CC BY
20
УДК 616.12-008.46-06.616 348-008.8-07 doi:10.21685/2072-3032-2021-1-2
Иммунологическая оценка процесса фиброзирования миокарда у больных с хронической сердечной недостаточностью, ассоциированной с ревматоидным артритом
А. С. Анкудинов1, А. Н. Калягин2
1,2Иркутский государственный медицинский университет, Иркутск, Россия 1andmhin.box@ya.m, 2akalagin@yandex.ru
Аннотация. Актуальность и цели. Изучение морфофункциональных параметров миокарда пациентов с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) на фоне ревматоидного артрита (РА) необходимо для оценки тяжести и прогнозирования основного заболевания. Современными исследователями уделяется значительное внимание таким цитокинам, как галектин-3 и пентраксин-3. Материалы и методы. Исследуемая группа - 134 пациента с хронической сердечной недостаточностью с промежуточной фракцией выброса левого желудочка (СНпФВ) на фоне РА, и группа сравнения - 122 пациента с СНпФВ без РА. Функциональный класс ХСН, принявших участие в исследовании пациентов по NYHA, I—II. Объем проводимой терапии ХСН в исследуемой группе и группе сравнения сопоставлены. Базисный противовоспалительный препарат для лечения РА — метотрексат. Проводилась оценка морфофункци-ональных параметров миокарда, а также оценка уровней пентраксина-3 и галектина-3 и их возможная взаимосвязь с эхо-параметрами. Обработка проводилась с использованием программы STATISTICA 10.0; в работе представлены статистически достоверные результаты. Критический уровень значимости при проверке статистических гипотез р < 0,05. Результаты. Обнаружены статистически значимо более высокие концентрации пентраксина-3 и галектина-3 в группе ХСН и РА по сравнению с группой без РА. Выявлена прямая статистически значимая корреляция пентраксина-3 и галек-тина-3 с индексом массы миокарда левого желудочка. Выводы. Статистически значимых различий в эхо-параметрах между исследуемыми группами выявлено не было. Выявлены повышенные концентрации пентраксина-3 и галектина-3 в группе ХСН и РА по сравнению с группой без РА, а также прямые корреляции с индексом массы миокарда левого желудочка в группе ХСН и РА, что может косвенно свидетельствовать об их важном прогностическом значении для данной группы пациентов.
Ключевые слова: хроническая сердечная недостаточность, ревматоидный артрит, пентраксин-3, галектин-3
Для цитирования: Анкудинов А. С., Калягин А. Н. Иммунологическая оценка процесса фиброзирования миокарда у больных с хронической сердечной недостаточностью, ассоциированной с ревматоидным артритом // Известия высших учебных заведений. Поволжский регион. Медицинские науки. 2021. № 1. С. 16—24. doi: 10.21685/ 2072-3032-2021-1-2
Immunological assessment of myocardial fibrosis in patients with chronic heart failure associated with rheumatoid arthritis
A.S. Ankudinov1, A.N. Kalyagin2
1,2Irkutsk State Medical University, Irkutsk, Russia 1andruhin.box@ya.ru, 2akalagin@yandex.ru
© Анкудинов А. С., Калягин А. Н., 2021. Контент доступен по лицензии Creative Commons Attribution 4.0 License / This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.
Abstract. Background. The study of morphofunctional parameters of the myocardium in patients with chronic heart failure (CHF) against the background of rheumatoid arthritis (RA) is necessary to assess the severity and prognosis of the underlying disease. Modern researchers pay a significant role to such cytokines as galectin-3 and pentraxin-3. Materials and methods. The study group consisted of 134 patients with CHF on the background of RA, and the comparison group - 122 patients with CHF without RA. Functional class of CHF that took part in the study of patients according to NYHA I-II. The volume of CHF therapy performed in the groups was compared. The basic antiinflammatory drug for the treatment of RA is methotrexate. The morphofunctional parameters of the myocardium were evaluated, as well as the levels of pentraxin-3 and galectin-3 and their possible relationship with echo parameters. The processing was carried out using the program STATIS-TICA 10.0; the paper presents statistically significant results. The critical level of significance when testing statistical hypotheses is p < 0.05. Results. Significantly, higher concentrations of pentraxin-3 and galectin-3 were found in the CHF and RA group compared to the non-RA group. A direct statistically significant correlation of pentraxin-3 and galectin-3 with the left ventricular mass index was revealed. Conclusions. There were no statistically significant differences in echo parameters between the study groups. Elevated concentrations of pentraxin-3 and galectin-3 were revealed in the CHF and RA group compared to the group without RA, as well as direct correlations with the left ventricular myocardial mass index in the CHF and RA group, which may indirectly indicate their important prognostic value for this group of patients.
