CC BY
34
Научные обзоры
© КУЗНЕЦОВ В.П. -УДК 616.9:616-006:615.37
ИММУНОКОРРЕКЦИЯ ЛЕЙКИИФЕРОНОМ -ТАКТИКА ПРИМЕНЕНИЯ ПРИ ИНФЕКЦИОННЫХ И ОНКОЛОГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ
В.П. Кузнецов.
(НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Н.Ф. Гамалеи, Москва, Россия)
Резюме. Дан обзор и опыт клинического применения отечественного препарата, не имеющего зарубежных аналогов - лейкинферона в иммунокоррекции инфекционных и онкологических заболеваний.
В 1992 г. лейкинферон (ЛФ) утвержден для массового применения в качестве средства иммунореабилитации инфекционных и онкологических больных.
Закономерности клинического действия ЛФ рассмотрены в наших предыдущих обзорах [18,19,20,22], поэтому здесь будут обсуждены кратко.
Известно, что в повседневной жизни, когда патогенная нагрузка относительно невелика и контакт осуществляется на пограничных слизистых оболочках, наше здоровье обеспечивается, главным образом, клеточными механизмами иммунитета. Их возможности очень высоки и часто недооцениваются практическим врачом. Например, при внутривенном введении огромной дозы -до 4 млрд. стафилококков кроликам, не содержащим антител, клинические симптомы не наблюдаются, то есть животные в состояниа элиминировать бессимптомно эти бактерии [10]. Лишь при дальнейшем увеличении нагрузки иммунитет не справляется и может развиться сепсис.
Основными эффекторами клеточного иммунитета служат макрофаги (и другие антиген-пред-ставляющие клетки), Т-лимфоциты и полиморфно-ядерные нейтрофильные гранулоциты. Графическая схема взаимодействия этих клеток в процессе элиминации патогена показана на рисунке.
Макрофаг атакует патоген с помощью киллин-говых реакций, продуцируя перекисные соединения кислорода или азота. Убитый микроорганизм поглощается, а его антигены (АГ) процессируют-ся. При этом макрофаг активируется, вырабатывая аутокринно ИФН-а и ИЛ-6. Иммуногенность процессированного АГ возрастает примерно в 10 000 раз. Далее АГ предъявляется в ассоциации с АГ главного комплекса гистосовместимости второго класса (ГКГ2) наивному Т-хелперному лимфоциту (ТНО). Макрофаг продуцирует цито-кины - ИФН-а, ШЫ, ИЛ-6, ИЛ-12, фактор некро-
за опухоли (ФНО), активируя лимфоцит пара-кринно.
После иммунного распознавания комплекса АГ+ГКГ2 с помощью ТСЛ, ТНО дифференцируется до ТН1, и в свою очередь, продуцирует активационные цитокины ИФН-у, МИФ, ЛИФ. Цито-кины обеспечивают активацию эффекторов - макрофагов, нейтрофилов, естественных киллеров (ЕК), их амплификацию в иммунном ответе. Кроме того, улучшается координация соотношения ТН1/ТН2, которая определяет направление последующих иммунных реакций.
Описанные взаимодействия составляют основу неспецифического клеточного иммунитета против оппортунистических инфекций. В реальной жизни они протекают непрерывно, главным образом, на уровне физиологических внешних барьеров (все слизистые оболочки, кожа, роговица глаза и др.). При этом отсутствуют какие-либо клинические симптомы.
МАХРОФАГ
Рис. Аутокринно-паракринная регуляция неспецифического клеточного иммунитета
В начальных реакциях участвуют эффектор-ные клетки, дифференцированные на данный момент. Поэтому процесс активации может рассматриваться как оперативное реагирование иммунной системы на антигенное раздражение.
На этой стадии иммунное распознавание и элиминация патогена (или АГ) осуществляется без участия антител (АТ) и пролиферации Т-лим-фоиитов и нами рассматривается как первая фаза иммунного ответа. Важно представлять, что не каждое проникновение микроорганизма (а в легких. например, это происходит непрерывно) требует запуска всей гигантской машины иммунитета.
