CC BY
389
НАУЧНЫЕ ОБЗОРЫ
© СЕРГЕЕВА И.В., КАМЗАЛАКОВА Н.И., ТИХОНОВА Е.П., БУЛЫГИН Г.В.
УДК: 616.921.5:576.8.097.3
СЕРГЕЕВА И.В., КАМЗАЛАКОВА Н.И., ТИХОНОВА Е.П., БУЛЫГИН Г.В.
ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ОСТРЫХ РЕСПИРАТОРНЫХ ВИРУСНЫХ ИНФЕКЦИЙ И ГРИППА
И.В. Сергеева, Н.И. Камзалакова, Е.П. Тихонова, Г.В. Булыгин
ГБОУ ВПО «Красноярский государственный медицинский университет им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого» Министерства здравоохранения РФ, ректор - д.м.н., проф. И.П. Артюхов; кафедра клинической иммунологии, зав. - д.м.н., проф. Н.И. Камзалакова; кафедра инфекционных болезней и эпидемиологии с курсом ПО, зав. - д.м.н., проф. Е.П. Тихонова.
Резюме. Обзор литературы посвящен вопросам изучения иммунопатогенеза ОРВИ и гриппа, выраженность клинических симптомов которых во многом определяется степенью активности иммунных реакций макроорганизма. Тяжелые и осложненные формы гриппа и ОРВИ развиваются на фоне снижения функциональной активности натуральных киллеров, фагоцитарной и метаболической активности нейтрофилов периферической крови, наличия интерферонового дефицита. Активация процессов перекисного окисления липидов, приводящая к утрате барьерных функций клеточных мембран - одна из важнейших причин генерализации вирусной инфекции, а цитокиновый «шторм» является пусковым механизмом развития синдрома системной
воспалительной реакции с риском формирования синдрома полиорганной недостаточности.
Ключевые слова: ОРВИ, грипп, патогенез, иммунитет.
Острые респираторные заболевания и грипп до настоящего времени наносят существенный ущерб здоровью населения и экономике стран во всем мире. По оценке ВОЗ гриппом и респираторными заболеваниями ежегодно в мире болеют 100 миллионов человек (от 5 до 30% населения земного шара). Удельный вес гриппа и ОРВИ среди всех инфекционных болезней составляет 90%. Каждый взрослый человек 1-2 раза в год переболевает гриппом или ОРЗ, дети гораздо чаще [4,11,12,19,21,22,25,26,29]. Так, по данным Федерального Центра гигиены и эпидемиологии здравоохранения России, заболеваемость этими инфекциями составляет 19484,2 на 100000 населения, в том числе гриппом - 224,9; из них заболеваемость ОРВИ у взрослых на 100000 населения составила 7938,2, а детей в возрасте до 17 лет на 100000 населения данного возраста - 67148,5 (выше, чем у взрослых, в 8,4 раза), в том числе гриппом у взрослых - 171,1, а у детей - 450 (выше, чем у взрослых, в 2,7 раза) [25,26,29]. По данным Минздравсоцразвития Российской Федерации экономические потери от гриппа и ОРВИ составляют 86% (от всего ущерба, наносимого инфекционными болезнями). Величину ущерба, наносимого гриппом и гриппоподобными инфекциями здоровью населения и экономике любой страны, можно сравнить лишь с травматизмом, сердечно-сосудистыми заболеваниями и злокачественными новообразованиями [4,12]. Распространение гриппа и других ОРВИ заметно превосходит сумму всех других инфекционных болезней человека [11,19,21,22,28,30].
Иммунопатогенез острых респираторных инфекций
Патогенез острых инфекционных заболеваний слагается из комплекса процессов, развивающихся на всех этапах репродукции возбудителей и их распространения в организме, а также процессов, возникающих при взаимоотношении возбудителей с защитными системами хозяина, то есть с компонентами врожденного и приобретенного иммунитета. На внедрение
возбудителя организм отвечает сложной системой защитно-приспособительных реакций, направленных на ограничение его репродукции и последующую элиминацию, а в конечном итоге - на полное восстановление возникающих структурно-функциональных нарушений [1,2,27,32].
Выделяют четыре фазы, общие для всех этиологических форм инфекционных заболеваний [16,17,20,25,27,31,33].
