Научная статья на тему 'Иммунологическая толерантность: от истории к практике'

Иммунологическая толерантность: от истории к практике Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

CC BY
3953
357
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

Похожие темы научных работ по фундаментальной медицине , автор научной работы — Супрун Е.Н.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

Текст научной работы на тему «Иммунологическая толерантность: от истории к практике»

ШКОЛА ДЕТСКОГО АЛЛЕРГОЛОГА-ИММУНОЛОГА / SCHOOL OF THE CHILDREN'S ALLERGIST-IMMUNOLOGIST

РАЗДЕЛ IX

ИММУНОЛОГИЧЕСКАЯ ТОЛЕРАНТНОСТЬ: ОТ ИСТОРИИ К ПРАКТИКЕ

Е.Н. Супрун

Научно-клинический консультативный центр аллергологии и иммунологии, Москва

Известно, что помимо специфического иммунного ответа организм способен развивать специфическую ареактивность к антигену. Это состояние приобретенной ареактивности получило название иммунологической толерантности (ИТ). Феномен приобретенной толерантности (терпимости), как и феномен иммунологической реактивности, строго специфичен, и индуцируемая ареактивность к одному антигену не отменяет полноценного ответа к другому.

Активно функционирующие механизмы толерантности необходимы для предупреждения воспалительных реакций в ответ на многие безвредные антигены, попадающие в организм с воздухом, пищей и действующие на слизистую оболочку дыхательных путей, желудочно-кишечного тракта. Однако наиболее важна толерантность к собственным антигенам организма. Между тем такая возможность существует, поскольку иммунная система продуцирует самые разнообразные антигенспе-цифические рецепторы, в том числе способные реагировать с аутоантигенами.

Набор антигенов, потенциально способных инициировать толерантность, фактически неотличим от того, к которому формируется специфический иммунный ответ. Известно воспроизведение толерантности к аллоантигенам гистосовместимо-сти, экспрессирующимся на поверхности клеток, к белкам, синтетическим полипептидам, гаптенам, полисахаридам, живым микроорганизмам.

Способность организма предотвращать развитие иммунных реакций, направленных против собственных антигенов, не является генетически запрограммированной, а развивается в онтогенезе. Все эпитопы (антигенные детерминанты), закодированные в ДНК организма, должны быть определены как «свои», все другие - как «не свои». Способность отличать собственные антигены от чужеродных определяется не только структурой их молекул, но следующими факторами:

• стадия дифференцировки лимфоцита при его первом контакте со специфическим эпитопом;

• участок организма, где происходит этот контакт;

• природа клеток, презентирующих эпитопы;

• число лимфоцитов, реагирующих на данные эпитопы.

Экспериментальное воспроизведение толерантности дало в руки исследователей понимание того факта, что явление специфической ареактивности представляет собой физиологически нормальный процесс, направленный на создание ареактивности к собственным антигенам, нарушение которого приводит к аутоиммунным поражениям.

ИСТОРИЯ ОТКРЫТИЯ ИММУНОЛОГИЧЕСКОЙ ТОЛЕРАНТНОСТИ. ИСКУССТВЕННАЯ ТОЛЕРАНТНОСТЬ

Толчком для поиска способа индукции неотве-чаемости (толерантности или терпимости) на чужеродные антигены является открытие J. Owen в 1945 г. устойчивого химеризма (сосуществование в одном организме клеток разного генотипа) эритроцитов телят-близнецов, у которых в эмбриональном периоде было сращение сосудов пуповины. В 1953 г. были опубликованы результаты экспериментов R. Billingham, L. Brent и P. Medawar по индукции иммунологической толерантности. В период эмбрионального развития мышам линии A/Jinutero вводили суспензию клеток, полученных из селезенки и ряда других органов мышей линии C57BL/6. На 6-8-й неделе постнатальной жизни реципиентам пересаживали кожный лоскут от мышей линии C57BL/6. Лоскут не отторгался (что можно было контролировать благодаря контрастности окраски волос мышей использованных линий — белых у мышей линии A/J и черных у мышей C57BL/6), тогда как в контроле отторжение происходило в течение 10-12 суток. Практически одновременно аналогичный

результат получил М. Hasek, который искусственно объединял кровеносные системы эмбрионов кур (эмбриональный парабиоз) и после вылупле-ния цыплят демонстрировал возможность успешного обмена их кожными трансплантатами. Позже было создано несколько модифицированных моделей иммунологической толерантности. Показано, что у мышей и некоторых других животных толерантность может быть индуцирована введением аллогенных клеток в первые сутки после рождения. Такую возможность связывали со сроком созревания иммунной системы. Толерантность удалось индуцировать также у взрослых реципиентов при условии предварительной обработки факторами, повреждающими лимфоидные клетки (радиация или введение иммунодепрес-сантов, которые убивают пролиферирующие лимфоциты).

