального рака.

Ключевые слова: колоректальный рак, молекулярно-генетические подтипы, опухоль-ассоциированные макро-

фаги, цитокины, хемокины

Для цитирования: Тишина А. В., Владимирова Л. Ю., Сагакянц А. Б., Дженкова Е. А., Новикова И. А., Златник Е. Ю. Иммунологические аспекты

прогрессирования колоректального рака. Южно-Российский онкологический журнал. 2024; 5(1): 52-59.

https://doi.org/10.37748/2686-9039-2024-5-1-6, https://elibrary.ru/wjwrxu

Для корреспонденции: Тишина Анна Викторовна – врач-онколог отделения онкогематологии, ФГБУ «Национальный медицинский

исследовательский центр онкологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации, Ростов-на-Дону, Российская Федерация

Адрес: 344037, Российская Федерация, г. Ростов-на-Дону, ул. 14-я линия, д. 63

ORCID: https://orcid.org/0000-0002-7990-8710

SPIN: 7686-3707, AuthorID: 965165

ResearcherID: H-2460-2018

Финансирование: финансирование данной работы не проводилось

Конфликт интересов: все авторы заявляют об отсутствии явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи

Статья поступила в редакцию 06.12.2023; одобрена после рецензирования 02.02.2024; принята к публикации 27.02.2024

© Тишина А. В., Владимирова Л. Ю., Сагакянц А. Б., Дженкова Е. А., Новикова И. А., Златник Е. Ю., 2024

52

South Russian Journal of Cancer. 2024. Vol. 5, No. 1. P. 52-59

https://doi.org/10.37748/2686-9039-2024-5-1-6

https://elibrary.ru/wjwrxu

REVIEW

Immunologic aspects of colorectal cancer progression

A. V. Tishina, L. Yu. Vladimirova, A. B. Sagakyants, E. A. Dzhenkova, I. A. Novikova, E. Yu. Zlatnik

National Medical Research Centre for Oncology, Rostov-on-Don, Russian Federation

 tishina@sc-te.ru

ABSTRACT

Colorectal cancer remains in the leading positions in the structures of morbidity and mortality among both sexes. A large

number of studies are aimed to reveal new biomarkers targeted at both early diagnosis and improving the effectiveness of

drug therapy. Colorectal carcinoma (CC) is heterogeneous in its morphological, molecular and immunological aspects and

is a heterogeneous disease. The existing molecular genetic classifications and biomarkers capable of predicting the effec-

tiveness of therapy aren’t optimal enough. New prognostic markers would make it possible to identify a subgroup of patients

with a high risk of tumor recurrence, for whom enhanced monitoring and diagnostic monitoring should be established, as

well as the selection of highly effective methods in the treatment of colorectal cancer. It has been established that some

immune cells in the tumor microenvironment are able to stimulate the development of disease progression. Cytokines and

chemokines in the tumor microenvironment stimulate the development of metastases, and their serum levels reflect the cur-

rent inflammatory response in the tumor tissue. The identification and analysis of immune markers involved in the processes

of metastasis and the mechanisms of progression remains an important task of modern medicine. The purpose of the study

was to analyze modern ideas about the importance of the immunological microenvironment in the progression of colorectal

cancer. The effect of molecular heterogeneity of the tumor on the development of metastases, as well as on resistance to

ongoing antitumor therapy. The review reflects the immunological characteristics of CC, including in the context of molecu-

lar biological subtypes. It describes the involvement of cells of the immune system (lymphocytes, macrophages) and their

products (cytokines, chemokines) in the progression of colorectal cancer, including in the processes of neoangiogenesis, as

well as the relationship of the T- and B-cell composition of the tumor microenvironment on the course of the disease. The

review also shows the immunogenomic stratification of CC, which can be used to predict the response to immunotherapy

for colorectal cancer.