1. Внедрение возбудителей и их репродукция в эпителиальных клетках респираторного тракта, отторгающихся вместе с новыми вирусами.
2. Проникновение возбудителя в кровяное русло (вирусемия, микоплазмемия) с развитием токсических или токсико-аллергиских реакций, а при гриппе, кроме того, альтеративной воспалительной реакции на уровне сосудов (эндотелиоз) с повышением проницаемости капилляров, а в наиболее критических случаях - и микроциркуляторных нарушений.
3. Формирование воспалительного процесса с присущей для возбудителя локализацией.
4. Исход: выздоровление, бактериальное осложнение или смерть.
Эти фазы являются условными, они не четко следуют друг за другом, а могут протекать одномоментно, им соответствуют характерные клинические проявления, первые из которых развиваются обычно во второй фазе процесса.
«Входными» воротами для респираторных вирусов являются слизистые оболочки респираторного или кишечного (в ряде случаев) тракта. Единственным условием для последующего развития инфекции является наличие во входных воротах клеток, чувствительных к тому или иному вирусу [1,24]. Далее запускаются все основные этапы репродукции, смысл которых заключается в воспроизведении большого количества копий родительских вирионов, и их выход из клетки с поражением новых клеток и передачей потомства вирусов другому хозяину [1,24,27,31,34].
Первый этап вирусной репродукции - адсорбция (прикрепление вириона) на поверхность клеток. Известно, что вирус способен адсорбироваться только на ограниченном типе клеток, что указывает на высокую специфичность процесса,
обусловленного наличием в структуре вирусных белков определенных аминокислотных последовательностей, получивших название «вирусные рецепторы», функцией которых является узнавание специфических клеточных рецепторов и взаимодействие с ними [25].
Обычно эту функцию выполняет один из поверхностных белков капсида, являющийся, как правило, гликопротеином - фибриллы у аденовирусов, шипы гемагглютинина у парамиксо- или ортомиксовирусов, у коронавирусов - Б-белок соединения и гликолипиды [26,28]. Поверхность клетки, в свою очередь, покрыта множеством (104-105 на одну клетку) рецепторов (молекул белковой или углеводной природы, гликопротеиды), необходимых для транспорта ионов, молекул, макромолекул. Вирусы приспособились использовать их в своих целях, при этом для каждого вируса на поверхности клеток имеется несколько рецепторов, поэтому блокирование известного рецептора не всегда приводит к полному прекращению инфекционного процесса [1,24,27].
Взаимодействие вириона с клеточными рецепторами является процессом, необходимым не только для прикрепления вириона к поверхности клетки, но и для передачи сигналов трансдукции, подготавливающих клетку к инвазии вирионов: активируются протеинкиназы, изменяется динамика поверхности клетки, увеличивается проницаемость мембран и подвижность ее белковолипидного слоя [24,32]. Таким образом, наличие соответствующих рецепторов на поверхности клеток - один из важнейших факторов, определяющих возможность или невозможность для вируса вызвать инфекционный процесс.
Вместе с тем, при безусловном значении для клинических проявлений заболевания его этиологического фактора и массивности инвазии возбудителей, решающую роль играет совокупная активность факторов специфической и неспецифической резистентности организма [23,27,35].
В тех случаях, когда система защиты совершенна, инфекционный процесс может прерваться или, оставаясь локализованным, не сопровождаться развитием выраженных клинических симптомов, то есть адекватность защитных реакций приводит к быстрой инактивации возбудителя,
восстановлению нарушенных функций организма и выздоровлению [21,24,25,27,29,33,35,36]. Иная картина возникает в организме, высоко восприимчивом к данному возбудителю и не располагающем достаточным механизмом защиты. В таких случаях репродуцирующиеся во все возрастающем количестве возбудители и продукты их взаимодействия с эпителиальными и иммунными клетками, а также сами разрушенные клетки попадают в кровь, обусловливая развитие тяжелых форм течения болезни, формирование осложнений и возможный неблагоприятный исход [21,24].
Внедрение вируса в клетку хозяина вызывает поток сигналов, активирующих целый ряд процессов, с помощью которых организм пытается от него освободиться. К таким процессам относятся: ранний защитный воспалительный ответ, а также клеточный и гуморальный иммунный ответ.