Keywords: chronic heart failure, rheumatoid arthritis, pentraxin-3, galectin-3
For citation: Ankudinov A.S., Kalyagin A.N. Immunological assessment of myocardial fi-brosis in patients with chronic heart failure associated with rheumatoid arthritis. Izvestiya
vysshikh uchebnykh zavedeniy. Povolzhskiy region. Meditsinskie nauki = University proceedings. Volga region. Medical sciences. 2021;1:16-24. (In Russ.). doi:10.21685/2072-3032-2021-1-2
Введение
Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) - одно из наиболее распространенных сердечно-сосудистых заболеваний. Примерно 1-2 % взрослого населения старше 70 лет страдают от сердечной недостаточности [1].
В настоящее время специалистами уделяется все больше внимания сочетанию нескольких заболеваний (коморбидности) [2]. Одним из актуальных направлений является влияние коморбидных состояний на течение ХСН при системных аутоиммунных заболеваниях. Авторами активно изучается роль системных воспалительных процессов не только как факторов, ухудшающих течение сердечно-сосудистых заболеваний, но и как причин, их вызывающих. Однако точную оценку встречаемости ревматологической патологии в ассоциации с сердечно-сосудистыми заболеваниями дать сложно: в литературе приводятся различающиеся данные - от 22,6 до 58,0 % случаев. Но известно, что пациенты с такой патологией имеют значимо повышенные риски сердечно-сосудистых осложнений [3, 4]. Необходимо отметить, что чаще всего данная комбинация встречается среди женщин, что вызывает определенные особенности в отношении клинической картины ХСН. С учетом патогенетических особенностей данной группы пациентов необходима разработка современных методов диагностики ХСН, а также маркеров ее прогнозирования [5]. На фоне детального изучения морфофункциональных параметров миокарда и оценки значений натрийуретических пептидов, по мнению исследователей, в данной группе пациентов должны быть использованы современные иммунологические маркеры.
Последние несколько лет в отношении пациентов с сочетанием ХСН и системными аутоиммунными воспалительными заболеваниями активно изучается диагностическое и прогностическое значение таких иммуномодули-рующих цитокинов, как галектин-3 и пентраксин-3. Данные белки отвечают за процессы фиброзирования, локального сосудистого воспаления, пролиферации клеток и апоптоза. Их биологические свойства могут регулировать процессы ремодулирования миокарда, атеросклероза и коррелировать с риском неблагоприятных исходов ХСН [6, 7]. Однако их диагностическая ценность у пациентов с ХСН на фоне ревматоидного артрита (РА) изучена мало.
1. Материалы и методы
В исследовании приняли участие 256 пациентов. Все участники - женщины. Сформированы две группы. Исследуемая группа - 134 пациента с хронической сердечной недостаточностью с промежуточной фракцией выброса левого желудочка (СНпФВ) на фоне РА, и группа сравнения - 122 пациента с СНпФВ без РА. Диагноз сердечной недостаточности был подтвержден с помощью клинических рекомендаций общества специалистов по сердечно-сосудистой недостаточности на основании симптомов, данных эхокар-диографии (ЭхоКГ) и уровней предсердного натрийуретического пептида (NT-proBNP). Функциональный класс ХСН принявших участие в исследовании пациентов по NYHA - 1-11 [8].
Диагноз РА выставлен на основании рентгенологического и серологического исследований, включавших определение ревматоидного фактора (РФ), антител к циклическому цитруллинированному пептиду (АЦЦП), С-реактивного белка (СРБ). Активность воспалительного процесса оценивалась с помощью индекса DAS28 и визуально по аналоговой шкале боли (ВАШ). Рентгенологическая стадия РА включенных в исследование пациентов - 1-Ш по Штейнброкеру [9, 10].
