CC BY
29ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ НЕВЫНАШИВАНИЯ
БЕРЕМЕННОСТИ
К. м. н. Бобров С. А., Беляева М. А.
Россия, Санкт-Петербург Северо-Западный государственный медицинский университет
им. И. И. Мечникова
Abstract. The review is devoted to the problem of reproductive losses associated with impairment of the immune mechanisms, which ensure the normal pregnancy progression. Increased expression of cytokines by T-helper type 1 cells underlies the immune etiology of reproductive losses. Decrease in regulatory T-cells (T-reg) activity leads to the development of recurrent spontaneous abortion (RSA). The most important mechanisms of pregnancy progression cytokine regulation are presented. The main autoimmune conditions leading to fetal death are: antiphospholipid syndrome, increased activity of natural killer cells, compatibility in the HLA system, the presence of antinuclear, antigiston, sperm antibodies and Human chorionic gonadotropin antibodies. The modern methods of pathogenetic therapy of RSA are reviewed.
Введение
Среди важнейших проблем практического акушерства одно из первых мест занимает невынашивание беременности. Несмотря на многочисленные высокоэффективные методы диагностики и лечения, разработанные в последние годы, частота данной патологии составляет 20% и не имеет тенденции к снижению [3]. Согласно определению ВОЗ, привычным невынашиванием беременности (ПНБ) принято считать наличие в анамнезе у женщины подряд трёх и более самопроизвольных абортов на сроке до 22 недель. При ПНБ частота аномального кариотипа эмбриона намного ниже, чем при спорадическом невынашивании. Установлено, что после двух самопроизвольных абортов частота прерывания последующей беременности составляет уже 20 - 25%, а после трех - 30-45% [2].
Невынашивание беременности может иметь характер спорадического прерывания, что рассматривают как проявление естественного отбора с высокой частотой (до 60%) аномального кариотипа эмбриона. В отличие от спорадического, привычная потеря беременности (бездетный брак) сопровождает 3-5% супружеских пар и имеет важное социальное и демографическое значение.
Потери беременностей можно классифицировать в зависимости от времени прерывания беременности: преимплантация, периимплантация и постимплантация. Клинически, привычные преимплантационные потери проявляются бесплодием неясной этиологии, периимплантационные потери - «биохимической» беременностью, и постимплантационные потери - ПНБ [6].
Наиболее достоверной причиной ПНБ являются хромосомные нарушения. Повторные аборты, как правило, происходят на одной и той же стадии беременности. Хромосомные нарушения могут приводить к прерыванию беременности уже с момента гестации. Потери беременности вследствие анатомических аномалий могут происходить как в первом, так и во втором триместрах беременности. Аборты, обусловленные избытком или недостатком тех или иных гормонов, чаще всего регистрируют до 10 недель беременности, в то время как аутоиммунные процессы нарушают течение беременности, как правило, после 10 недель. Другие факторы могут приводить к прерыванию беременности в любом триместре. В 50% случаев ПНБ этиология остаётся неизвестной, однако многие авторы указывают на значимую роль неадекватного ответа иммунной системы организма женщины на беременность [8]. Причиной репродуктивных потерь в этом случае считают нарушения иммунных механизмов, обеспечивающих нормальное оплодотворение, имплантацию, плацентацию, инвазию трофобласта и дальнейшее прогрессирование беременности [11].
18 № 3(3), Vol.2, November 2015
WORLD SCIENCE
Иммунологические механизмы формирования привычного невынашивания беременности. Выделяют аутоиммунные и аллоиммунные причины ПНБ. При аутоиммунных механизмах ПНБ иммунный ответ матери направлен против собственных тканей. При аллоиммунных реакциях иммунных ответ направлен против тканей плода.
К часто встречающимся аутоиммунным нарушениям относят наличие в сыворотке крови антифосфолипидных, антитиреоидных, антинуклеарных антител, антител к хориони-ческому гонадотропину человека, двуспиральной ДНК. Аллоиммунными нарушениями считают наличие у супругов повышенного (более трёх) числа общих антигенов главного комплекса гистосовместимости, низкую концентрацию блокирующих факторов и повышенное содержание клеток натуральных киллеров (НК). Кроме того, при аллоиммунных нарушениях отмечают высокие концентрации ряда провоспалительных цитокинов в эндометрии и сыворотке крови матери, выявляют эмбриотоксические (симметричные) антитела, то есть антиген-специфические иммуноглобулины, функция которых заключена в удалении чужеродных тканей [5, 6].