Ранний защитный воспалительный ответ, развивающийся в течение первых четырех суток после внедрения возбудителя, представлен фагоцитозом (первым эшелоном защиты), активацией системы комплемента, апоптоза, секрецией провоспалительных и противовоспалительных цитокинов, локальными сосудистыми реакциями, а также хемотаксисом нейтрофилов, а затем и моноцитов в очаг внедрения [4, 11, 12, 16, 17, 21, 23, 24, 25, 27, 28,29].
Так как входными воротами при ОРВИ и гриппе является респираторный тракт, то в первую очередь в процесс вовлекаются местные факторы защиты, среди которых доминируют секреторный иммуноглобулин А, обладающий способностью предупреждать адгезию антигенов к поверхности эпителиальных клеток слизистых оболочек, и фагоцитоз - неотъемлемая, важная составная часть воспаления, осуществляемая клетками мононуклеарно-макрофагальной системы (макрофаги, полиморфноядерные лейкоциты, моноциты), при котором реализуется цитолитический потенциал по отношению к возбудителям [2,5,6,9,14,20].
Наблюдается увеличение числа указанных клеток, особенно нейтрофилов, и усиление их фагоцитарной активности, сопровождающейся перестройкой метаболизма клеток: увеличение ионной проницаемости клеточной мембраны,
усиление окисления глюкозы и резкое возрастание (в десятки раз) потребления кислорода, сопровождающееся гиперпродукцией свободных радикалов, в том числе генерации супероксиданином радикала О2, галогенов, Н2О2 [8,9,23].
Выраженность клинических симптомов заболевания определяется степенью активности иммунных реакций [2,6,9,17,29], в процессе которых реализуется эффекторный цитолитический потенциал к вирус-инфицированным клеткам-мишеням при помощи физиологически активных медиаторов микробоцидного действия - катионных белков: ферментных (миелопероксидаза, лизоцим, эластаза) и неферментных (лактоферрин, ферритин, дифенсины), осуществляющих нарушение целостности клеточной оболочки возбудителя и блокаду в нем ключевых метаболических процессов, благодаря действию продуктов метаболизма арахидоновой кислоты, секретируемых нейтрофилами в околоклеточное пространство, стимулирующих образование свободных радикалов и окиси азота, также необходимых для инактивации возбудителя [2,3,6,9,20,26].
Повышение кислородозависимого метаболизма, с одной стороны, представляет собой проявление защитных реакций, но с другой - длительная активация нейтрофилов с накоплением большого количества свободных радикалов, особенно генерации супероксиданион радикала О2, может привести к их повреждающему действию на ткани, в том числе и на сами фагоциты [5,6,7]. В реакциях, протекающих с участием свободных радикалов, усиливаются процессы перекисного окисления липидов, протеолипидов, белков клеточных структур и даже нуклеиновых кислот. Запускается процесс нарушения липидного слоя клеточных мембран эпителия верхних отделов респираторного тракта и легких, его сурфактантного слоя, нарушаются матричные и барьерные свойства внутриклеточных мембран, увеличивается их проницаемость и развивается дезорганизация жизнедеятельности клетки вплоть до ее гибели [3,7]. С активностью генераций свободных радикалов связаны, в основном, мутагенез, протеолитическая активность и цитопатический эффект вирусной инфекции [13,16,17].
Изменение метаболизма и функции клеток при инфекции во многом определяется активацией процессов протеолиза во всех органах, но особенно в легочной ткани, вследствие высвобождения большого количества протеиназ из нейтрофильных гранулоцитов на границах с воздухом (дыхательный или метаболический взрыв) [5,6]. Нарушения в системе протеолитического
контроля в сторону увеличения протеолитической активности с образованием повышенных концентраций активных форм кислорода и окиси азота являются процессами взаимосвязанными. Их синергизм и утрата барьерных функций клеточных мембран - важнейшая причина генерализации вирусной инфекции, так как в этих условиях вирионы могут распространяться в эпителии бронхов и альвеол от клетки к клетке до формирования цитопатической реакции («туннельный эффект»). Чем быстрее по времени разыгрывается этот процесс, тем тяжелее течение заболевания [16].