Лишь при достаточно высоких нагрузках требуется пролиферация ТН1 и ТН2 и их координация. Следовательно, уровень микробной нагрузки (и патогенность) определяют переход к последующим иммунным реакциям - второй фазе иммунного ответа (ГЗТ или формирование АТ), которая начинается с продукции ИЛ-2 и пролиферации ТН1.
ЛФ представляет собой комплекс цитокинов первой фазы иммунного ответа и включает ИФН-а, ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-12, ФНО-а, МИФ и ЛИФ в их естественном соотношении, которое не нарушается в процессе очистки [15,18,31]. Разовая доза ЛФ (одна ампула) продуцируется всего 20 млн. индуцированных лейкоцитов. Такое же количество клеток содержится в 4-5 мл крови. В ЛФ присутствует 10 ООО МЕ ИФН-а, 2 ООО МЕ ИЛ-1, более 10000 ед. МИФ. Технология очистки предусматривает полное устранение чужеродных антигенов до уровня, исключающего сенсибилизацию, при соответствующем контроле. Исключен и риск переноса инфекций. Кровь отбирается только от клинически здоровых доноров (контроль на ВИЧ, НВУ, НСУ. сифилис). Далее в технологии используется двукратная химическая инактивация дезинфектантами с различным механизмом действия. Для контроля используются методы ПЦР. Клинический опыт показал, что препарат безвреден, не ведет к сенсибилизации и может применяться без возрастных ограничений очень длительное время.
ЛФ может рассматриваться как препарат ИФН-а. Он обладает всеми реакциями, характерными для этого цитокина [16], хотя противовирусный потенциал его действия относительно невысок (10 000 МЕ).
Исторически первой исследованной реакцией была активация естественных киллеров (ЕК).
Было установлено, что доза ЛФ, необходимая для стимуляции ЕК, была значительно ниже, чем у высокоочищенного и концентрированного препарата ЧЛИ для инъекций (60 и 400 МЕ/мл, соответственно). Также ниже была и концентрация, восстанавливающая профиль цитотоксичности в пределах соотношения эффектор/мишень 100-6:1 (соответственно, 85 и 240 МЕ/мл). Действие носило иммуномодулирующий характер [31].
Активация ЕК под действием ЛФ в дальнейшем была подтверждена неоднократно как у инфекционных - со стандартными мишенями К-562 [15,25] - так и онкологических больных в отношении опухолевых клеток [17]. Для клеток аденокарциномы легкого эффективная концентрация, активирующая ЕК, колебалась в пределах 50-200 МЕ/мл, что было в 10 раз ниже по сравнению с рекомбинантным ИФН-а.
Но, главным отличием ЛФ от других инъекционных природных или рекомбинантных ИФН-а была выраженная способность стимулировать экспрессию ГКГ2 на человеческих моноцитах-макрофагах, увеличивая их плотность на клеточной мембране.
Экспрессия ГКГ2 является ключевой реакцией иммунного распознавания АГ. В норме, без стимуляции, на макрофагах он чрезвычайно низок или отсутствует вовсе. Но возрастает под действием ИФН-у, продуцируемого активированными ТН1. Это характерно для большинства микробных АГ.
Экспрессия ГКГ I класса важна для распознавания вирусных и опухолевых АГ. Она стимулируется ЛФ, как и всеми ИФН-а.
Уже в первых работах было отмечено, что при системном введении действие ЛФ связано с активацией Т-лимфоцитов. Так, при лечении больных сальпинго-офоритом [9] при анализе большинства из известных параметров иммунитета после 6-8 инъекций ЛФ наиболее выраженные сдвиги обнаруживаются в этой субпопуляции: увеличивалось число дифференцированных Т-лимфоцитов, а также их пролиферация в тесте с ФГА (р<0,001). Кроме того, возрастало число розеток с эритроцитами барана, нагруженных антигенами маточной трубы или яичника (р<0,05). Эти данные могут служить прямым доказательством активации Т-лимфоцитов под действием ЛФ и улучшения иммунного распознавания антигена.
Параллельно снижалось число циркулирующих иммунных комплексов, что, по-видимому, связано со стимуляцией макрофагов. Динамика В-лимфоцитов и колебания уровня иммуноглобулинов были минимальными. Мало изменялся и уровень СЗ- к С4- компонентов комплемента.