Keywords: colorectal cancer, molecular genetic subtypes, tumor-associated macrophages, cytokines, chemokines

For citation: Tishina A. V., Vladimirova L. Yu., Sagakyants A. B., Dzhenkova E. A., Novikova I. A., Zlatnik E. Yu. Immunologic aspects of colorectal cancer

progression. South Russian Journal of Cancer. 2024; 5(1): 52-59. (In Russ.). https://doi.org/10.37748/2686-9039-2024-5-1-6, https://elibrary.ru/wjwrxu

For correspondence: Anna V. Tishina – MD, oncologist of the Department of Oncohematology, National Medical Research Centre for Oncology, Rostov-on-

Don, Russian Federation

Address: 63 14 line str., Rostov-on-Don 344037, Russian Federation

ORCID: https://orcid.org/0000-0002-7990-8710

SPIN: 7686-3707, AuthorID: 965165

ResearcherID: H-2460-2018

Funding: this work was not funded

Conflict of interest: the authors declare that there are no obvious and potential conflicts of interest associated with the publication of this article

The article was submitted 06.12.2023; approved after reviewing 02.02.2024; accepted for publication 27.02.2024

53

South Russian Journal of Cancer 2024. Vol. 5, No. 1. P. 52-59

Tishina A. V., Vladimirova L. Yu., Sagakyants A. B., Dzhenkova E. A., Novikova I. A., Zlatnik E. Yu. Immunologic aspects of colorectal cancer progression

Колоректальный рак (КРР) занимает лидирую- в гене BRAF и получил название MSI-иммунный.

щие позиции в структурах заболеваемости и смерт- Второй подтип CMS2 – канонический, характери-

ности [1–6]. Несмотря на достигнутые в последние зуется наличием высокого уровня соматических

годы успехи в диагностике и терапии рака (таргет- копий (SCNA), активацией MYC и сигнального пути

ная терапия, иммунотерапия), продолжительность WNT. CMS3 или третий подтип – метаболический,

жизни пациентов с этим недугом значительно не к нему можно отнести опухоли, имеющие смешан-

увеличивается. Причиной этому может являться ный статус MSI, низкий уровень SCNA и CIMP, нали-

прогрессирование заболевания, а также развитие чие мутации в гене KRAS. Четвертый CMS4 – мезен-

резистентности к проводимой терапии [7–9]. Клю- химальный – с наличием высокого уровня SCNA,

чевую роль в метастазировании играют молекуляр- стромальной инфильтрации, активацией TGFβ и ан-

ные механизмы прогрессирования [10]. гиогенеза. При этом авторы не только распреде-

К настоящему времени предложены две клас- ляют колоректальную карциному в определенные

сификации колоректального рака, отражающие подтипы с учетом их молекулярно-­генетических

молекулярно-­генетическую характеристику опу- особенностей, но и дают прогноз относительно

холи [11–13]. В 2012 г. Cancer Genome представил выживаемости пациентов [12].

молекулярный анализ колоректальной карциномы Так, например, пациенты с CMS1 имеют меньше

с использованием технологии полногеномного сек­ шансов выжить после рецидива заболевания не-

венирования [11]. В ходе исследования КРР был жели пациенты с другими подтипами, а пациенты

разделен на 2 группы, к первой относились опухоли с CMS4 имеют наиболее худший прогноз по общей

с высокой мутационной нагрузкой или имеющие выживаемости без рецидива по сравнению с дру-

микросателлитную нестабильность (MSI), вторую гими подтипами.

группу составили опухоли с низкой мутационной Однако и этой классификации недостаточно, так

нагрузкой либо имеющие микросателлитную ста- как причина прогрессирования КРР также связана

бильность (MSS). с молекулярной гетерогенностью опухоли, являю-

Однако применяемых в этой классификации кри- щейся частью эволюционного и временного про-

териев оказалось недостаточно. В ходе анализа цесса [14, 15]. Гетерогенность также расценивается

данных были выявлены новые биомаркеры коло- как причина резистентности к проводимой противо-

ректальной карциномы, которые легли в основу опухолевой терапии (рис. 1).

новой классификации. В 2016 г. Guinney и соавт., Зачастую гетерогенность опухоли обусловле-

учитывая новые данные консорциума Consensus на изменением в сигнальном пути RAS, который,

Molecular Subtype (CMS), разделили КРР на 4 подти- в свою очередь, является составляющей каскада

па (CMS1–CMS4) (табл. 1) [12]. Первый подтип CMS1 RAS-MEK-ERK. Для преодоления резистентности

характеризовался наличием MSI, фенотипа метили- к ингибиторам EGFR используются комбинации

рования CpG-островков (CIMP), наличием мутации лекарственных препаратов, в первую очередь

Таблица 1. Молекулярные подтипы колоректального рака [12]

CMS1 (иммунный) CMS2 (канонический) CMS3 (метаболический) CMS4 (мезенхимальный)

14 % 37 % 13 % 23 %

Повышенная экспрессия Эпителиальная дифферен- Смешанный статус по MSI; Эпителиально-мезенхи-