Основными препаратами для лечения ХСН являлись бета-блокаторы, ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента и диуретики. Также использовались статины. В исследуемой группе базисным противовоспалительным препаратом для лечения РА являлся метотрексат, его принимал в исследуемой группе 101 пациент (75 %). Средняя дозировка в неделю составила 12,9 (10; 20) мг/сут. Также использовалась фолиевая кислота в средней дозировке 5 мг в неделю. Пациенты, не принимавшие метотрексат по причине развития побочных эффектов и/или индивидуальной непереносимости, 33 человека (25 %), принимали лефлуномид в дозировке 20 мг/сут. Дополнительно применялись нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП): энтерально, парентерально, местно.
Для выполнения поставленной цели исследования оценивались результаты лабораторных гематологических и биохимических исследований.
Предварительно при включении в исследование с пациентами проводилось индивидуальное консультирование согласно этическим принципам, изложенным в Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации пересмотра 2013 г. Анализ полученного материала выполнялся на достаточном объеме наблюдений. Обработка проводилась с использованием программы STATISTICA 10.0; в работе представлены статистически достоверные ре-
зультаты. Оценка характера распределения данных производилась с помощью теста Колмогорова - Смирнова.
Количественные данные, имеющие нормальное (Гауссово) распределение, были представлены в виде среднего (М) и стандартного отклонения (SD). Данные, имеющие признаки, отличающиеся от нормального, представлены в виде медиан (Ме) с указанием первого ^1) и третьего ^3) квартиля (25; 75%). Статистическая значимость различий между изучаемыми группами оценена с помощью критерия Манна - Уитни.
Для установления наличия и силы взаимосвязи двух признаков использовался метод корреляции Пирсона при условии, что данные имеют нормальное распределение. При ненормальном характере распределения данных использовался метод ранговой корреляции Спирмена [11].
Критический уровень значимости при проверке статистических гипотез р < 0,05.
2. Результаты и обсуждение
Первым этапом работы являлась оценка морфофункциональных параметров миокарда обследуемых пациентов. Результаты представлены в табл. 1.
Таблица 1
Анализ морфофункциональных параметров миокарда
Параметры ЭхоКГ ХСН с РА (n = 134) ХСН без РА (n = 122) р
M ± SD M ± SD
КДР, мм 4,9 ± 0,4 4,8 ± 0,4 0,4
КСР, мм 3,5 ± 0,5 3,3 ± 0,6 0,2
ЗСЛЖ, мм 1,1 ± 0,5 1,1 ± 0,09 0,7
МЖП, мм 1,1 ± 0,1 1,6 ± 0,08 0,4
ИММЛЖ, г 149 ± 16,6 149,5 ± 21,5 0,9
ФВЛЖ, % 44,6 ± 6,4 43,06 ± 8,6 0,7
Е/а 0,9 ± 0,6 0,8 ± 0,7 0,7
NT-proBNP 306,7 ± 51,1 488,7 ± 62,3 0,02
Примечание. КСР - конечный систолический размер, КДР - конечный диа-столический размер, ЗСЛЖ - задняя стенка левого желудочка, МЖП - межжелудочковая перегородка, ИММЛЖ - индекс массы миокарда левого желудочка, Е/А - соотношение параметров трансмитрального потока, ФВЛЖ - фракция выброса левого желудочка, №Г-ргоВКР - предсердный натрийуретический пептид.
Анализ не выявил каких-либо статистически значимых отклонений между сравниваемыми группами за исключением уровня NT-proBNP. Показатели ФВЛЖ указывают на наличие СНпФВ у обследуемых пациентов.
Серологические и клинические параметры больных в группе ХСН и РА представлены в табл. 2.
Полученные данные закономерно отражают клинические показатели аутоиммунного воспалительного процесса и указывают на умеренную воспалительную активность РА.
На следующем этапе проведен сравнительный анализ уровней галекти-на-3 и пентраксина-3 (рис. 1 и 2).