Оптимальным материалом для индукции искусственной толерантности является взвесь клеток иммунной и кроветворной систем. Это связано с высокой концентрацией на этих клетках продуктов МНС II класса и их способностью к размножению и самоподдержанию, что обеспечивает их длительное присутствие в организме реципиента, - стойкий химеризм. В то же время использование лимфоидных клеток создает опасность развития реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ), которая и была впервые описана в связи с подобными исследованиями. В опытах также показано, что возможна индукция толерантности и по отношению к растворимым антигенам. Как проявление толерантности был истолкован феномен иммунологического паралича при введении высоких доз пневмококкового полисахарида (паралич Фельтена). Толерантность была индуцирована также введением белковых антигенов (различных сывороточных белков). При этом были установлены две важные закономерности. Во-первых, индукция толерантности облегчается введением белковых растворов, освобожденных от молекулярных агрегатов путем ультрацентрифугирования или «биологического фильтрования» (пропускания через организм мыши). Во-вторых, толерантность к растворимым антигенам индуцируется в двух дозовых интервалах толерогена (высоко- и низкодозная толерантность). Зависимость толерогенности от дозы введенного белка в значительной степени варьирует.

Высокодозную толерантность вызывают введением больших количеств высококонцентрированного антигена. При этом наблюдается прямая зависимость между дозой вещества и производимым им эффектом. Низкодозовая толерантность, наоборот, вызывается очень малым количеством высокогомогенного молекулярного антигена. Соотношение доза-эффект в этом случае имеет обратную зависимость. При введении низких доз антигена способность к ответу теряют Т-клетки, а при введении высоких доз Т- и В-клетки. Таким образом, общий иммунологический потенциал индивидуума в отношении тимусзависимых антигенов, вводимых в том диапазоне доз, при котором Т-хелперы играют главную роль в Т-и В-коопера-ции, отражает степень иммунореактивности популяции Т-клеток. Иными словами, иммуноре-гуляторная роль при толерантности прежде всего принадлежит Т-клеткам, и если они толерантны, то В-клетки также не отвечают на антиген. Отмена иммунологической толерантности:

• может произойти спонтанно после удаления антигена (в случае его связи с клетками после устранения химеризма). Однако она может быть устранена с помощью воздействий, повреждающих лимфоциты, например облучения, и ускоряющих их регенерацию при условии, если антиген не вводится снова на фоне восстановления лимфоидной ткани;

• может быть достигнута введением сингенных лимфоцитов, особенно от животных, иммунизированных тем антигеном, к которому была индуцирована толерантность у реципиента;

• может быть получена при введении антигена, родственного толерогену.

Многие из приведенных выше фактов свидетельствуют о связи состояния иммунологической толерантности с неким новым качеством, приобретаемым популяцией лимфоцитов. Активная природа толерантности и ее связь с популяцией лимфоцитов была подтверждена в опытах с переносом толерантности. Для этого летально облученным реципиентам переносили кроветворные и лимфо-идные клетки от сингенных толерантных доноров. В результате реципиенты также становились толерантными к соответствующему антигену.

Хотя превентивная индукция иммунологической толерантности к антигенам донора тканевых трансплантатов применения не нашла, ее индук-

ция с помощью иммунодепрессивных воздействий (прежде всего циклоспорина А) после подсадки органов используется повсеместно и является основой всех удачных случаев приживления аллогенных тканей. Индукция взаимной толерантности тканей реципиента и донора служит основой также для формирования устойчивого химеризма без развития РТПХ при пересадке костного мозга облученным реципиентам при лечении гемобластозов или в случаях радиационных катастроф.