Разрушительному действию свободных радикалов и образующихся при этих химических превращениях перекисных соединений препятствует сложная многокомпонентная буферная противоокислительная система антиоксидантной защиты (АОЗ), которая снижает скорость их образования, прерывает цепные реакции, уменьшает концентрацию продуктов их трансформации, тем самым предотвращая развитие болезни. Чрезмерная активация свободнорадикальных процессов может привести к истощению АОЗ, а уменьшение емкости антиоксидантной системы неизбежно отразится на развитии инфекционного процесса [7,9,12,14,20,36].
В совокупности с этими процессами, следующими по времени один за другим или одномоментно, наблюдается значительный выброс иммунокомпетентными клетками широкого спектра (8-12) провоспалительных цитокинов (1Ь-1р, 1Ь-6, 1Ь-8, ТКБ-а), направленных на инактивацию и ликвидацию возбудителя. Высвобождающиеся стресс-детерминированные протеины обладают цитоксическим эффектом [18,32,35,36]. В значительной степени в реализации стресс-реакции принимает участие 1Ь-1р, что обусловлено его влиянием на образование и функциональную активность
циркулирующих глюкокортикоидов и простагландинов, особенно простагландина Е, регулирующего температуру тела. Именно этот цитокин индуцирует «острофазовые реакции» - лихорадку, лейкоцитоз, продукцию и секрецию острофазных белков, экспрессию интегринов, хемотаксис гранулоцитов [1,2,8,10,14,17,21,29,31].
При недостаточном образовании их антагонистов (IL-4, IL-10, IL-13) развивается цитокиновый «шторм», являющийся пусковым механизмом развития синдрома системной воспалительной реакции (ССВР) с риском формирования синдрома полиорганной недостаточности (заключительного этапа тяжелых инфекционных процессов), преимущественно имеющего место при гриппе, обусловленном новым вариантом вируса [3,9,10,13].
Широким спектром антивирусной активности, как и естественные киллеры, обладают интерфероны (IFN)[1,8,14,27]. И те, и другие нарушают любой из этапов репродукции вирусов, оказывают антипролиферативное иммуномодулирующее действие. Установлена взаимосвязь степени активности продукции интерферона с активностью процессов ПОЛ: чем она выше, тем выше концентрация циркулирующего ИФН, а также отмечено одновременное угнетение интерфероногенеза и продукции естественных киллеров при тяжелых острых респираторных инфекциях [8,14,15,20].
Исследованиями последних лет показана значительная роль в этих процессах семейства toll-рецепторов (toll-like), экспрессированных на многих клетках (моноциты, макрофаги, нейтрофилы, NK-клетки и, в меньшей степени, эозинофилы, Т- и В-лимфоциты), состоящих из 11 трансмембранных одноцепочечных белков со сходными механизмами взаимодействия со структурами вирусов (белки, гликопротеиды, липопротеиды, РНК и ДНК) при формировании и проведении в ядро клетки активационного сигнала, ведущего к повышению защитных неспецифических реакций организма, в частности воспалительного ответа [1,27]. Предполагают, что дефекты толл-рецепторов могут явиться одной из причин развития тяжелой формы и летального исхода при многих вирусных инфекциях [3,7,10,19,26,30].
Другие иммунные факторы (клеточные и гуморальные) доминируют в процессе выздоровления [2,9,17]. Все факторы защиты между собой связаны и взаимозаменяемы. Чем выше активность воспалительной реакции, тем выше их интенсивность, в том числе цитокино- (интерфероно-, интерлейкино-) и антителообразования [1,27].
Стимулирование развития иммунного ответа при ОРВИ по клеточному или гуморальному типу связано с одним из вариантов активации лимфоцитов с преимущественным участием клонов Т-лимфоцитов хелперов первого (Th1) или второго типов (Th2), которые различаются по классам продуцируемых цитокинов [2,3]. При активации клеток Th1 идет секреция интерлейкина-2 (IL-2) и интерферона-у, что приводит к развитию клеточного типа иммунного ответа, тогда как синтез IL-4, IL-5, IL-10, IL-13 и IL-25 клетками Th2 стимулирует преимущественно гуморальное звено иммунного ответа [2,3,5,10,20,30].