Клинические исследования, выполненные с плацебо, показали, что число Т-активных лимфоцитов начинает увеличиваться уже в первые 3-5 дней после введения препарата. При этом практически параллельно снижались лихорадочная реакция и лейкоцитоз у больных с местной или генерализованной гнойной инфекцией [3,11]. Следовательно, рост дифференцированных Т-лимфоцитов сопровождался улучшением других иммунных и клинических показателей.
Многочисленными клиническими исследованиями подтверждено, что при введении ЛФ у инфекционных [5,9,11,30] и онкологических [13,14,28,33] больных всегда нарастало число Е-розеткообразующих СОЗ-лимфоцитов, Т-активных клеток и С04- хелперных лимфоцитов. Ди-
намика СБ8-супрессорных субпопуляций, как правило, была менее выраженной и чаще носила отрицательный характер. Это приводило к нормализации иммунорегуляторного индекса (CD4/ CD8), что характеризует адекватность иммунных реакций при антигенном раздражении.
При системном введении ЛФ восстанавливается система ИФН в организме: снижается почти полностью уровень циркулирующего ИФН и возрастает ИФН-продуцирующая способность лейкоцитов для ИФН-а (ИРЛ-а с вирусным индуктором) и -у (ИРЛ-у с митогенами Т-лимфоцитов).
Система ИФН активно участвует в регуляции иммунных реакций и ее депрессия, особенно ИФН-а, является самой распространенной формой вторичного иммунодефицитного состояния (ИДС). Например, при умеренном и тяжелом клиническом течении рецидивирующего генитального герпеса, вызванного вирусом простого герпеса типа 2 (ВПГ2), депрессия ИРЛ-а (титры 4-16) отмечена у 15 из 20 больных (75%), у остальных титр был близок к нормальному (32-256 МЕ/мл). В то же время у здоровых лиц титр ИРЛ-а в пределах нормы был у 41 из 53 больных (77%) и лишь у 23% ниже нормы, что указывает на вероятность для них развития патологии [2].
При остром гепатите В [6] после лечения ЛФ уровень ИРЛ-у увеличивался почти вдвое и стал существенно выше, чем в группе плацебо (соответственно, 95,0± 18,5 и 67,5± 14,5 МЕ/мл). Аналогичная закономерность была отмечена практически во всех работах [2,6,25,26,32].
Факт нормализации системы ИФН при адекватном лечении обычно является первым показателем выхода из ИДС и начала процессов выздоровления.
Способность ЛФ активировать состояние системы ИФН, наряду с активацией экспрессии ГКГ2 является характерной особенностью препарата, которая всегда проявляется in vitro или при его системном введении.
Вместе с тем, ЛФ мало влияет на последующий цитокиновый каскад, который начинается с продукции ИЛ-2 и связан с пролиферацией ТН1: лечение ЛФ практически не влияло на спонтанную или индуцированную продукцию ИЛ-2 у больных острым гнойным пиелонефритом [5]. Это подтверждает, что эффекты ЛФ первичны и оказываются наиболее выраженными на уровне первой фазы иммунного ответа.
Применение ЛФ в культуре нейтрофилов, изолированных от больных дерматозами, приводило к активации фагоцитоза даже в опытах in vitro. При системном введении ЛФ активация фагоцитоза макрофагами и нейтрофилами в организме была самым очевидным функциональным эффектом препарата [11,26,27]. Так, в зашифрованном опыте, при генерализованной гнойной инфекции после радикального хирургического вмешательства на 3-5 сутки функция нейтрофилов восстанавливалась у 87% больных, а в контроле лишь у 12% больных [3]. При грам-отрицательном или стафи-
лококковом сепсисах всего 4-6 в/м инъекций ЛФ приводили к статистически достоверному повышению всех основных параметров фагоцитоза (ФАН, ФЧ) и повышению завершенности фагоцитоза до 80-90% [26]. Эффект проявлялся как в отношении макрофагов, так и нейтрофилов [11].