АУТОТОЛЕРАНТНОСТЬ И ЕЕ МЕХАНИЗМЫ

Впервые Ф.М. Вернет сформулировал в селек-ционно-клональной теории представление о «своем» и «не своем». В соответствии с ней «свое»— это комплекс макромолекул, который находился в контакте с иммунной системой в период ее становления. В результате того, что незрелые лимфоциты реагируют на связывание их антигенраспознающего рецептора не активацией, как зрелые клетки, а гибелью, в процессе онтогенеза происходит гибель (делеция) клонов, специфичных к аутоантигенам. Это и обеспечивает состояние аутотолерантности. Делеционный механизм ИТ формируется в центральных органах иммунной системы (тимусе, костном мозге) и обозначается как центральный.

После открытия Т-супрессоров преобладающими стали концепции, связывающие состояние

аутотолерантности с периферическими механизмами, прежде всего - с блокадой аутореактивных клонов супрессорными Т-лимфоцитами (вето-клетками). Для объяснения состояния неотвечае-мости использовали также представления о блокаде клеток, т.е. под влиянием интенсивного связывания с антигеном мембранные рецепторы лимфоцитов утрачивают подвижность и способность к интернализации, что предотвращает передачу сигнала к активации клеток.

В последующем было признано сосуществование названных механизмов индукции толерантности (таблица 1).

МЕХАНИЗМЫ ЦЕНТРАЛЬНОЙ ИММУНОЛОГИЧЕСКОЙ ТОЛЕРАНТНОСТИ

Центральная иммунологическая толерантность является ведущим механизмом естественной толерантности. Принято разделять центральную Т-клеточную и В-клеточную толерантность.

Ведущим механизмом центральной Т-клеточ-ной толерантности является процесс негативной селекции. Развитие тимоцитов проходит через ряд стадий, в процессе которых незрелые клетки сначала подвергаются положительной селекции в коре тимуса, в результате которой выживают лишь те тимоциты, антигенраспознающие Т-клеточные рецепторы которых (ТКР) комплементарны белкам МНС собственного организма. На следующем этапе дифференцировки происходит негативная селекция. Клоны Т-лимфоцитов, прошедшие поло-

Таблица 1. Механизмы индукции толерантности [1]

Механизм Путь реализации Место реализации

Делеция клонов Апоптоз клеток при контакте с антигеном. Т-клетки - в кортикомедуллярной зоне и мозговом слое тимуса, отчасти в периферическом отделе иммунной системы; В-клетки - в костном мозге.

Анергия клонов Стабильная утрата способности к активации в результате контакта с антигеном (отсутствие костимуляции?) В периферическом отделе иммунной системы.

Супрессия Антигенспецифическое подавление активации в результате действия вето-клеток (Т-супрессоров). Механизм гипотетичен. В периферическом отделе иммунной системы.

31

жительную селекцию и рестриктированные по белкам МНС, которые имеют ТКР, высокоаффинные к комплексам «собственный пептид-белок МНС» на поверхности дендритных клеток (ДК) и клеток эпителия тимуса, погибают в результате апоптоза (негативная селекция) или на них индуцируется экспрессия белка FoxP3 - регулятора транскрипции, и они дифференцируются в регуля-торные Т-лимфоциты. Эти клетки выходят на периферию, где играют важную роль в механизмах периферической толерантности [2-5].

В настоящее время установлено, что негативная селекция приводит к формированию центральной Т-клеточной толерантности не только к тем собственным белкам организма, которые экс-прессируются на поверхности тимусных ДК и медуллярных эпителиальных клеток, но и к многим органоспецифическим белкам, которые хотя и содержатся только в определенных тканях, однако тоже экспрессируются на антиген презентирую-щих клетках (АПК) тимуса. Показано, что для экспрессии антигенов многих эндокринных тканей требуется наличие регулятора транскрипции -ядерного белка Aire (аутоиммунный регулятор) [6, 7]. Редкий генетический дефект этого белка вызывает у человека аутоиммунное заболевание, известное как «аутоиммунная полиэндокринопа-тия - кандидозы - эктодермальная дистрофия» (APECED), которое называется также «Аутоиммунный полиэндокринный синдром I типа». Было установлено, что это заболевание обусловлено единичным аутосомным мутантным локусом и наследуется по рецессивному типу. Доказано, что виновный ген APECED кодирует белок Aire. Этот белок экспрессируется в первую очередь в тимусе, поджелудочной железе и надпочечниках. Он регулирует представление аутоанти-генов периферических тканей на дендридных клетках и медуллярных эпителиальных клетках тимуса. Механизмы регуляции белком Aire экспрессии собственных антигенных пептидов в тимусе пока мало понятны.