Таблица 2
Серологические и клинические показатели РА
Значения Параметры
Ме АТЦТЩ (Ед/мл) РФ (МЕ/мл) БЛ828 ВАШ
159 (27,8; 200) 24 (0; 96) 5,3 (4,7; 5,8) 60 (50; 60)
Примечания: АЦЦП - антитела к циклическому цитруллинированному пептиду, РФ - ревматоидный фактор, БЛ828 - калькулятор оценки активности заболевания при ревматоидном артрите, ВАШ - визуально-аналоговая шкала боли.
Рис. 1. Сравнительный анализ уровня галектина-3, нг/мл
Рис. 2. Сравнительный анализ уровня пентраксина-3, нг/мл
Анализ выявил статистически значимые различия: 17,6 ± 9,8 нг/мл в группе ХСН и РА и 14,6 ± 4,8 нг/мл в группе без РА соответственно (р = 0,0004).
При сравнительном анализе пентраксина-3 также выявлены статистически значимые различия между исследуемыми группами: 4,5 ± 0,9 и 1,5 ± 0,4 нг/мг соответственно (р = 0,001).
На заключительном этапе работы проведена возможная оценка наличия ассоциаций с морфофункциональными параметрами миокарда и уровнями и галектина-3, и пентраксина-3. В группе ХСН и РА выявлены статистически значимые ассоциации галектина-3 и пентраксина-3 с ИММЛЖ (рис. 3, 4).
Рис. 3. Корреляционный анализ галектина-3 и ИММЛЖ (р = 0,02)
Следует уточнить, что данные ассоциации получены в поперечном и одномоментном исследовании и могут быть рассмотрены лишь в качестве математической модели. Однако не исключено, что по мере прогрессирова-ния РА и/или обострения заболевания на фоне роста концентрации галекти-на-3 и пентраксина-3 риск декомпенсации сердечной недостаточности может возрасти.
В группе пациентов с ХСН без РА статистически значимых ассоциаций не выявлено.
Заключение
Изучение влияния системного аутоиммунного воспаления на морфо-функциональные параметры миокарда пациентов с ХСН на сегодня является одной из актуальных задач. Однако для пациентов, имеющих сохранную и промежуточную фракции выброса левого желудочка, данные Эхокардиогра-
фии должны быть дополнены современными маркерами диагностики. Специалисты в данной области все больше уделяют внимания «независимым» иммунологическим цитокинам. В данном случае речь идет о галектине-3 и пен-тракисне-3. В ряде исследований данные маркеры продемонстрировали прямую зависимость между ростом их концентрации и новыми случаями госпитализации, а также смертельными исходами [12-14]. Однако их диагностическая и прогностическая ценность у пациентов с коморбидными ассоциациями мало изучена.
200 180 160 140 120 100 80
Диаграмма рассеяния Пентраксин-3 уб ИММЛЖ (Псстроч.удаление ИММЛЖ = 154,15 + ,83650 * Пентраксин-3 Корреляция: г = ,13599
' мЕ> о О ( о О ,
о ® ОО ® ЯЕЖ... ( .. . О —с о < > о о < 1 9, - ■ -1
------- «№> о > о с.
с о о о < > о
о <
4 6
Пентраксин-З
10
12 0
X: Пектраксин^ N = 134
Сред. - 4,570145 Ста.ит. = 2,94335' Пасс. = Ю.ООЭХ» Мин. = 0,105300
У: ИММПЖ
М = 134
Сред. = 157.Э65М Стд.сгт. = 14.10477 масс. - т-гаш Мин. = 105.700000
к
ч 1
г
_Ей_
0,95 Доа.Инт
Рис. 4. Корреляционный анализ пентракисна-3 и ИММЛЖ (р = 0,02)
В проведенном исследовании получены данные, указывающие на наличие прямых статистически значимых ассоциаций галектина-3 и пентракиса-3 с ИММЛЖ. Последний показатель не является главенствующим маркером риска декомпенсации ХСН, однако отражает процесс ремодулирования миокарда, что, в свою очередь, тесно сопряжено с риском нежелательных событий. По нашему мнению, данные ассоциации стоит учитывать для прогнозирования исходов ХСН у пациентов с РА, однако для подтверждения данной гипотезы необходимы пролонгированные исследования.