Учитывая распространённость и актуальность данной проблемы, экспертами введено новое понятие - Привычное Невынашивание Беременности Иммунологической Этиологии (Recurrent Spontaneous Abortion of Immunological Origin - RSAI). Предполагают, что одна из причин RSAI - нарушение баланса провоспалительных цитокинов. В связи с этим, возможно, более правильным названием RSAI будет привычное невынашивание воспалительной природы. В отличие от аллергической реакции, где один антиген может вызывать аллергию, причина аутоиммунной реакции не всегда очевидна, а существующие иммунологические тесты не позволяют однозначно установить причину потери беременности и поставить диагноз. Модели предполагаемых потерь беременности иммунологической этиологии и наличие специфических иммунологических факторов в этих моделях могут скрывать истинное заболевание, так же как и важность иммунных маркеров в диагностике и прогнозировании RSAI [9, 10].
После открытия в 1980 году различных популяций Т-клеток, толерантность материнского организма к аллогенности плода объясняли соотношением Т-хелперов первого и второго типа (Тх-1 и Тх-2). Как известно, Тх-1 тип ответа характеризуется продукцией провоспалительных цитокинов: у-ИФН, а-ИФН, ФНО-а, ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-12 и преимущественно клеточными реакциями иммунитета. Тх-2 тип ответа характеризует продукция противовоспалительных цитокинов: ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-9 и ИЛ-10, ТРФ- ß и индукция гуморального иммунного ответа. Результаты исследований, полученных на животных, позволили предположить, что тип иммунного ответа может определять исход беременности. При нормальном течении беременности преобладает Тх-2 тип иммунного ответа, тогда как переход от преимущественно гуморального (Тх-2) к преимущественно клеточному иммунному ответу (Тх-1) является губительным для беременности и ведет к ее преждевременному прерыванию. Рядом авторов были получены результаты, свидетельствующие в пользу данной гипотезы. В исследованиях продемонстрировано, что у женщин с RSAI лимфоциты периферической крови продуцируют значительно более высокие соотношения TH-1 и TH-2, IFN-g/IL-4, TNF-a/IL-4 и TNF-a/IL-10 в CD4 T-хелперах 1-го типа по сравнению с контрольной группой. Значительное повышение экспрессии цитокинов Т-хелперов 1-го типа в этих активированных клетках может лежать в основе иммунной этиологии репродуктивных потерь [13].
В последние годы особую роль в обеспечении выживания плода в материнском организме отводят Т-регуляторным лимфоцитам (Т-рег), которые вносят особый вклад в поддержание иммунологической толерантности к плодово-плацентарному комплексу на протяжении беременности. Т-рег подавляют активность Т-хелперов как 1, так и 2 типа против аллоантигенов плода. Число циркулирующих в крови T-рег увеличено в ранние сроки беременности, достигает максимума во втором триместре и снижено после родов до исходного уровня, характерного для небеременных женщин. В случае самопроизвольного аборта содержание T-рег в децидуальной оболочке и периферической крови снижается до уровня, наблюдаемого у небеременных женщин. Т-рег принадлежат к одному из 4 основных классов Т-хелперов, который, вместе с Т-хелперами 1, 2, 17 типа, отличается от других классов своей ролью в обеспечении иммунологической толерантности организма. Доказана их защитная функция при аутоиммунных заболеваниях, воспалительных процессах, трансплантационной толерантности, иммунологической толерантности организма при опухолевых процессах [7].
Известно, что Т-регуляторные лимфоциты (CD4+ и CD8+) (Т-рег), активированные в результате взаимодействия с трофобластом, обладают свойствами повышенной секреции IL 10, отсутствия секреции IFN g и TGF b, высокой экспрессии CD28, отсутствия экспрессии FasL. Кроме того, они не обладают цитотоксической активностью. Особенно велика активность этих клеток в I триместре беременности при имплантации бластоцисты в эндометрий матки [4].