В свою очередь, факторы, влияющие на дифференцировку Th2, отличаются от тех, которые индуцируют Th1, а в некоторых случаях имеют противоположную направленность. Активация Th2 при ОРВИ приводит к синтезу IL-4 и IL-10, подавляющих продукцию Т-лимфоцитами IL-1, IL-2, а также активность IL-12, IFN-a, IFN-y и NK-клеток [12,17]. Th1-клетки обеспечивают развитие клеточных форм иммунного ответа, активируя макрофаги и поддерживая пролиферацию цитотоксических Т-лимфоцитов, что способствует формированию длительно сохраняющегося иммунитета после перенесенного заболевания [10,23,35].
При ОРВИ активированные моноциты выделяют хемокины (IL-8), класс провоспалительных цитокинов, необходимых для активации нейтрофилов и моноцитов и привлечения этих клеток в очаг воспаления, инициируют локальное воспаление в результате вовлечения нейтрофилов и базофилов в процесс хемотаксиса [10,17,29]. Активация макрофагов приводит к метаболизированию арахидоновой кислоты с образование и выделением лейкотриена В4.
Вместе с тем продукты, образующиеся при чрезмерной активности иммунологических и окислительно-метаболических процессов, обладают токсическими свойствами и губительно действуют на функции респираторных органов и всего организма в целом [1,7,26]. При этом возможно развитие локального или генерализованного системного воспалительного ответа, при котором установлена зависимость между уровнями ряда цитокинов и выраженностью катаболизма, расстройствами кислородного транспорта, функциональными нарушениями в жизненно важных органах. Особенно часто это проявлялось при заражении человека вирусом птичьего гриппа H5N1 [4,12,17,23,26,31].
Поражение вирусом гриппа нервной системы может происходить за счет каскада реакций, вызываемых IL-1 в мозге, приводящих к повышению обмена натрия и водорода (Na+/H+), изменению внутриклеточного рН и повышению проницаемости мембран со сдвигом баланса К+/глутамата, что ведет к повышению концентрации Са2+, повреждающего нейроны, то есть при отсутствии репродукции вируса гриппа [17].
Одним из опасных свойств коронавируса является способность поражать макрофаги, что приводит к блокаде иммунного ответа, а также способствует развитию острых и хронических процессов в структурах мозга, проявляющихся в виде менинго-энцефалитов и миелитов [11,26].
Выявленные авторами [3,5,6,18,19] закономерности временного соотношения регрессии клинических симптомов и мембранодеструктивных процессов при ряде проанализированных ими заболеваний привели к выделению этапа метаболической ремиссии. Этап метаболической ремиссии после перенесенной инфекции по сути и есть период реконвалесценции [10,13].
На сегодняшний день абсолютно доказана роль свободнорадикальных процессов в патогенезе гриппа [17,23]. Вирус гриппа может вызвать повреждение тканей не только прямой инвазией, но и активацией окислительного метаболизма нейтрофилов, в результате которого происходит выброс во внеклеточную среду активных форм кислорода. Установлено, что
липидная пероксидация, активируемая вирусом гриппа, наряду с генерацией активных форм кислорода является одним из узловых метаболических процессов, определяющих тяжесть инфекционного заболевания [27,29]. В организме человека существует многокомпонентная антиоксидантная система, ключевым ферментом которой является супероксиддисмутаза. На сегодняшний день известны три ее активные формы, различающиеся нахождением в активном центре фермента различными ионами металлов: марганца, железа, меди, цинка [11,25,26].
В заключении хотим сказать, что изучению патогенеза гриппа и ОРВИ уделяется большое внимание многими учеными мира, но до сих пор вопросы иммунопатогенеза остаются малоизученными. Изучение механизмов развития гриппа и ОРВИ с учетом основных клинических синдромов гриппа и ОРВИ -являются определяющими в поиске новых подходов к лечению этих инфекций.
IMMUNOLOGICAL ASPECTS OF ACUTE RESPIRATORY VIRAL
INFECTIONS AND INFLUENZA
I.V. Sergeeva, N.I. Kamzalakova, E.P. Tihonova, G.V. Bulygin
Krasnoyarsk State Medical University named after prof. V.F. Voino-
Yasenetsky
Abstract. The review of the literature is devoted to the study of the immunopathogenesis of ARVI and influenza, clinical symptoms are largely determined by the degree of activity of macroorganism immune responses. Severe and complicated forms of influenza and ARVI are developed on the base of reducing the functional activity of natural killer cells, phagocytic and metabolic activity of peripheral blood neutrophils, the presence of interferon deficit. The activation of lipid peroxidation, which leads to the loss of barrier functions of cell membranes - a major cause of generalization of viral infection and cytokine "storm" is the releaser for the development of systemic inflammatory response syndrome with the risk of the formation of multiorgan failure.