Список литературы
1. Фомин И. В. Хроническая сердечная недостаточность в Российской Федерации: что сегодня мы знаем и что должны делать // Российский кардиологический журнал. 2016. Т. 8. С. 7-13. doi:10.15829/1560-4071-2016-8-7-13
2. Оганов Р. Г., Денисов И. Н., Симаненков В. И. Коморбидная патология в клинической практике. Клинические рекомендации // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2017. Т. 16, № 6. С. 5-56. doi:10.15829/1728-8800-2017-6-5-56
3. Nurmohamed M. T. Heslinga, M., Kitas G. D. Cardiovascular comorbidity in rheumatic disease // Cardiovascular comorbidity in rheumatic diseases. Nat Rev Rheumatol. 2015. Vol. 11, № 12. Р. 693-704. doi:10.1038/nrrheum.2015.112
4. Prasad M., Hermann J., Gabriel S. E. Cardiorheumatology: cardiac involvement in systemic rheumatic diseases // Nat Rev Cardiol. 2015. Vol. 12, № 3. P. 168-176. doi:10.1038/nrcardio.201.206
5. Анкудинов А. С., Калягин А. Н. Анализ взаимосвязи иммунологических факторов и воспалительных маркеров с течением хронической сердечной недостаточности на фоне ревматоидного артрита // Кардиология. 2018. Т. 58, № 10S. С. 4-8. doi:10.18087/cardio.2495
6. Doni A., StravalaciM., Inforzato A. The long pentraxin PTX3 as a link between innate immunity, tissue remodeling, and cancer // Front Immunol. 2019. Vol. 10. P. 712. doi: 10.3389/fimmu.2019.00712
7. Lok D. J., Van Der Meer P, de la Porte P. W., Lipsic E., Van Wijngaarden J., Hillege H. L., van Veldhuisen D. J. Prognostic value of galectin-3, a novel marker of fi-brosis, in patients with chronic heart failure: data from the DEAL-HF study // Clin Res Cardiol. 2010. Vol. 99, № 5. P. 323-328.
8. Мареев В. Ю., Фомин И. В., Агеев Ф. T. Клинические рекомендации ОССН - РКО -РНМОТ. Сердечная недостаточность: хроническая и острая декомпенсированная. Диагностика, профилактика и лечение // Кардиология. 2018. Vol. 58 (6s). C. 8-158. doi:10.18087/cardio.2475
9. Aletaha D., Neogi T., Silman A. J. Rheumatoid arthritis classification criteria: an American College of Rheumatology / European League Against Rheumatism collaborative initiative // Ann Rheum Dis. 2010. Vol. 69. P. 1580-1588. doi:10.1136/ard.2010. 138461
10. Насонов Е. Л. Ревматология. Клинические рекомендации. М. : ГЭОТАР-Медиа, 2017. 464 с.
11. Реброва О. Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTICA. М. : МедиаСфера, 2002. 312 с.
12. Ristagno G., Fumagalli F., Bottazzi B. Pentraxin-3 in Cardiovascular Disease // Front Immunol. 2019. Vol. 10. doi:10.3389/fimmu.2019.00823
13. Liu H., Guo X., Yao K. Pentraxin-3 predicts long-term cardiac events in patients with chronic heart failure // Biomed Res Int. 2015. - Vol. 2015. Р. 817615. doi:10.1155/2015/817615
14. De Boer R. A., Lok D. J., Jaarsma T. Predictive value of plasma galectin-3 levels in heart failure with reduced and preserved ejection fraction // Ann Med. 2011. Vol. 43, № 1. P. 60-68.
References
1. Fomin I.V. Chronic heart failure in the Russian Federation: what we know today and what we should do. Rossiyskiy kardiologicheskiy zhurnal = Russian cardiological journal. 2016;8:7-13. doi:10.15829/1560-4071-2016-8-7-13. (In Russ.)
2. Oganov R.G., Denisov I.N., Simanenkov V.I. Comorbid pathology in clinical practice. Clinical guidelines. Kardiovaskulyarnaya terapiya i profilaktika = Cardiovascular therapy and prevention. 2017;16(6):5-56. doi:10.15829/1728-8800-2017-6-5-56. (In Russ.)