При изучении киллинговой функции методом хемилюминесценции было показано, что при лечении ЛФ увеличивается прежде всего индуцированная хемилюминисценция нейтрофилов и макрофагов (респираторный взрыв) и одновременно нарастает функциональный резерв клетки [3,11]. Эффект наблюдался как у инфекционных, так и онкологических больных.
У больных раком гортаноглотки [24,27] в процессе химиотерапии абсолютный фагоцитарный показатель (АФП - число бактерий, фагоцитируемых эффекторами из 1 мкл крови) с 3,7±0,7 увеличился к 14 суткам до 7,0±0,9 тыс. (р<0,05), хотя и не достиг нормы (11,0±0,6 тыс.).
Практически постоянным спутником ИДС является нарушение кроветворения. При этом возможны как лейкоцитоз (у больных с синдромом воспаления), так и лейкопения (хронические инфекционные больные, при различных формах нейтропении, опухолевые больные на стадии ци-тостатического лечения). Поэтому нормализация кроветворения является одной из первых и, может быть, важнейших задач иммунореабилитации. Препараты, способные стимулировать кроветворение на уровне ранних костномозговых предшественников, а среди них и ЛФ, в разгаре инфекций имеют явные преимущества.
Уже после первых клинических исследований стало ясно, что ЛФ активно влияет на кроветворение: у больных быстро корригировался лейкоцитоз, нарастало число дифференцированных иммунных эффекторов, снижалась частота анемий.
На мышах, облученных гамма-радиацией в дозе (6,0 Гр), вызывающей гибель в течение месяца не менее 75% животных при явлениях глубокой депрессии кроветворения, было показано, что системное введение ЛФ обеспечивало восстановление кроветворения. Так, в первые 9 дней кле-точность костного мозга была на 50% выше, чем у выживших контрольных животных. Число лейкоцитов в циркуляции мало отличалось, но в дальнейшем оно повысилось в 2-3 раза. Крайне важно, что число колониеобразующих клеток селезенки (КОЕс) у опытных животных было выше (соответственно, 7,4±1,6 и 4,8±0,8, р<0,01), а смертность животных с 75% снизилась до 20% [12].
В опытах на облученных (1,5 Гр) обезьянах -зеленых мартышках - было показано, что при введении ЛФ все фракции клеток крови (лейкоциты, нейтрофилы, лимфоциты, тромбоциты и эритроциты) на протяжении срока наблюдения были всегда выше, чем у контрольных животных. Но самое интересное, что при этом резко, зачастую в 5 и более раз, в крови возрастало число ретикулоцитов. Это указывало, что эффект ЛФ обусловлен стимуляцией процессов
стимуляцией процессов кроветворения (как и в случае роста КОЕс у мышей) [12].
Способность ЛФ стимулировать кроветворение подтверждена при лечении больных с нейтро-пениями, вызванными внутриутробной вируснобактериальной инфекцией, антигранулоцитарны-ми АТ или синдромом нейтропении [8]. Применение 3-6 в/м инъекций ЛФ (в комбинации с ЧЛИ по 0,1^0,25 млн. МЕ из-за наличия вирусного патогена) приводило к повышению, а в некоторых случаях и восстановлению уровня нейтрофильных гранулоцитов у большинства больных уже начиная со 2-й недели. Эффект практически не зависел от формы нейтропении и, что, с нашей точки зрения, самое главное, он распространялся на все ростки кроветворения [7,8], в том числе и эритроциты. Это чрезвычайно важно, так как депрессия эритропоэза является частым спутником нейтропении, а при цитостатическом лечении онкологических больных анемия является наиболее распространенной формой цитопении. В специальных исследованиях с выездом в зоны радиационного контроля было установлено, что умеренная цитопения, характерная для этих зон, зараженных радионуклидами, и связанный с ней ИДС также купируются ЛФ.
Анализ многочисленной литературы показывает, что иммунокоррекция ЛФ (в комбинации с этиотропным лечением) всегда положительно влияет на клиническую динамику. Иммунокоррекцию целесообразно применять, не меняя комплекса терапевтических мероприятий.
Так, у больных с раневой инфекцией при обширном поражении радикальная хирургическая операция в 2,5 раза ускоряла нормализацию лейкоцитоза и уровень Т-активных лимфоцитов. Если хирургическая операция не проводилась, эффект был временным и проявлялся только 5-7 суток [3].