Key words: ARVI, influenza, pathogenesis, immunity.
Литература
1. Александрова Н.Н., Гусев Е.В., Мальчиков И.А. Синдром системного воспалительного ответа при тяжелых формах гриппозной инфекции // Человек и лекарство: матер. XV национального конгресса. - М., 2008. - С.19.
2. Баранцева И.Б., Найхин А.Н., Донина С.А. Гуморальный и локальный иммунный ответ на гриппозные вакцины у пожилых и молодых людей // Вопр. вирусологии. - 2003. - №2. - С. 32-36.
3. Барышников А.Ю., Шишкин Ю.В. Иммунологические проблемы апоптоза. - М., «Эдиториал УРСС», 2002. - 320 с.
4. Белова Е.Г. Грипп - болезнь всех возрастов // Лечащий врач. - 2003. -№10. - С. 73-75.
5. Булыгин Г.В., Казакова Г.Н., Каспаров Э.В. Особенности структурнометаболических параметров Т- и В-лимфоцитов здорового человека и при некоторых патологических состояниях. - Красноярск, 1998. - 127 с.
6. Булыгин Г.В., Камзалакова Н.И., Андрейчиков А.В. Метаболические основы регуляции иммунного ответа. - Новосибирск: СО РАМН, 1999. -346 с.
7. Власов А.П., Крылов В.Г., Тарасова Т.В. Липидмодифицирующий компонент в патогенетической терапии. - М.: Наука, 2008. - 374 с.
8. Волкова Л.В., Бондаренко А. Л., Савиных Н.А. Препараты интерферона в
терапии гриппа и ОРВИ (обзор литературы) // Эпидемиология и
инфекционные болезни. - 2008. - №1. - С. 43-46.
9. Воробьев А.А., Быков А.С., Караулов А.В. Иммунология и аллергология.
- М.: Медицинское информационное агенство, 2006. - 287 с.
10. Гаврилов А.В. Цитохомия липидов нейтрофильных лейкоцитов периферической крови у больных гриппом А(Н3К2) // Бюл. физиологии и патологии дыхания. - 2006. - № 22. - С. 36-39.
11. Грипп и другие респираторные вирусные инфекции:
эпидемиология, профилактика, диагностика и терапия / Под ред. Киселева О.И., Маринича И.Г., Момининой А. А. - СПб., 2003. - 245 с.
12. Деева Э.Г. Грипп. На пороге пандемии / Руководство для врачей. -
М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008. - 208 с.
13. Дидковский Н.А., Малашенкова И.К. Принципы
иммунокорригирующей терапии при инфекционно-воспалительных
заболеваниях респираторного тракта // Врач. - 2005. - №10. - 17-24.
14. Ершов Ф.И. Система интерферона в норме и при патологии. - М.,
1996. - С. 30-32.
15. Ершов Ф.И., Киселев О.И. Интерфероны и их индукторы (от молекул до лекарств). - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2005. - 356 с.
16. Исаков В. А. Клинико-патогенетические аспекты тяжелого гриппа // Аллергология и иммунология. - 2002. - Т.З, №1. - С. 136-144.
17. Исаков В. А., Туркин В.В., Стернин Ю.И., Кнорринг Г.Ю. Системная энзимотерапия в комплексном лечении больных гриппом и ОРЗ: Методические рекомендации для врачей. - СПб., 2008. - 80 с.
18. Калинина Н.М. , Кетлинский С. А. , Нурк А.В. Цитокиновый статус, иммунологические и иммуногенетические показатели у детей, часто болеющих острыми респираторными инфекциями // Иммунология. - 1995. -№ 2. - С. 40-43.
19. Карпухина Г.И. Острые негриппозные респираторные инфекции. -СПб.: Гиппократ, 1996.- С. 100-153.
20. Лебкова Н.П. Современные представления о внутриклеточных механизмах обеспечения энергетического гомеостаза в норме и при патологии // Вестн. РАМН. - 2000. - № 9. - С. 16-22.