Клональная делеция аутореактивных Т-лимфо-цитов осуществляется также с помощью другого механизма - рецепторного редактирования. В его основе лежит реаранжировка (перестройка) фрагментов, образующих функциональные гены, кодирующие вариабельные домены Т-клеточного рецептора, высокоаффинные к собственным пеп-

тидам организма. Она происходит в незрелых Т-лимфоцитах мезенхимы тимуса при распознавании этих пептидов на поверхности антигенпрезен-тирующих клеток. Если образующийся в результате генетической реаранжировки (рецепторного редактирования) ТКР утрачивает специфичность к собственному пептиду, то такой клон Т-лимфо-цитов выживает. Если аффинность ТКР вследствие рецепторного редактирования существенно не изменяется, клетка вступает в апоптоз и погибает. Рецепторное редактирование нечасто происходит в тимусе.

Преобладающим механизмом центральной Т-клеточной толерантности все же является негативная селекция [8].

Центральная В-клеточная толерантность также формируется за счет клональной делеции ауторе-активных клонов незрелых В-лимфоцитов в костном мозге. Главным механизмом в данном случае является рецепторное редактирование, а роль негативной селекции, в отличие от центральной Т-кле-точной толерантности, второстепенна.

Рецепторное редактирование аутореактивных В-клеток - это процесс, при котором незрелые В-лимфоциты, экспрессирующие антигенраспо-знающие рецепторы (ВКР), высокоаффинные к собственным антигенам организма, контактируя с этими антигенами (если они присутствуют в костном мозге), получают от ВКР сильный сигнал и прекращают дифференцировку, оставаясь в костном мозге. Под действием ряда стимулов в клетке начинается реаранжировка генов, кодирующих синтез вариабельных доменов молекулы иммуноглобулина, в первую очередь вариабельных доменов легкой цепи ^^доменов). Это приводит к изменению специфичности антигенсвязывающего центра иммуноглобулина, что снижает аффинность ВКР к данному антигену ниже критического порогового уровня, ведущего к возможности возникновения аутоиммунного процесса. Однако если в течение 1-2 дней этого не произойдет, то В-лимфоцит вступает в апоптоз и погибает. Процесс рецепторного редактирования по своему механизму является скорее молекулярной селекцией, чем клеточной [2, 8, 9], так как в данном случае происходит изменение специфичности уже имеющегося у В-лимфоцита функционального ВКР. Процесс получил название рецепторного редактирования (receptoredition). Показано также, что

частично формирование центральной толерантности продолжается в селезенке, и в этом случае рецепторное редактирование не имеет места, а В-клеточная толерантность незрелых транзиторных В-клеток формируется с помощью механизма негативной селекции. Для формирования центральной В-клеточной толерантности необходимо, чтобы собственные антигены были доступны для взаимодействия с аутореактивными В-лимфоци-тами в костном мозге либо в селезенке. Поэтому считается, что собственные антигены, которые сильно рестриктированы по тканям, не могут эффективно индуцировать центральную В-кле-точную толерантность [7, 10]. Ключевое значение в индукции анергии Т-клеток имеет неполнота сигнала, точнее, отсутствие костимуляции Т-кле-ток через CD28. Обычно это имеет место в тех случаях, когда АПК не экспрессируют костимули-рующие молекулы В7 (CD80 и 86). Это может быть, например, при контакте CD4+-клеток с эпителиальными клетками, экспрессирующими молекулу МНС II класса.

Меньше сведений накоплено относительно отрицательной селекции аутологичных клонов В-клеток. Считают, что отрицательная селекция В-лимфоцитов осуществляется на стадии незрелых В-клеток в костном мозгу. Именно эти клетки реагируют апоптозом на перекрестное связывание мембранного ^М. Выбраковка аутоспецифиче-ских В-клеток, возникающих в процессе усиленного мутагенеза V-генов иммуноглобулинов в зародышевых центрах, осуществляется при их контакте с Т-хелперами: в связи с отсутствием Т-клеток той же специфичности В-клетки не получают сигнал через молекулу CD40 и подвергаются апоптозу.