У инфекционных больных под действием ЛФ в первую очередь снимаются явления интоксикации и лихорадочная реакция. Так, при местной гнойной инфекции и у больных с обширными ранами и гнойно-резорбтивной лихорадкой [3] температура нормализовалась в 2-3 раза быстрее, чем в группе плацебо. Киллинговая функция нейтрофи-лов стала близкой к норме уже на 3-5-е сутйи. При этом быстро улучшалось общее самочувствие. Уровень Нв, как объективного показателя выздоровления, восстанавливался у инфекционных больных в 3 раза быстрее. У онкологических больных, особенно IV ст., улучшение состояния было столь существенным, что позволяло говорить об изменении качества жизни: больные перестали жить болезнью, самообслуживались, становились более оптимистичными.
Под действием ЛФ значительно быстрее сокращался уровень циркулирующих иммунных комплексов [9,27,30] и таких объективных показателей, как лейкоцитарный индекс интоксикации (ЛИИ) и уровень молекул средней (£5 кД) массы (МСМ) в плазме.
Следует подчеркнуть, что, например, при разлитом перитоните [30] уже на следующие сутки показатели ЛИИ и МСМ начинали снижаться, достигая значений нормы примерно через неделю.
Естественно, что применение ЛФ обеспечивало обратное развитие симптомов заболевания. Так, при гепатите В быстрее снижался уровень HBsAg и билирубина в сыворотке. Снижалась активность трансаминаз и щелочной фосфатазы. Но для эффективного излечения требовался ЧЛИ по
0,5-2,0 млн. МЕ.
В большинстве клинических наблюдений отмечена тенденция к повышению числа дифференцированных В-лимфоцитов [5,9,21] и нарастания уровня 1§А и 1§М. Влияние на было минимальным. Это подтверждает активацию иммунореактивности, но с другой стороны, показывает, что влияние ЛФ на реакции гуморального иммунитета носит вторичный характер.
ЛФ обладает широким спектром действия и может применяться в качестве средства иммунокоррекции при этиологически совершенно различных заболеваниях.
Самым эффективным является профилактическое применение ЛФ в группах инфекционного риска - для профилактики инфекционных осложнений у новорожденных, при проведении хирургических операций, для профилактики неспецифических заболеваний у престарелых. Так, при введении всего 2-6 инъекций ЛФ родильницам с воспалительными изменениями в последе или осложненным пиелонефритом и токсикозом удается в 3-4 раза снизить суммарную заболеваемость матери и новорожденного [21],
Важным направлением назначения ЛФ являются хирургические вмешательства. Препарат значительно снижает риск постхирургических инфекций, ускоряет процессы заживления раневого поля и восстановление параметров иммунитета. При профилактическом лечении у больных, как правило, нет глубоких нарушений иммунной системы, поэтому ее активации удается добиться с минимальным расходом ЛФ.
При микробных инфекциях курс лечения первоначально должен быть интенсивным (через день по 1 амп., в/м) и лишь при восстановлении иммунитета поддерживающим (2 раза в неделю по
1 амп., в/м).
При инфекциях, имеющих латентные фазы жизненного цикла и развивающихся внутрикле-точно (например, хламидии, микоплазма и др.), рекомендуется длительное введение ЛФ первоначально интенсивным, а затем (до нескольких месяцев) поддерживающим курсом. Это позволит существенно снизить риск хронизации инфекций [24].
При вирусных инфекциях ведущим препаратом является интерферон (предпочтительнее ЧЛИ в дозе 0,5-1,0 млн. МЕ), но так как препарат тормозит кроветворение, он должен применяться совместно с ЛФ по 1 амп. 1-2 раза в неделю. При смешанных инфекциях, когда участие вирусов
весьма вероятно (например, те же урогенитальные инфекции), ЛФ должен всегда применяться в комплексе с интерфероном (лучше с ЧЛИ, но в дозе до 0,25 млн. МБ).