генов MSI; цировка; Низкий уровень эпители- мальный переход;

Высокий уровень эпители- Высокая соматическая альной дифференцировки; Высокая соматическая

альной дифференцировки; копийность Низкая соматическая копийность

Высокая мутационная копийность

активность

Мутации BRAF Мутации KRAS

Иммунная инфильтрация Активация сигнального Метаболическая дисрегу- Активация TGF-b;

пути WNT и MYC ляция Стромальная инфильтра-

ция;

Ангиогенез

Примечание: MSI – микросателлитная нестабильность; TGF – трансформирующий фактор роста

54

Южно-Российский онкологический журнал 2024. Т. 5, № 1. С. 52-59

Тишина А. В., Владимирова Л. Ю., Сагакянц А. Б., Дженкова Е. А., Новикова И. А., Златник Е. Ю. Иммунологические аспекты прогрессирования

колоректального рака

антиEGFR [16]. Но и такой подход дает лишь незна- (PD‑1, PD-L1, CTLA‑4) опухоли этого подтипа позво-

чительное улучшение выживаемости пациентов ляет им уклоняться от иммунного надзора [18],

с метастатическим КРР. С целью поиска альтерна- хотя и предполагает эффективность применения

тивных путей преодоления резистентности к про- иммунотерапии ингибиторами этих контрольных

водимой терапии, а также маркеров эффективности точек в лечении таких опухолей.

лекарственных препаратов проводится генотипиро- Подтип CMS2 характеризуется низким уровнем

вание опухоли на основе образцов крови, изучается лимфоцитов, моноцитов и миелоидных клеток,

влияние иммунной системы на опухолевую ткань, а, следовательно, слабым противоопухолевым отве-

в том числе поиск новых биомаркеров. том. Помимо этого, опухоли «канонического» под-

В классификации, предложенной Guinney и со- типа практически не экспрессируют PD‑1, PD-L1 [12].

авт. [12], частично затрагиваются иммунологиче- Для опухолей, относящихся к подтипу CMS3,

ские характеристики КРР, в частности CMS1 подтип как и для опухолей с подтипом CMS2, характерен

характеризуется наличием инфильтрации иммун- иммунологически обедненный клеточный состав.

ными клетками опухолевой стромы. Помимо этого, Однако в отличии от предыдущей подгруппы, опу-

данный подтип несет в себе способность к высо- холевые клетки несут на своей поверхности PD-L1,

кому уровню мутационной активности с образо- в их микроокружении имеются Th17, «наивные»

ванием неоантигенов (возникающих в результате В- и Т-клетки [12, 19, 20]. Такое микроокружение,

соматической мутации опухолевой клетки), стиму- по-видимому, не может обеспечить эффективный

лирующих противоопухолевый иммунный ответ. противоопухолевый ответ, т. к. у Th17 описаны про-

Этим и объясняется высокая иммуногенность онкогенные свой­ства, а «наивные» лимфоциты не

опухоли и инфильтрация ее иммунными клетками, обладают функциональной активностью.

особенно активированными лимфоцитами – CD8+ Четвертая подгруппа колоректальных карцином

T-клетками, CD4+ Т-клетками памяти, Th1, активи- характеризуется высоким уровнем инфильтрирую-

рованными дендритными клетками, NK-клетками щих лимфоцитов и макрофагов, с фенотипом М2,

и макрофагами М1. Также известно, что опухоли тогда как количество М1 снижено. Также обнаружи-

CMS1 подтипа способны экспрессировать гены вается высокое содержание регуляторных Т-клеток

с последующим высвобождением в межклеточ- (T-reg), а концентрация CD8+, CD4+ Т-клеток сни-

ное пространство CXCL9 и CXCL10, принимающих жена. Наличие TGF-β, CXCL12 и VEGF способствует

участие в хемотаксисе Т-клеток, а также IL‑15, IFNy, поддержанию воспалительной среды и, как след-

CXCL13 и др. [17]. Кроме того, показано, что экс- ствие, обусловливает развитие и прогрессирование

прессия молекул иммунных контрольных точек опухоли [12, 13, 19, 20].