К индукции толерантности на периферии более чувствительны Т-, чем В-клетки; Т-хелперы, чем Т-киллеры; ТЫ-, чем ТЬ2-клетки. Низкодозная толерантность индуцируется исключительно на уровне ТЫ-клеток. Иногда отсутствие гуморального иммунного ответа обусловлено ареактивностью Т-хелперов, но не В-клеток.

Прямых данных о существовании супрессор-ных вето-клеток нет. Допускается участие в поддержании аутотолерантности идиотипической сети, реализуемой с участием Т-супрессоров. Различные воздействия, приводящие к элиминации Т-супрессоров, способствуют проявлению

аутоиммунных процессов. Вероятно, эти механизмы необходимы не столько для индукции, сколько для поддержания состояния аутотолерантности.

До сих пор продолжает оставаться загадкой отсутствие отторжения плода иммунной системой беременных самок. Реакция отторжения аллотрансплантатов, несовместимых по МНС, постоянно реализуется даже при резко выраженной иммуносупрессии (разрушении подавляющей части лимфоцитов). Учитывая это, следует признать, что радикальное решение данной проблемы отсутствует. По-видимому, механизмы «терпимости» иммунной системы матери к несовместимому по МНС плоду родственны механизмам изоляции «иммунологически привилегированных» органов [1].

МЕХАНИЗМЫ ПЕРИФЕРИЧЕСКОЙ ТОЛЕРАНТНОСТИ

Однако не вызывает сомнений, что в тимусе представлена лишь часть белков, свойственных данному организму и, например, органоспецифи-ческие белки здесь отсутствуют. Следовательно, часть аутоспецифичных клонов Т-клеток не может быть подвергнута делеции внутри тимуса уже по причине отсутствия в его внутренней среде соответствующих антигенов. Поэтому процесс выбраковки аутореактивных клонов продолжается вне тимуса. Его связывают с индукцией анергии клеток. Вклад делеции клонов в периферическую селекцию Т-клеток достаточно значителен, хотя и играет меньшую роль, чем при селекции в тимусе. В опытах с введением бактериальных суперантигенов установлено, что делеция аутоспецифических клонов на периферии проходит 3 стадии - острую (в течение 12-20 ч по механизму апоптоза без делений), подострую (после 3-5-дневной пролиферации) и хроническую (при длительном персистиро-вании антигена). При селекции клонов Т-клеток под влиянием обычных аутоантигенов преобладает вторая стадия делеции. Как уже отмечалось, признается важная, если не ведущая роль индукции анергии лимфоцитов как механизма периферической селекции.

В-лимфоциты становятся анергичными, когда они контактируют с антигеном, не получая кости-мулирующего сигнала от Т-хелперов. Клональная анергия В-клеток, возникает, когда зрелые В-лим-фоциты распознают растворимый антиген с помо-

щью ВКР в фолликулах периферических лимфо-идных органов и, активированные этим распознаванием, мигрируют к границе фолликула и Т-кле-точной зоны, куда также могут мигрировать Т-хел-перы после их первоначальной активации антиген-представляющими ДК. Т-хелперы с помощью цитокинов и костимулирующих молекул (взаимодействие CD40/CD40L) обеспечивают В-лимфо-цитам необходимый костимулирующий сигнал. В отсутствие этого сигнала активированные В-лим-фоциты входят в состояние анергии, из которого их активация становится весьма затруднительной. Анергичные В-лимфоциты достаточно быстро вступают в апоптоз и погибают. Таким образом предотвращается синтез антител против собственных антигенов [8, 11, 12].