У препарата практически нет противопоказаний. Однако, есть ситуации, в которых он не должен назначаться из-за низкой эффективности. Прежде всего, это вирусные инфекции и демиели-низирующие процессы в ЦНС (различные энцефалиты, рассеянный склероз). Единственным, но достаточно строгим противопоказанием является трансплантация чужеродных тканей и органов, так как, стимулируя иммунное распознавание, ЛФ будет усиливать отторжение гетеротрансплантанта. При трансплантации собственной ткани (например, аутотрансплантации губчатой костной ткани при хроническом среднем отите) ее приживаемость даже существенно повысилась [1].
Опухолевый процесс особенно при солидных формах является иммунозависимым хроническим заболеванием. На ранних стадиях иммунологические механизмы естественной (цитотоксические макрофаги, ЕК) и специфической (цитотоксические лимфоциты, активированные лимфокинами -ЛАК, инфильтрующие опухоль - ТИЛ, в том числе антитело-зависимые - ЗАЦК), противоопухолевой резистентности являются серьезным барьером для опухолевого роста. Возрастное ослабевание иммунитета или иммунодефицитные состояния приводят к депрессии противоопухолевого иммунитета, что провоцирует опухолевый рост. В дальнейшем, еще на доклинической стадии, в организме развивается новое явление - опухоль-зависимая иммуносупрессия. Факт такой иммуносупрессии служит основным отличием опухолевого больного и оказывается самым серьезным препятствием при иммунотерапии. При опухолях, не приводящих к системной иммуносупрессии (напр, базалиома) или когда принимаются терапевтические меры для ее снятия (опухоли головы и шеи), местные инъекции ЛФ или близкого к нему препарата показали хорошие результаты - полную или частичную резорбцию опухоли [4,34].
Хирургическое удаление опухоли также снимает иммуносупрессию, поэтому иммунотерапия таких больных может стать эффективным средством профилактики рецидивов и отдаленного ме-тастазирования.
В начале 90-х годов эта тактика лечения была исследована на примере рака молочной железы РМЖ Пб - Шб ст. Всего под наблюдением находилось 248 больных. Все больные получали лучевую терапию, затем мастэктомию с последующей полихимиотерапией (ПХТ) по схеме СМИ, а в опытной группе дополнительно иммунокоррекцию ЛФ по 1 амп. в/м 2-3 раза в неделю на всех стадиях лечения. Из них под тщательный мониторинг методом случайной выборки было отобрано 38 больных группы сравнения и 40 больных группы ЛФ.
Все отобранные больные имели пониженный уровень Т-лимфоцитов, мало различавшийся по
группам (1163±28 ЛФ, сравнения 1053±30 в
1 мкл). Под действием лучевой терапии происходило их дальнейшее снижение до 598±21 в группе сравнения, но лишь до 894±22 в группе ЛФ. Было видно, что по мере облучения эффект депрессии нарастал в обеих группах, но на всех этапах в группе ЛФ индуцированная продукция ИФН-у, отражающая состояние ТН1-хелперов, был выше, чем в группе сравнения.
После мастэктомии, снимавшей иммунодепрессию, связанную с опухолью, число Т-лимфоцитов в обеих группах имело тенденцию к росту. Но если в группе ЛФ этот уровень достиг нормальных значений (1462±51), то в группе сравнения был ниже в 2 раза (713±38 в 1 мкл). Защитное действие ЛФ при лучевом лечении было совершенно очевидным [28].
Под цитостатическим действием ПХТ происходило неуклонное снижение уровня клеток в обеих группах, но в группе ЛФ уровень не опускался ниже 850 в 1 мкл и быстро восстанавливался в течение 3 мес. до нормальных значений.
В группе сравнения явления депрессии сохранялись. Спустя 3 мес. лимфоциты восстановились лишь до исходного, низкого уровня (750 в 1 мкл). В этот период риск метастазирования в группе сравнения, по-видимому, является чрезвычайно высоким [13,14,33].
Отдаленные результаты лечения показывают, что введение в комплекс лечения иммунокоррекции ЛФ позволило в 5,2 раза снизить число отдаленных метастазов при 5-летнем наблюдении и на 17 мес. отодвинуть их развитие.