Последствия гетерогенности

Прогрессирование рака

Ускользание от ИС

Резистентность опухоли

Потребность в препаратах

разнонаправленного

Основа гетерогенности Фенотипы гетерогенности

действия

Геномная/Генетическая Типы клеток

Нестабильность Генетические/внутренние

Раковые стволовые клетки особенности

Динамика раковой клетки Эпигенетический ландшафт

Микроокружение опухоли

Связь между раковыми клетками

Связь между опухолевыми

и неопухолевыми клетками

Взаимодествие раковой клетки и

матрикса

Взаимодействие раковой клетки

и лекарственного средства

Рис. 1. Принципы эволюционной и временной гетерогенности рака [14]

55

South Russian Journal of Cancer 2024. Vol. 5, No. 1. P. 52-59

Tishina A. V., Vladimirova L. Yu., Sagakyants A. B., Dzhenkova E. A., Novikova I. A., Zlatnik E. Yu. Immunologic aspects of colorectal cancer progression

Ряд авторов считает, что, зная иммунологиче- карциномы. Макрофаги способны не только влиять

скую, молекулярно-­генетическую составляющую на процессы воспаления в микроокружении, но

различных подтипов колоректального рака, можно и участвуют в канцерогенезе и прогрессировании

предварительно прогнозировать ответ на проводи- опухоли. Помимо этого, ТАМ способны модулиро-

мое противоопухолевое лечение [13, 19, 20]. вать ответ на стандартные методы лечения (химио-

В настоящее время активно исследуются иммуно- терапия, лучевая терапия, терапия препаратами, по-

логические маркеры в качестве прогностических давляющими неоангиогенез), приводя к развитию

показателей прогрессирования [19–21], в частности резистентности и последующей прогрессии опухоли

не только тип иммунных клеток, инфильтрирующих [25–28]. Так, например, экспрессия макрофагами

опухоль, входящих в состав опухолевого микро- IL‑6 и TNF-α способствует передаче сигналов опу-

окружения, но и плотность инфильтрации этими холевыми клетками и развитию резистентности

клетками. При этом подход к изучению может быть к противоопухолевой терапии. Инвазии неопла-

комплексным или мультиплексным и однофактор- стических клеток способствует целенаправлен-

ным – исследование конкретных биомаркеров. ное высвобождение цитокинов/хемокинов, таких

Актуальность исследования иммунологических как EGF, CCCL18, IL‑4. В процессах неоангиогенеза

маркеров обусловлена участием иммунных клеток макрофаги принимают участие путем стимуляции

в прогрессировании рака [22, 23]. Цитокины и хемо- экспрессии VEGF-A эндотелиальными клетками, что

кины как формируют воспалительную среду, так в свою очередь приводит к образованию аномаль-

и активируют противоопухолевый иммунитет. На- ной сосудистой сети, которая характеризуется из-

пример, IL‑12, IL‑15, IL‑18, IFN-γ стимулируют ответ лишней разветвленностью, большим количеством

на опухолевые антигены, а прогрессированию опу- капилляров, отсутствием герметичности сосудов,

холи способствуют IL‑6, IL‑17А, IL‑22, IL‑23; влияют изменяя тем самым гемодинамику в опухолевой

на неоангиогенез, рост и выживаемость опухолевых ткани, затрудняя доставку лекарственных веществ.

клеток – TNF-α, лиганды EGFR, TGF-β, IL‑6 [24]. Опу- Макрофаги также способны влиять на цитотокси-

холь-­ассоциированные макрофаги (ТАМ) занимают ческие лимфоциты, модулируя иммунный ответ.

ключевую роль в развитии как воспалительной ре- Угнетение ответа цитотоксических Т-лимфоцитов

акции, так и в процессах прогрессирования, а также может происходить посредством экспрессии ли-

являются источником широкого спектра цитокинов. гандов семейства B7 или путем высвобождения

Макрофаги – наиболее распространенные им- IL‑10 через CCL22 с подавлением продукции IL‑12

мунные клетки в микроокружении колоректальной дендритными клетками.

GROUP A GROUP B GROUP C GROUP D

14 % 26 % 16 % 43 %

MSI-H (82 %) MSS (86 %) MSS (94 %) MSS (75 %),

Right side (82 %) Left side (63 %) Left side (94 %) MSI (25 %)

CIMP high (68 %) CIMP negative (77 %) CIMP negative (66 %) Left side

BRAF mt (50 %) BRAF mt (4 %) BRAF mt (3 %) CIMP negative (69 %)

KRAS mt (18 %) KRAS mt (47 %) KRAS mt (22 %) KRAS mt (49 %),

PI3K mt (39 %) TP53 mt (65 %) TP53 mt (62 %) NRAS mt (13 %)

Рис. 2. Кластерное типирование иммунного ответа (CIRC)