Обе популяции Т-рег (естественные и индуцированные Т-рег) экспрессируют на своей поверхности транскрипционный фактор forkhead box transcription factor (Foxp3). Индукция Foxp3 гена в нормальных наивных Т-клетках преобразует их в T-рег-подобные клетки, осуществляющие свои супрессивные функции как in vivo, так и in vitro. Связь между экспрессией Foxp3 и развитием и функцией Т-рег была впервые продемонстрирована Fontenot et al., (2003). Сниженные концентрации Foxp3 в эндометрии приводят к снижению дифференцировки Т-рег, что нарушает имплантацию плодного яйца. [12].
В течение беременности большинство материнских лимфоцитов, представленных в полости матки, являются натуральными киллерами (НК-клетками). Эти материнские НК-клетки сталкиваются с клетками трофобласта плода, которые экспрессируют HLA-G и HLA-C аллели (от обоих родителей). Показано, что молекулы локуса HLA-G, экспрессируемые клетками экстравиллезного трофобласта, защищают трофобласт, подавляя иммунный ответ и инициируя толерантность иммунной системы матери, способствуют инвазии цитотрофобласта и формированию плаценты. Молекулы локуса HLA-G обеспечивают снижение цитоток-сической активности лимфоцитов, что предотвращает эмбриотоксические эффекты на протяжении всей беременности. Преимущественная продукция IL-10 децидуальными лимфоцитами и плацентарными макрофагами обеспечивает защиту клеток трофобласта от апоптоза: IL-10 увеличивает экспрессию FLIP (FLICE-ингибирующий белок) в клетках трофобласта и экспрессию FasL на их поверхности. С другой стороны, IL-10 усиливает экспрессию молекул локуса HLA-G клетками трофобласта, способствуя ингибированию цитотоксических эффектов CD8+ лимфоцитов и натуральных киллеров. Более того, молекулы локуса HLA-G напрямую подавляют пролиферацию CD4+ T-лимфоцитов и цитотоксические эффекты CD8+ лимфоцитов и натуральных киллеров (NK-клеток). В норме NK-клетки, локализованные в эндометрии, продуцируют IFNy, необходимый для ремоделирования сосудов при беременности, однако усиление цитотоксичности NK-клеток может оказаться разрушительным для плода. [1].
К другим иммунологическим причинам ПНБ относятся: совместимость супругов по системе HLA и связь ныне известных антигенов системы HLA с нарушением репродуктивной функции; наличие антинуклеарных и антигистоновых антител, наличие антиспермальных антител, наличие антител к хорионическому гонадотропину (ХГЧ). Иммунные нарушения могут также являться причиной бесплодия и неудач ЭКО при некоторых формах бесплодия [7].
Заключение
Следует отметить, что проблема привычной потери беременности остаётся нерешенной, несмотря на внедрение современных методов диагностики и лечения. Развитие молекулярной иммунологии и трансплантационной биологии поможет в будущем создать новые подходы к диагностике и терапии ПНБ. В арсенале средств иммунотерапии в будущем могут быть иммунные клетки, факторы роста цитокинов, антицитокины, растворимые рецепторы цитокинов и блокаторы рецепторов. Во многом реализация такого лечения зависит от выявления и изучения инициализирующих антигенов/антигена, запускающих каскад иммунных реакций, приводящих к прерыванию беременности.
ЛИТЕРАТУРА
1. Айламазян Э.К., Степанова О.И., Сельков С.А., Соколов Д.И. Клетки иммунной системы матери и клетки трофобласта: «конструктивное сотрудничество» ради достижения совместной цели. Вестник Российской академии медицинских наук. 2013;11:12-21.
2. Кулаков В.И., ред. Акушерство и гинекология: клинические рекомендации. Привычное невынашивание беременности. Научно-практическое издание. Выпуск 2. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2006.
2G № 3(3), Vol.2, November 2015
WORLD SCIENCE
3. Пелинеску-Ончул Д. Применение дидрогестерона в лечении субхорионической гематомы. Гинекология. 2008; 10(2): 125-31.