При сравнении динамики лимфоцитов у больных группы ЛФ развивших (3) или не развивших (22) метастазы установлено, что у больных с метастазами в процессе ПХТ уровень лимфоцитов был всегда ниже, чем у больных без метастазов. Можно предположить, что для этой группы необходима еще более эффективная иммунокоррекция. Сейчас мы используем комплекс ЛФ+ЧЛИ. Иммунокоррекция ЛФ позволила значительно снизить число гематологических и инфекционных осложнений, связанных с цитостатической терапией. Так, число эпизодов тромбоцитопении снизилось в 10 раз, а лейко- и лимфопении почти в
2 раза, анемия встречалась в 2,9 раза реже. Снижалась частота диареи и ОРВИ.
Клинический опыт показывает, что при солидных опухолях ЛФ должен назначаться сразу же после постановки диагноза уже на стадии подготовки к операции и в постоперационном периоде до восстановления иммунитета, оцениваемого по иммунограмме. Надежным средством мониторинга может служить также формула крови. Иммунокоррекция ЛФ должна применяться интенсивно до достижения следующих параметров: Нв ->100г/л, лейкоциты - 5 млрд. клеток/л, лимфоциты - >25%, СОЭ -<15 мм/час.
У оперированных больных высокий риск рецидивов и отдаленного метастазирования сохраняется не менее 2-х лет. Применяемая в этот пе-
риод адъювантная цитостатическая терапия (облучение, ПХТ) должна дополняться ЛФ интенсивным курсом. Это способствует лучшей сохранности иммунных эффекторов на всех стадиях лечения и их активации. Формула крови в этом периоде должна определяться не реже, чем через 2-3 недели. Сдвиг любого из показателей крови служит основанием для продолжения интенсивного курса ЛФ. Лишь спустя 2 года ЛФ можно применять только 2 раза в год - в марте (пик авитаминоза) и осенью (накануне эпидемии гриппа) по 10 в/м инъекций через день.
Иммунокоррекцию ЛФ можно рекомендовать при возрастном снижении иммунореактивности лицам старше 50 лет. При отсутствии патологии курс ЛФ можно сократить до 5 ампул в\м через день. Такая тактика позволяет снизить частоту неспецифических заболеваний и риск опухолей, связанных с возрастом. Регулярная сезонная иммунокоррекция позволяет сохранить необходимый уровень иммунореактивности у этих больных на протяжении всего года [23].
Таким образом, ЛФ открывает новые возможности в терапии самых различных заболеваний. Необходимо шире использовать эти возможности
IMMUNOCORRECTION BY LEUKINFERON - TACTIC OF APPLYING AT INFECTION AND
ONCOLOGIC DISEASES
V.P. Kusnetcov
(Moscow)
The review and expertise of clinical applying of a domestic drug which is not having foreign analogs - leukin-feron in immunocorrection of infection and oncologic diseases is given.
Литература
1. Абабий И.И., Козлюк А.С., Сандул А.М. и др. // Журн. ушн., носов., горл, болезн. - 1995. - №1. -С.25-31.
2. Баринский И.Ф., Попова О.М., Константинова И.В. и др. // Вопр. вирусол. - 1985. - №3 - С.340-343.
3. Белоцкий С.М., Карлов В.А., Филюкова О.Б. и др.// Сб. Интерферон-89. М.: Изд. АМН СССР. - 1989. -С.153-157.
4. Беренбейн Б.А., Кусов В.В., Кузнецов В.П. // Вестн. дерматол. венерол. М. - 1985. - № 4. -C.3I-33.
5. Возианов А.С., Кузнецов В.П., Дриянская В.Е. и др. // У рол. и нефрол. М. - 1994. - №3. - С. 8-11.
6. Голбан Т.Д., Чешик С.Г., Кузнецов В.П. // Вопр. вирусол. - 1994. - №4. - С. 177-179.
7. Долгина Е.Н., Самсыгина Г.А., Кузнецов В.П. и др. Актуальные проблемы современной вирусологии. - Екатеринбург: Изд-во Госкомсанэпиднадзо-ра. - 1995. -С.61-67.
8. Долгина Е.Н., Финогенова Н.А., Мамедова Е.А. и др. // Гематол. и трансфузиол. - 1997. - №6. -С.21-27.