Таблица 2. Гены кластеров, координирующих иммунный ответ [33]

Группа Гены

Группа А HLA-DQA1 HLA-DQA2 HLA-DRB5 HLA-DMA PDCD1LG2 ICAM1 CD274

Группа В STAT1 IRF1 IFNG CTLA4 TBX21 CCL5 LAG-3

Группа С CD247 ICOS IL18RAP GNLY CXCL10 HLA-DPB1 HLA-DPA1

Группа D HLA-DMB HLA-DRA HLA-DMA CD80 HLA-DOA CD4 HAVCR2

56

Южно-Российский онкологический журнал 2024. Т. 5, № 1. С. 52-59

Тишина А. В., Владимирова Л. Ю., Сагакянц А. Б., Дженкова Е. А., Новикова И. А., Златник Е. Ю. Иммунологические аспекты прогрессирования

колоректального рака

Иммуносупрессивную роль играют регуляторные ответа (CIRC) (рис. 2) [33], подразделяющее паци-

Т-клетки (Т-reg) за счет выработки противовоспа- ентов с КРР на четыре группы в зависимости от

лительных цитокинов IL‑10 и TGF-β [29]. Нередко уровня экспрессии совокупности генов, не полно-

наблюдается В-клеточная инфильтрация при КРР стью совпадающие с молекулярно-­генетическими

благодаря большому представительству этих клеток субтипами (табл. 2).

в третичных лимфоидных структурах, которые про- Стратификация связывает генетику и иммуно-

исходят из периферической лимфоидной ткани при биологию КРР. При этом были найдены соответ-

длительном воздействии воспалительных сигна- ствия экспрессии иммунных контрольных точек и

лов, опосредованных хемокинами и цитокинами [30]. генов цитокинов/хемокинов с экспрессией неко-

В-клетки в микроокружении опухоли наряду с Т-кле- торых вариантов главного комплекса гистосовме-

точным компонентом (цитотоксические CD3+CD4+ стимости HLA (табл. 2).

и CD3+CD8+ Т-клетки, другие субпопуляции Т-клеток) Для группы А характерно MSI-H и мутации гена

ассоциированы с благоприятным прогнозом. Однако POLE, высокая мутационная нагрузка и высокая

присутствие макрофагов в микроокружении КРР сти- иммунная инфильтрация, что может быть полезно

мулирует развитие воспаления и, как следствие, ока- при применении препаратов ингибиторов иммун-

зывает влияние на прогрессирование опухоли [31]. ных контрольных точек (ИКТ). Тогда как в группе

Явления, происходящие в иммунокомпетентных D и В присутствовали мутации в генах семейства

клетках микроокружения КРР, могут различаться RAS, и эти пациенты были устойчивы к терапии ИКТ.

и на молекулярно-­генетическом уровне. Так, Laghi L. Тем не менее, продолжает оставаться вопросом, на

и соавт., в 2020 г. опубликовали работу, направ- какую из классификаций КРР ориентироваться при

ленную на выявление связи между генетической прогнозировании ответа на лечение, в частности, на

и иммунной составляющей колоректального рака иммунотерапию [34]. Разработка новых подходов

[32]. Известно, что опухоли с MSI имеют большое к стратификации пациентов с КРР продолжается,

количество инфильтрирующих опухоль лимфоцитов как и поиск новых направлений для устранения

(TILs), однако опухоли с MSS, также могут иметь вы- резистентности в популяции пациентов, устойчивых

сокий уровень TILs. Благоприятный прогноз при КРР к имеющимся методам лечения.

ассоциирован с высоким уровнем TILs, что в свою

очередь может являться биомаркером для выяв- ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ления когорты пациентов с низкой вероятностью

рецидива заболевания и влиять на выбор терапии. Опухолевое микроокружение иммунными клетка-

Поиск биомаркеров, способных прогнозировать ми играет одну из ключевых ролей в процессах про-

эффективность проводимой терапии при КРР, про- грессирования колоректального рака и механизмах

должается. Lal N. и соавт. опубликовали работу развития резистентности к проводимой терапии, что

о иммуногеномной стратификации колоректальной может быть значимо для персонализированного

карциномы, используемой для описания ответа на подхода к противоопухолевому лечению и поиску

иммунотерапию КРР [33]. Основой для стратифи- предиктивных маркеров эффективности проводи-

кации было кластерное типирование иммунного мой терапии, в том числе иммунологических.