Клональная анергия Т-лимфоцитов также возникает, когда активированная через ТКР клетка не получает необходимого костимулирующего сигнала (он обеспечивается взаимодействием белка CD28 на поверхности аутореактивного Т-лимфо-цита с костимулирующей молекулой В7 на АПК). Для находящихся на периферии аутореактивных лимфоцитов собственные антигены организма практически всегда доступны благодаря рециркуляции. Контакт с ними может вызвать активацию этих клеток. Однако если в месте локализации этих антигенов нет инфекции или деструкции тканей, то распознавшие антиген Т-лимфоциты не получают достаточного костимулирующего сигнала, так как контактируют с ДК, созревшими в отсутствие инфекции или воспаления. Такие ДК представляют на своей поверхности аутоантиген в комплексе с белками МНС, но с низким уровнем экспрессии В7 и без секреции цитокинов, поддерживающих развитие активированных Т-лимфоци-тов. В результате такие ДК индуцируют абортивную активацию аутореактивных Т-лимфоцитов, в процессе которой кратковременная пролиферация клона сменяется снижением его численности за счет апоптоза. Небольшая часть аутореактивных Т-клеток переходит в состояние анергии и становится рефрактерной к последующей активации. Такова судьба большинства аутореактивных Т-лимфоцитов.

Однако существует вероятность, что некоторые из них могут попасть в лимфоузел, дренирующий участок, где уже имеются инфекция или воспаление. В этом лимфоузле находятся ДК, созревшие в

условиях контакта с патогенами (и поэтому экс-прессирующие большее количество костимули-рующих молекул В7-1 или В7-2), которые мигрировали в лимфоузел. На поверхности этих ДК содержатся комплексы пептидов с белками МНС, в состав которых входят антигенные пептиды как из инфекционного агента, так и из собственных молекул клеточных фрагментов, также находящихся в очаге инфекции. Наивные рециркули-рующие аутореактивные Т-лимфоциты, распознавшие эти собственные пептиды, представленные ДК в ассоциации с индуцированными инфекцией костимуляторами В7, активируются, проли-ферируют, дифференцируются в эффекторные клетки и начинают атаку против собственных нормальных антигенов организма. Подавить такой процесс могут полноценно функционирующие Т-регуляторные лимфоциты [13].

РОЛЬ FAS-КИЛЛИНГА В МЕХАНИЗМАХ ТОЛЕРАНТНОСТИ

Из уже изложенного видно, что гибель ауторе-активных анергичных лимфоцитов в результате апоптоза играет важную роль в сохранении периферической толерантности. Экспрессия белка Fas на В-лимфоцитах индуцирует их апоптоз, так как Fas представляет собой рецептор для белков семейства TNF, содержащий домен смерти. По сравнению с нормальными В-лимфоцитами анергичные клетки более чувствительны к Fas-киллингу, потому что у них передача сигнала через ВКР сильно ослаблена (а сильный сигнал через ВКР может предотвратить Fas-индуцированный апоптоз В-лимфоцитов, взаимодействующих с Т-хелперами) [8, 13].

Важную роль Fas-киллинга в механизмах периферической толерантности доказывает факт развития системных аутоиммунных заболеваний у мышей с природными мутациями в Fas-рецепторе или в Fas-лиганде. Активированные через ТКР аутореактивные Т-лимфоциты экспрессируют повышенные уровни Fas и FasL. И у В-, и у Т-лим-фоцитов взаимодействие Fas-FasL индуцирует быстрый апоптоз с последующей гибелью клеток, так как анергичные В- и Т-клетки со слабым сигналом от ВКР/ТКР весьма чувствительны к Fas-кил-лингу. У мышей, несущих инактивирующие мутации в генах Fas и FasL, не работает механизм Fas-киллинга, и у них в раннем возрасте развиваются

аутоиммунные заболевания. Аналогичное заболевание встречается и у людей - аутоиммунный лим-фопролиферативный синдром [7, 8, 12].

Понимание того, что сигнал от взаимодействия CD28/B7 обеспечивает необходимый костимули-рующий сигнал для активации Т-лимфоцитов, привело к детальному изучению механизмов костимуляции и к открытию существования инги-биторных рецепторов на Т-клетках, таких как CTLA-4 и PD-1, которые, как выяснилось, также участвуют в механизмах периферической Т-кле-точной толерантности.