21. Лискова Е.В. Клиника гриппа в современный период // Медицинский альманах. - 2011. - № 4. - С. 112-114.
22. Лобзин Ю.В., Михайленко В.П., Львов Н.И. Воздушно-капельные инфекции. - СПб.: Фолиант, 2003. - 200 с.
23. Лукач А. А., Миняйло О. А., Ольховиков А.И. и др. Иммунитет и цитокинсинтезирующая способность CD3+ лимфоцитов у больных с гиперпластическими процессами репродуктивной системы, инфицированных CHLAMYDIA TRACHOMATIS и UREAPLASMA UREALYTICUM // Вопр. гинекологии, акушерства и перинатологии. - 2008. - Т 7, № 1. - С. 34-37.
24. Мазуркова Н.А. Иммуногенные свойства синтетических пептидных фрагментов гемагглютинина вируса гриппа A/H3N2 // Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований. - 2011. - № 5. - С. 10102.
25. Осидак Л.В., Дриневский В.П. Грипп у детей. Клиникопатогенетические особенности, основные принципы диагностики и терапии. -СПб., 2006. - 48 с.
26. Осидак Л.В. Острые респираторные инфекции у детей и подростков / Практическое руководство для врачей. - СПб.: ИнформМед, 2010. - 216 с.
27. Пальцев М.А., Черепахина Н.Е. Постинфекционный клиникоиммунологический синдром: основы этиопатогенеза и стратегия
иммуногенодиагностики // Вестник РАМН. - 2009. - № 10. - С. 25-31.
28. Покровский В.И., Пак С.Г., Брико Н.И. и др. Инфекционные
болезни и эпидемиология / Учебник - 2-е изд. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2004. -
816 с.
29. Самсыгина Г.А. Часто болеющие дети: проблемы патогенеза, диагностики и терапии // Педиатрия. - 2005. - № 1. - С. 6-7.
30. Соминина А. А., Банников А.И., Зарубаев В.В. и др. Грипп и другие
респираторные вирусные инфекции: эпидемиология, профилактика,
диагностика и терапия. - СПб., 2003. - С.70-91.
31. Сучков С.В., Шогенов З.С., Хитров А.Н. Постинфекционный аутоиммунный синдром: особенности патогенеза и современные протоколы клинической иммуногено-диагностики // Терапевт. архив. - 2007. - Т. 79, № 4.
- С. 71-76.
32. Casanova J.L., Abel L. The human model: a genetic dissection of immunity to infection in natural conditions // Nat. Rev. Immunol. - 2004. - Vol. 4, №1. - Р. 55-66.
33. Chan P.K., To K.F., Lo A.W. et al. Persistent infection of SARS coronavirus in colonic cells in vitro // J. Med. Virol. 2004. - Vol.74. - P. 1-7.
34. Demedts, I.K., G.G. Brusselle, K.Y. Vermaelen et al. Identification and characterization of human pulmonary dendritic cells // Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. - 2005. - Vol.32. - P. 177-184.
35. Keynan Y., Card C.M., Mc Laren P.J. et al. The role of regulatory T-cells in chronic and acute viral infections // Clin. Infect. Dis. - 2008. - Vol. 46, №7.
- Р. 1046-1052.
36. Khitrov A.N., Shogenov Z.S., Tretyak E.B. [et al.]. Postinfections immunodeficiency and autoimmunity: pathogenic and clinical values and implications // Expert Review of Clinical Immunology - 2007. - Vol. 3, №3. - Р. 323-331.
Сведения об авторах
Сергеева Ирина Владимировна - к.м.н., ассистент каф. инфекционных
болезней и эпидемиологии с курсом ПО КрасГМУ; e-mail:
Камзалакова Наталья Ивановна - д.м.н., проф., зав. каф. клинической иммунологии КрасГМУ; e-mail: [email protected].
Тихонова Елена Петровна - д.м.н., проф., зав. каф. инфекционных болезней и эпидемиологии с курсом ПО КрасГМУ; e-mail:
Булыгин Геннадий Викторович - д.м.н., проф. каф. клинической
иммунологии КрасГМУ; e-mail: [email protected].
PDF created with pdfFactory Pro trial version www. pdffactory. com