9. Дубоссарская З.М., Кузнецов В.П. // Акушерство и гинекол. - 1991. - №12. - С.38-40.
10. Думбадзе Г.Г., Бочорошвили В.Г., Моисцрапишви-ли М.Г. Узловые вопросы патогенеза сепсиса в эксперименте. - Тбилиси. - 1996. - С. 16-17.
11. Зуева B.C., Спивак Н.Я., Фильчаков И.В. и др. // ЖМЭИ.-М. - 1991. -№9. — С.21-25.
12. Иванов А.А., Кузнецов В.П., Уланова А.М. и др. // Радиац. биол. радиоэкол. - 1998. -№38. - С.62-69.
13. Коробкова J1.И., Кузнецов В.П., Рассказчикова Е.С. и др. // Вопр. онкол. - 1994. - №40. - С.309-313.
14. Коробкова Л.И., Кузнецов В.П., Рассказчикова Е С. // Сб. Проблемы современной онкологии. Мат. IV Всероссийского съезда онкологов. - Рос-тов-на-Дону: М3 РФ. - 1995. - С.438-439.
15. Кузнецов В.П. // Иммунология. - 1987. -№4. -С.30-34.
16. Кузнецов В.П. // Антибиот. М. - 1998. - №5. -С.28-40.
17. Кузнецов В.П., Авдеев Г.И., Вядро М.М. // ДАН. -1985.-№284. - С. 1514-1 515.
18. Кузнецов В.П., Беляев Д.Л., Бабаянц А. А. и др. // Антибиот. М. - 1989. - №34. - С.691-696.
19. Кузнецов В.П., Беляев Д.Л.. Бабаянц А. А. и др. // Сб. Интерферон-89. М.: Изд. АМН СССР. - 1992. -С.206-215.
20. Кузнецов В.П., Беляев Д.Л., Бабаянц А.А. // ЖМЭИ. - 1996. - №5.-С. 104-110.
21. Кузнецов В.П., Беляев Д.Л., Хамадьянова У.Р. и др. // Иммунология. - 1993. - №5. - С.53-57.
22. Кузнецов В.П., Караулов А.В. // Int. of Immunoreha-bilitation. - 1998. -№I0. -C.66-74.
23. Кузнецов В.П., Шабашева Н.В.. Беляев Д.Л. и др. // Мат. II Съезда иммунол. - 1999. - С.292.
24. Кузнецов В.П., Стрижева Н.В., Беляев Д.Л. и др. // Вестн. дерматол. венерол. М. - 1994. - №4. -С.22-25.
25. Мальцева Н.М., Борисова А.М., Кузнецов В.П-7/ Иммунология. М. - 1984. - №4. - С.90-93.
26. Нижарадзе Г.И., Кузнецов В.П., Гамхиташви-ли А.Ш. и др. // Педиатрия. М. - 1989. - №6. -
С.46-49
27. Перекрсова Ю.В., Ольшанский B.C., Кузнецов В.П. и др. // Иммунология. 1994 - №4. - С. 53-57
28. Рассказчикова Е.С., Кузнецов В.П., Коробкова Л.И. и др. // Радиац. биол., радиоэкол. М. - 1998. -№38. -С.684-685.
29. Сорокин А.М., Чекнев С.Б., Кузнецов В.П. // Иммунология. М. — 1991. - №1. - С. 17-20.
30. Струсов В.В., Кузнецов В.П., Беляев Д.Л. и др. // Антибиот. М. - 1992. - №2. - С. 40-44.
31. Тимофеев И.В., Кузнецов В.П., Славина Е.Г. и др. // Антибиот. М. - 1982. - №10. - С.62-64.
32. Филин В.А., Саямова B.C., Михеева И.Г. и др. // Педиатрия. М. - 1996. - №2. - С.51 -52.
33. Чистяков С.С., Вельшер Л.З., Кузнецов В.П. и др. // Сб. Проблемы современной онкологии. Мат. IV Всероссийского съезда онкологов. Ростов-на-Дону: М3 РФ - 1995. -С.482-448.
34. Hadden J. // Intern. J. Immunopharm. - 1997. - V. 19,-P.614-619.