РОЛЬ ИНГИБИТОРНЫХ РЕЦЕПТОРОВ В ПЕРИФЕРИЧЕСКОЙ ТОЛЕРАНТНОСТИ

CTLA-4, подобно CD28, связывается с В7, но вместо активационного сигнала передает Т-лим-фоциту ингибирующий сигнал, который подавляет его активацию. Экспрессия CTLA-4 индуцируется позже, чем экспрессия CD28 (взаимодействие которого с CD28 индуцирует Т-клеточный ответ). Это обеспечивает торможение и завершение иммунного ответа. Роль молекулы CTLA-4 была выяснена, когда были получены мыши, лишенные гена, кодирующего этот рецептор. У таких мышей развивалась массивная пролиферация Т-лимфоцитов и возникали, аутоиммунные заболевания, что доказывало важную роль этой молекулы в сохранении периферической толерантности [8, 12, 14].

Экспрессия ингибиторного рецептора PD-1 (Programmed death-1 - рецептор программируемой смерти-1) индуцируется на поверхности Т-лимфоцитов при их дифференцировке в эффек-торные клетки. Один из лигандов этого рецептора (PD-1L) экспрессируется на стромальных клетках во многих тканях. Контакт указанных рецепторов на активированных Т-лимфоцитах с соответствующими лигандами подавляет активацию этих клеток и индуцирует их апоптоз. Точная природа этого механизма пока недостаточно изучена, но в экспериментах с мышами с мутантной формой PD-1 было показано, что у этих животных повышается частота аутоиммунных заболеваний [7, 12].

СУПРЕССОРНЫЙ МЕХАНИЗМ

ПЕРИФЕРИЧЕСКОЙ ТОЛЕРАНТНОСТИ

Ключевым механизмом периферической толерантности является супрессорная толерантность,

осуществляемая регуляторными CD4+Т-лим-фоцитами. Эти клетки имеют фенотип CD4+25+FoxP3+ и обладают супрессорной активностью по отношению к эффекторным Т-лимфо-цитам той же специфичности (ТЬ1, CD8+ цитоток-сическим лимфоцитам), а также по отношению к ДК, которые осуществляют представление антигенов и активацию Т-клеток, распознающих этот антиген. Одной из важнейших функций Т-регуля-торных лимфоцитов является участие в формировании периферической толерантности путем супрессии работы аутореактивных клонов Т-лим-фоцитов. Важными маркерами и эффекторными молекулами Т-регуляторных лимфоцитов являются белок CD25 (представляющий собой а-цепь рецептора для ИЛ-2), а также фактор транскрипции FoxP3, регулирующий транскрипцию генов, ответственных за дифференцировку Т-лим-фоцитов и синтез ими цитокинов [3]. Существуют как минимум два механизма супрессии, осуществляемой Т-регуляторными лимфоцитами: прямой, при непосредственном контакте между этими клетками и эффекторными Т-лимфоцитами той же специфичности; и дистанционный, который осуществляется на расстоянии с помощью цито-кинов (ИЛ-10, TGF-p, ИЛ-35 и др.). При прямом механизме супрессии Т-регуляторные лимфоциты, взаимодействуя с эффекторными Т-лимфоци-тами, выделяют гранзим В, вызывающий апоптоз этих клеток [15-17].

Установлено, что дефекты белка FoxP3, контролирующего программирование функциональных свойств Т-регуляторных лимфоцитов, приводит к возникновению (как у человека, так и у мышей) тяжелого аутоиммунного заболевания, характеризующегося воспалительным поражением многих органов. У человека FoxP3 кодируется генами, локализованными в Х-хромосоме, и генетический дефект этого белка вызывает заболевание, которое называется «Иммунодисрегуляция, полиэндокринопатия, энтеропатия, Х-связанный синдром» - 1РЕХ. У мышей дефицит FoxP3 вызывает очень похожее тяжелое аутоиммунное заболевание, которое может быть излечено простым переносом нормального функционального FoxP3 гена в часть CD4+ Т-клеток. Это доказывает, что именно отсутствие Т-регуляторных лимфоцитов является причиной такой тяжелой утраты толерантности [8, 12, 14].