4. Сельков С.А., Соколов Д.И. Иммунологические механизмы контроля развития плаценты. Журнал акушерства и женских болезней. 2009; T.LIX (1):6-10.
5. Сидельникова В. М. Невынашивание беременности - современный взгляд на проблему. Акушерство и гинекология. 2007; №5: 24-27.
6. Annacker О., Pimenta-Araujo R., Burlen-Defra noux O. On the ontogeny and phisiology of regulatory T cells. Immunol. Rev. 2001; V. 182: 5-17.
7. Anne Leber, Ana Teles, Ana C. Zenclussen. Regulatory T-cells and their role in pregnancy. American journal of reproductive immunology. 2010; 63: 445-459.
8. Fontenot J.D., Gavin M.A., Rudensky A.Y. Foxp3 programs the development and function of CD4+CD25+ regulatory T cells. Nat Immunol. 2003; 4(4): 330-6.
9. Joanne Kwak-Kim, Joon Cheol Park, Hyun Kyong Ahn, Joon Woo Kim, Alice Gilman-Sachs. Immunological Modes of Pregnancy Loss. American Journal of Reproductive Immunology. 2010;63:611-623.
10. Kenneth D. Beaman, Evangelos Ntrivalas, Timothy M. Mallers, Mukesh K. Jaiswal, Joanne Kwak-Kim, Alice Gilman-Sachs. Immune Etiology of Recurrent Pregnancy Loss and Its Diagnosis. American Journal of Reproductive Immunology. 2012; 67: 319-325.
11. Leslie D., Dascher C.C., Cembrola K., Townes M.A., Have D.L., Hugendubler L.C., Mueller E,. Fox L., Roura-Mir C, Moody D.B., Vincent M.S., Gumperz J.E., Illarionov P.A., Besra G.S., Reynolds C.G., Brenner M.B. Serum lipids regulate dendritic cell CD1 expression and function. Immunology. 2008; 125: 289-301.
12. Sasaki Y., Sakai M., Miyazaki S., Higuma S., Shiozaki A., Saito S. Decidual and peripheral blood CD4+CD25+ regulatory T cells in early pregnancy subjects and spontaneous abortion. Mol Hum Reprod. 2004; 10: 347-53.
13. Winger E.E., Reed J.L., Ashoush S., El-Toukhy T., Ahuja S., Taranissi M. Elevated preconception CD56+16+ and/or Th1:Th2 levels predict benefit from IVIG therapy in subfertile women undergoing IVF. Am J Reprod Immunol. 2011; 66: 394-403.
ПОКАЗНИКИ ВУГЛЕВОДНОГО ОБМ1НУ У ХВОРИХ НА ХРОН1ЧНИЙ ПАНКРЕАТИТ, ПОСДНАНИЙ З 1ШЕМ1ЧНОЮ ХВОРОБОЮ СЕРЦЯ
К. мед. н. Гонцарюк Д. О.
Укрална, м. Чертвщ, Буковинський державний медичний утверситет,
кафедра внутршньог медицини
Abstract. In the article it is shown on sufficient clinical material (43 patients), that in case of presence of syndrome of chronic heart failure classic insulin resistance that can create terms for development of cardiovascular risks shows up often. It is necessary from here, that data patients must is under intent attention of cardiologist and endocrinologist, to shut out or in time educe a diabetes mellitus 2 types, as this polymorbidity considerably makes heavier the prognosis of IBS and heart failure.
Keywords: chronic pancreatic, ischemic heart disease, heart failure, insulin resistance, comorbidation.
В останне десятилотя все бшьше уваги придшяетъся вивченню стану вуглеводного обмшу у хворих на хрошчний панкреатит (з метою виршення механiзмiв розвитку цукрового дiабету 2 типу або панкреатогенного дiабету) i при поеднанш його з шшими захворюваннями внутршшх оргашв (наприклад, з 1ХС, ХОЗЛ тощо), як сприяють розвитковi шсулшо-резистентносп. Порушення вуглеводного обмiну вщбуваються у вщповщь на стрес при збшьшенш секреци адренал^ та норадреналшу [4,5].