Список источников

1. Siegel RL, Miller KD, Fuchs HE, Jemal A. Cancer Statistics, 2021. CA Cancer J Clin. 2021 Jan;71(1):7–33.

https://doi.org/10.3322/caac.21654

2. Sung H, Ferlay J, Siegel RL, Laversanne M, Soerjomataram I, Jemal A, et al. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Es-

timates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. CA Cancer J Clin. 2021 May;71(3):209–249.

https://doi.org/10.3322/caac.21660

3. Rawla P, Sunkara T, Barsouk A. Epidemiology of colorectal cancer: incidence, mortality, survival, and risk factors. Prz Gas-

troenterol. 2019;14(2):89–103. https://doi.org/10.5114/pg.2018.81072

4. Осомбаев М. Ш., Джекшенов М. Д., Сатыбалдиев О. А., Абдрасулов К. Д., Макимбетов Э. К., Кузикеев М. А. Эпи-

демиология колоректального рака. Научное обозрение. Медицинские науки. 2021;1(7):37–42.

https://doi.org/10.17513/srms.1169, EDN: LYEMDE

57

South Russian Journal of Cancer 2024. Vol. 5, No. 1. P. 52-59

Tishina A. V., Vladimirova L. Yu., Sagakyants A. B., Dzhenkova E. A., Novikova I. A., Zlatnik E. Yu. Immunologic aspects of colorectal cancer progression

5. Водолажский Д. И., Антонец А. В., Двадненко К. В., Владимирова Л. Ю., Геворкян Ю. А., Касаткин В. Ф. и др. Связь

мутаций гена KRAS с клинико-патологическими особенностями колоректального рака у пациентов Юга России.

Международный журнал экспериментального образования. 2014;1(1):65–68.

6. Состояние онкологической помощи населению России в 2021 году. Под ред. А. Д. Каприна, В. В. Старинского,

А. О. Шахзадовой. М.: МНИОИ им.П.А. Герцена − филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 2022, 239 с.

7. Xie YH, Chen YX, Fang JY. Comprehensive review of targeted therapy for colorectal cancer. Signal Transduct Target Ther.

2020 Mar 20;5(1):22. https://doi.org/10.1038/s41392-020-0116-z

8. Giordano G, Remo A, Porras A, Pancione M. Immune Resistance and EGFR Antagonists in Colorectal Cancer. Cancers (Ba-

sel). 2019 Jul 31;11(8):1089. https://doi.org/10.3390/cancers11081089

9. Woolston A, Khan K, Spain G, Barber LJ, Griffiths B, Gonzalez-Exposito R, et al. Genomic and Transcriptomic Determinants

of Therapy Resistance and Immune Landscape Evolution during Anti-EGFR Treatment in Colorectal Cancer. Cancer Cell.

2019 Jul 8;36(1):35-50.e9. https://doi.org/10.1016/j.ccell.2019.05.013

10. Malki A, ElRuz RA, Gupta I, Allouch A, Vranic S, Al Moustafa AE. Molecular Mechanisms of Colon Cancer Progression and

Metastasis: Recent Insights and Advancements. Int J Mol Sci. 2020 Dec 24;22(1):130.

https://doi.org/10.3390/ijms22010130

11. Cancer Genome Atlas Network. Comprehensive molecular characterization of human colon and rectal cancer. Nature.

2012 Jul 18;487(7407):330–337. https://doi.org/10.1038/nature11252

12. Guinney J, Dienstmann R, Wang X, de Reyniès A, Schlicker A, Soneson C, et al. The consensus molecular subtypes of col-

orectal cancer. Nat Med. 2015 Nov;21(11):1350–1356. https://doi.org/10.1038/nm.3967

13. Wang Y, Han G, Wang K, Liu G, Wang R, Xiao H, et al. Tumor-derived GM-CSF promotes inflammatory colon carcinogenesis

via stimulating epithelial release of VEGF. Cancer Res. 2014 Feb 1;74(3):716–726.

https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-13-1459

14. Gaiani F, Marchesi F, Negri F, Greco L, Malesci A, de’Angelis GL, et al. Heterogeneity of Colorectal Cancer Progression: Mo-

lecular Gas and Brakes. Int J Mol Sci. 2021 May 15;22(10):5246. https://doi.org/10.3390/ijms22105246

15. Hunter KW, Amin R, Deasy S, Ha NH, Wakefield L. Genetic insights into the morass of metastatic heterogeneity. Nat Rev