3. Nurmohamed M.T. Heslinga, M., Kitas G.D. Cardiovascular comorbidity in rheumatic disease. Cardiovascular comorbidity in rheumatic diseases. Nat Rev Rheumatol. 2015;11(12):693-704. doi:10.1038/nrrheum.2015.112
4. Prasad M., Hermann J., Gabriel S.E. Cardiorheumatology: cardiac involvement in systemic rheumatic diseases. Nat Rev Cardiol. 2015;12(3):168-176. doi:10.1038/ nrcardio.201.206
5. Ankudinov A.S., Kalyagin A.N. Analysis of the relationship of immunological factors and inflammatory markers with the course of chronic heart failure against the back-
ground of rheumatoid arthritis. Kardiologiya = Cardiology. 2018;58(10S):4-8. doi:10.18087/cardio.2495. (In Russ.)
6. Doni A., Stravalaci M., Inforzato A. The long pentraxin PTX3 as a link between innate immunity, tissue remodeling, and cancer. Front Immunol. 2019;10:712. doi: 10.3389/fimmu.2019.00712
7. Lok D.J., Van Der Meer P, de la Porte P.W., Lipsic E., Van Wijngaarden J., Hillege H.L., van Veldhuisen D.J. Prognostic value of galectin-3, a novel marker of fibrosis, in patients with chronic heart failure: data from the DEAL-HF study. Clin Res Cardiol. 2010;99(5):323-328.
8. Mareev V.Yu., Fomin I.V., Ageev F.T. Clinical guidelines of Society of Heart Failure Specialists - the Russian Society of Cardiologists - the Russian Scientific and Medical Society of Therapist. Heart failure: chronic and acute decompensation. Diagnostics, prevention and treatment. Kardiologiya = Cardiology. 2018;58(6s):8-158. doi:10.18087/cardio.2475. (In Russ.)
9. Aletaha D., Neogi T., Silman A.J. Rheumatoid arthritis classification criteria: an American College of Rheumatology. European League Against Rheumatism collaborative initiative. Ann Rheum Dis. 2010;69:1580-1588. doi:10.1136/ard.2010.138461
10. Nasonov E.L. Revmatologiya. Klinicheskie rekomendatsii = Rheumatology. Clinical guidelines. Moscow: GEOTAR-Media, 2017:464. (In Russ.)
11. Rebrova O.Yu. Statisticheskiy analiz meditsinskikh dannykh. Primenenie paketa pri-kladnykh programm STATISTICA = Statistical analysis of medical data. Application of the application package STATISTICA. Moscow: MediaSfera, 2002:312. (In Russ.)
12. Ristagno G., Fumagalli F., Bottazzi B. Pentraxin-3 in Cardiovascular Disease. Front Immunol. 2019;10. doi:10.3389/fimmu.2019.00823
13. Liu H., Guo X., Yao K. Pentraxin-3 predicts long-term cardiac events in patients with chronic heart failure. BiomedRes Int. 2015;2015:817615. doi:10.1155/2015/817615
14. De Boer R.A., Lok D.J., Jaarsma T. Predictive value of plasma galectin-3 levels in heart failure with reduced and preserved ejection fraction. Ann Med. 2011;43(1):60-68.
Информация об авторах / Information about the authors
Андрей Сергеевич Анкудинов Andrey S. Ankudinov
кандидат медицинских наук, доцент Candidate of medical sciences, associate
кафедры симуляционных технологий professor of the sub-department
и экстренной медицинской помощи, of simulation technologies and emergency
Иркутский государственный medical care, Irkutsk State Medical
медицинский университет (Россия, University (8 the 3rd of July street,
г. Иркутск, ул. 3-го июля, 8) Irkutsk, Russia)
E-mail: andruhin.box@ya.ru
Алексей Николаевич Калягин
доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой пропедевтики внутренних болезней, Иркутский государственный медицинский университет (Россия, г. Иркутск, ул. 3-го июля, 8)
E-mail: akalagin@yandex.ru
Aleksey N. Kalyagin Doctor of medical sciences, professor, head of the sub-department of propedeutics of internal medicine, Irkutsk State Medical University (8 the 3rd of July street, Irkutsk, Russia)
Поступила в редакцию / Received 20.01.2021
Поступила после рецензирования и доработки / Revised 05.02.2021 Принята к публикации / Accepted 09.02.2021