Активированные аутореактивные Т-лимфоци-ты становятся резистентными к действию Т-регу-ляторных лимфоцитов после получения сигнала от ДК, которые были активированы через То11-подоб-ные рецепторы (TLR) и начали продукцию провос-палительных цитокинов, в первую очередь ИЛ-6, а также с помощью мембраносвязанного члена семейства TNF, называемого CITR-лиганд (его экспрессия индуцируется на ДК в результате стимуляции через TLR). То есть супрессорная функция Т-регуляторных лимфоцитов блокируется в результате распознавания инфекции ДК. С одной стороны, такая активация ДК способствует индукции адаптивного иммунного ответа специфичными к патогену клонами Т-лимфоцитов, но с другой -она индуцирует срыв толерантности к антигенам тканей, находящихся в очаге инфекции, так как ослабляется деятельность Т-регуляторных лимфоцитов, подавляющих активацию аутореактивных Т-лимфоцитов той же специфичности [7, 13, 14].

Необходимо дифференцировать иммунологическую толерантность от иммуносупрессии как супрессии уже состоявшегося иммунного ответа. При толерантности продуктивная активация анти-генспецифичного клона лимфоцитов не начинается. При супрессии продуктивная активация клона начинается, реализуется, затем подавляется. Механизмы супрессии по названию те же, что и механизмы толерантности - делеция клона апоп-тозом или ингибиция внутриклеточного метаболизма сигналами с тормозных рецепторов (имеющих ITIM), но происходят эти два процесса (толерантность и супрессия) совсем на разных этапах лимфопоэза и иммуногенеза лимфоцитов, следовательно, по крайней мере, они нетождественны [18].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Толерантность (терпимость) к собственным антигенам в норме формируется в процессе онтогенеза. Ее основой является выбраковка аутореак-тивных клонов лимфоцитов в процессе их развития. Состояние иммунологической толерантности к чужеродным антигенам можно воспроизвести искусственно, вводя соответствующие антигены в организм в период его «иммунологической незрелости» или после повреждения иммунной системы. Толерантность можно индуцировать различными способами, и некоторые из них применимы в медицине для предотвращения отторжения чуже-

родных трансплантатов и лечения аутоиммунных

и аллергических заболеваний.

ЛИТЕРАТУРА

1. Ярилин АА. Основы иммунологии. - М.: Медицина, 1999. - 464 с.

2. Hogquist K.A. et al. Central tolerance: learning self-control in the thymus//Nat. Rev. Immunol. 2005,5: 772.

3. Sakagushi S. Naturally arising FoxP3-expressing CD4+25+ regulatory T-cells in immunological tolerance // Nat. Immunol. 2005, 6:345.

4. Siggs O.M. et al. The why and how of thymocyte negative selection // Curr. Opt. Immunol. 2006, 18: 175.

5. Starr T.K. et al. Positive and negative selection of T-cells // Ann. Rev. Immunol. 2003,21:139.

6. Anderson M.S. et al. The cellular mechanisms of Aire control of T-cell tolerance//Immunity, 2005,23:227.

7. DeFranco A., Locksley R.M., Robertson M. Immunity. The immune response in infectious and inflammatory disease. London, 2007, Ch. 12: 208-299.

8. Goodnow C.C. et al. Cellular and genetic mechanisms of self tolerance and autoimmunity // Nature, 2005,435:530.

9. Mattias P., Rolink A.G. Transcriptional networks in developing and mature B-cells // Nat. Rev. Immunol. 2001, 19:595.

10. Pelanda R. Torres R.M. Receptor editing for better or for worse // Curr. Opt. Immunol. 2006, 18:184.

11. Hardy R.R. et al. B-cell developmental pathways // Ann. Rev. Immunol. 2001, 19:595.

12. Kindt T. J., Goldsby R.A., Osborne B.A. Autoimmunity and tolerance, in «Kuby Immunology» NJ. 2007, Ch.16:401-420.

13. Benoist C., Matis D. Autoimmunity provoked by infection//Nat. Immunol. 2001,2: 797.

14. Mattias P., Rolink A.G. Transcriptional networks in developing and mature B-cells // Nat. Rev. Immunol. 2001, 19:595.

15. Belkaid J., Rose B.T. Natural regulatory T-cells in infections disease// Nat. Immunol. 2005, 6:353.

16. Von Boehmer H. Mechanisms of suppression by suppressor T-cells//Nat. Immunol. 2005, 6:338.

17. O'Garra A. et al. CD4+ T-cells subsets in autoimmunity // Curr. Opt. in Immunol. 1997,9:872.

18. Хаитов Р.М., Игнатьева ГА, Сидорович И.Г. Иммунология. - М.: Медицина, 2000. - 430 с. ■

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.