Cancer. 2018 Apr;18(4):211–223. https://doi.org/10.1038/nrc.2017.126

16. Реутова Е. В., Лактионов К. К., Ардзинба М. С., Нелюбина Л. А., Арзуманян А. Л. Приобретенная резистентность

к ингибиторам тирозинкиназы EGFR: пути преодоления. Медицинский Совет. 2017;(14):24–28.

https://doi.org/10.21518/2079-701X-2017-14-24-28

17. Becht E, de Reyniès A, Giraldo NA, Pilati C, Buttard B, Lacroix L, et al. Immune and Stromal Classification of Colorectal

Cancer Is Associated with Molecular Subtypes and Relevant for Precision Immunotherapy. Clin Cancer Res. 2016 Aug

15;22(16):4057–4066. https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-15-2879

18. Karpinski P, Rossowska J, Sasiadek MM. Immunological landscape of consensus clusters in colorectal cancer. Oncotar-

get. 2017 Dec 1;8(62):105299–105311. https://doi.org/10.18632/oncotarget.22169

19. Piawah S, Venook AP. Targeted therapy for colorectal cancer metastases: A review of current methods of molecularly

targeted therapy and the use of tumor biomarkers in the treatment of metastatic colorectal cancer. Cancer. 2019 Dec

1;125(23):4139–4147. https://doi.org/10.1002/cncr.32163

20. Okita A, Takahashi S, Ouchi K, Inoue M, Watanabe M, Endo M, et al. Consensus molecular subtypes classification of col-

orectal cancer as a predictive factor for chemotherapeutic efficacy against metastatic colorectal cancer. Oncotarget. 2018

Apr 10;9(27):18698–18711. https://doi.org/10.18632/oncotarget.24617

21. Zafari N, Khosravi F, Rezaee Z, Esfandyari S, Bahiraei M, Bahramy A, et al. The role of the tumor microenvironment in col-

orectal cancer and the potential therapeutic approaches. J Clin Lab Anal. 2022 Aug;36(8):e24585.

https://doi.org/10.1002/jcla.24585

22. Никипелова Е. А., Кит О. И., Шапошников А. В., Златник Е. Ю., Новикова И. А., Владимирова Л. Ю. и др. Иммунологи-

ческие критерии развития отдаленных метастазов рака толстой кишки. Известия высших учебных заведений.

Северо-Кавказский регион. Серия: Естественные науки. 2017;(3-2(195-2)):96–101.

https://doi.org/10.23683/0321-3005-2017-3-2-96-101, EDN: ZQTDAB

23. Кит О. И., Дженкова Е. А., Мирзоян Э. А., Сагакянц А. Б., Бондаренко Е. С., Златник Е. Ю. и др. Особенности локаль-

ного клеточного иммунитета при раке ободочной кишки в зависимости от локализации опухолевого процесса.

Современные проблемы науки и образования. 2022;3:86. https://doi.org/10.17513/spno.31695

58

Южно-Российский онкологический журнал 2024. Т. 5, № 1. С. 52-59

Тишина А. В., Владимирова Л. Ю., Сагакянц А. Б., Дженкова Е. А., Новикова И. А., Златник Е. Ю. Иммунологические аспекты прогрессирования

колоректального рака

24. Mager LF, Wasmer MH, Rau TT, Krebs P. Cytokine-Induced Modulation of Colorectal Cancer. Front Oncol. 2016 Apr 19;6:96.

https://doi.org/10.3389/fonc.2016.00096

25. Ruffell B, Coussens LM. Macrophages and therapeutic resistance in cancer. Cancer Cell. 2015 Apr 13;27(4):462–472.

https://doi.org/10.1016/j.ccell.2015.02.015

26. Coffelt SB, de Visser KE. Immune-mediated mechanisms influencing the efficacy of anticancer therapies. Trends Immunol.

2015 Apr;36(4):198–216. https://doi.org/10.1016/j.it.2015.02.006

27. Engblom C, Pfirschke C, Pittet MJ. The role of myeloid cells in cancer therapies. Nat Rev Cancer. 2016 Jul;16(7):447–462.

https://doi.org/10.1038/nrc.2016.54

28. Noy R, Pollard JW. Tumor-associated macrophages: from mechanisms to therapy. Immunity. 2014 Jul 17;41(1):49–61.

https://doi.org/10.1016/j.immuni.2014.06.010

29. Whiteside TL. What are regulatory T cells (Treg) regulating in cancer and why? Semin Cancer Biol. 2012 Aug;22(4):327–334.

https://doi.org/10.1016/j.semcancer.2012.03.004

30. Sautès-Fridman C, Petitprez F, Calderaro J, Fridman WH. Tertiary lymphoid structures in the era of cancer immunotherapy.

Nat Rev Cancer. 2019 Jun;19(6):307–325. https://doi.org/10.1038/s41568-019-0144-6

31. Liu Q, Yang C, Wang S, Shi D, Wei C, Song J, et al. Wnt5a-induced M2 polarization of tumor-associated macrophages via

IL-10 promotes colorectal cancer progression. Cell Commun Signal. 2020 Mar 30;18(1):51.

https://doi.org/10.1186/s12964-020-00557-2

32. Laghi L, Negri F, Gaiani F, Cavalleri T, Grizzi F, De’ Angelis GL, et al. Prognostic and Predictive Cross-Roads of Microsatellite

Instability and Immune Response to Colon Cancer. Int J Mol Sci. 2020 Dec 18;21(24):9680.

https://doi.org/10.3390/ijms21249680

33. Lal N, Beggs AD, Willcox BE, Middleton GW. An immunogenomic stratification of colorectal cancer: Implications for devel-

opment of targeted immunotherapy. Oncoimmunology. 2015 Mar;4(3):e976052.

https://doi.org/10.4161/2162402X.2014.976052

34. Zheng X X, Ma Y, Bai Y, Huang T, Lv X, Deng J, et al. Identification and validation of immunotherapy for four novel clusters

of colorectal cancer based on the tumor microenvironment. Front Immunol. 2022;13:984480.

https://doi.org/10.3389/fimmu.2022.984480

Информация об авторах:

Тишина Анна Викторовна  – врач-онколог отделения онкогематологии, ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр

онкологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации, Ростов-на-Дону, Российская Федерация

ORCID: https://orcid.org/0000-0002-7990-8710, SPIN: 7686-3707, AuthorID: 965165, ResearcherID: H-2460-2018

Владимирова Любовь Юрьевна – д.м.н., профессор, заведующая отделением противоопухолевой лекарственной терапии, руководитель

отдела лекарственного лечения опухолей, ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии» Министерства здра-

воохранения Российской Федерации, г. Ростов-на-Дону, Российская Федерация

ORCID: https://orcid.org/0000-0002-4822-5044, SPIN: 4857-6202, AuthorID: 289090, ResearcherID: U-8132-2019, Scopus Author ID: 7004401163

Сагакянц Александр Борисович – д.б.н., доцент, заведующий лабораторией иммунофенотипирования опухолей, ФГБУ «Национальный

медицинский исследовательский центр онкологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации, г. Ростов-на-Дону, Россий-

ская Федерация

ORCID: https://orcid.org/0000-0003-0874-5261, SPIN: 7272-1408, AuthorID: 426904, ResearcherID: M-8378-2019, Scopus Author ID: 24329773900

Дженкова Елена Алексеевна – д.б.н., профессор, ученый секретарь, ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онко-

логии» Министерства здравоохранения Российской Федерации, г. Ростов-на-Дону, Российская Федерация

ORCID: https://orcid.org/0000-0002-3561-098X, SPIN: 6206-6222, AuthorID: 697354, ResearcherID: K-9622-2014, Scopus Author ID: 6507889745

Новикова Инна Арнольдовна – д.м.н, заместитель генерального директора по науке, ФГБУ «Национальный медицинский исследователь-

ский центр онкологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации, г. Ростов-на-Дону, Российская Федерация

ORCID: https://orcid.org/0000-0002-6496-9641, SPIN: 4810-2424, AuthorID: 726229, ResearcherID: E-7710-2018, Scopus Author ID: 7005153343

Златник Елена Юрьевна – д.м.н., профессор, главный научный сотрудник лаборатории иммунофенотипирования опухолей, ФГБУ «Нацио-

нальный медицинский исследовательский центр онкологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации, г. Ростов-на-Дону,

Российская Федерация

ORCID: https://orcid.org/0000-0002-1410-122X, SPIN: 4137-7410, AuthorID: 327457, ResearcherID: AAI-1311-2020, Scopus Author ID: 6603160432

Вклад авторов:

Дженкова Е. А., Владимирова Л. Ю. – научное руководство, итоговые выводы;

Златник Е. Ю., Тишина А. В. – написание исходного текста;

Сагакянц А. Б., Новикова И. А. – доработка и коррекция текста, итоговые выводы.

59