CC BY
19
Раздел - обзоры
Иммунокомпетентные клетки - важный фактор опухолевого микроокружения при раке молочной железы
1 2 2 4 1 2
Гетажеева Л.А., Рябчиков Д.А., ' Чулкова С.В., Поликарпова С.Б., Тупицын Н.Н.,
2 3
Хоченков Д.А., Чантурия Н.В.
Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования «Первый московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова» Министерства здравоохранения Российской Федерации, Москва 119991, Трубецкая ул, д. 8, стр. 2
Федеральное государственное бюджетное учреждение «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии имени Н.Н. Блохина» Министерства здравоохранения Российской Федерации, Москва 115478, Каширское шоссе, 24
3Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Московский государственный медико-стоматологический университет имени А.И. Евдокимова» Министерства здравоохранения Российской Федерации, Москва 127473, ул. Делегатская, д. 20, стр.1
4Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Министерства здравоохранения Российской Федерации, Москва 117997, ул. Островитянова, 1а Сведения об авторах
Гетажеева Л.А. - аспирант кафедры онкологии Федерального государственного автономного образовательного учреждения высшего образования «Первый московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Рябчиков Д.А. - доктор медицинских наук, ведущий научный сотрудник отделения хирургического лечения опухолей молочной железы №5 НИИ клинической онкологии Федерального государственного бюджетного учреждения «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии имени Н.Н. Блохина» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Чулкова С.В. - кандидат медицинских наук, доцент, старший научный сотрудник лаборатории иммунологии гемопоэза НИИ клинической онкологии Федерального государственного бюджетного учреждения «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии имени Н.Н. Блохина» Министерства здравоохранения Российской Федерации; доцент кафедры онкологии и лучевой терапии Федерального государственного автономного образовательного учреждения высшего образования «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Поликарпова С.Б. - доктор медицинских наук, профессор кафедры онкологии Федерального государственного автономного образовательного учреждения высшего образования «Первый московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Тупицын Н.Н. - профессор, доктор медицинских наук, заведующий лабораторией иммунологии гемопоэза Федерального государственного бюджетного учреждения «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии имени Н.Н. Блохина» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Хоченков Д.А. - кандидат биологических наук, заведующий лабораторией биомаркеров и механизмов опухолевого ангиогенеза НИИ экспериментальной диагностики и терапии опухолей Федерального государственного бюджетного учреждения «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии имени Н.Н. Блохина» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Чантурия Н.В. - аспирант кафедры онкологии Федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования «Московский государственный медико-стоматологический университет имени А.И. Евдокимова» Министерства здравоохранения Российской Федерации Контактное лицо
Чулкова С.В., e-mail: chulkova@mail.ru Резюме
Рак молочной железы (РМЖ) является самым распространенным злокачественным новообразованием у женщин во всем мире. Несмотря на достигнутые успехи в диагностике РМЖ и новейшие лекарственные режимы лечения, остается еще целый ряд нерешенных задач, связанных с развитием опухолевой резистентности и, как следствие, прогрессированием заболевания. Одним из факторов, определяющих устойчивость опухоли к современным методам лечения, является ее способность уклоняться от иммунного ответа. Присутствие эффекторных клеток иммунитета в опухоли характеризует степень напряженности иммунного противоопухолевого ответа и может определять успешность лекарственного лечения, которое включает в себя как стандартную химиотерапию, так и таргетную терапию и терапию ингибиторами контрольных точек иммунитета. Ключевые слова: рак молочной железы, опухоль-инфильтрирующие лимфоциты, миелоидные супрессорные клетки, опухоль-ассоциированные макрофаги, неоадъювантная теарпия
Immunocompetent cells - an important factor of tumor microenvironment in breast cancer
1Getazheeva L.A., 2Ryabchikov D.A., 2,4 Chulkova S.V., 1Polikarpova S.B., 2Tupitsyn N.N., 2Khochenkov D.A., 3Chanturia N.V.
1Federal State Autonomous Educational Institution of Higher Education "I.M. Sechenov First Moscow State Medical University" of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation (Sechenov University), Moscow 119991, Trubetskaya str., 8-2
Federal State Budgetary Institution «N.N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology» of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation (N.N. Blokhin NMRCO), Moscow 115478, Kashyrskoe sh., 24
"3
Federal State Budgetary Educational Institution of the Higher Education "A.I. Yevdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry" of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation, Moscow 127473, Delegatskaya str., 20-1
4Federal State Autonomous Educational Institution of Higher Education "Pirogov Russian National Research Medical University" of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation, Moscow 117997, Ostrovityanova str., 1A Authors
Getazheeva L.A. - PhD student of the Department of Oncology of the Federal State Autonomous Educational Institution of Higher Education "I.M. Sechenov First Moscow State Medical University" of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation
Ryabchikov D.A. -MD, leading researcher of the Department of Surgical Treatment of Breast Tumors No. 5 of the Federal State Budgetary Institution «N.N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology» of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation Chulkova S.V. - PhD, senior researcher of the Laboratory of Immunology of Haematopoiesis of the Federal State Budgetary Institution «N.N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology» of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation; Associate Professor of the Department of Oncology and Radiation Therapy of the Federal State Autonomous Educational
Institution of Higher Education "Pirogov Russian National Research Medical University" of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation
Polikarpova S. B. - MD, Professor of the Department of Oncology of the Federal State Autonomous Educational Institution of Higher Education "I.M. Sechenov First Moscow State Medical University" of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation Tupitsyn N.N. - MD, Professor, Head of the Laboratory of Immunology of Haematopoiesis of the Federal State Budgetary Institution «N.N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology» of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation
Khochenkov D.A. - PhD, Head of the Laboratory of Biomarkers and Mechanisms of Tumor Angiogenesis of the Research Institute for Experimental Diagnostics and Therapy of Tumors of the Federal State Budgetary Institution «N.N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology» of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation
Chanturia N.V. - PhD student of the Department of Oncology of the Federal State Budgetary Educational Institution of the Higher Education "A.I. Yevdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry" of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation
Summary
Breast cancer is the most common malignancy in women worldwide. Despite the progress made in the diagnosis of breast cancer and the latest drug treatment regimens, there are still a number of unresolved problems associated with the development of tumor resistance and, as a result, the progression of the disease. One of the factors that determine the resistance of a tumor to modern treatment methods is its ability to evade the immune response. The presence of immune effector cells in the tumor characterizes the degree of intensity of the immune antitumor response and can determine the success of drug treatment, which includes standard chemotherapy, targeted therapy and therapy with immune checkpoint inhibitors.
Key words: breast cancer, tumor-infiltrating lymphocytes, myeloid suppressor cells, tumor-associated macrophages, neoadjuvant therapy
Введение
Рак молочной железы (РМЖ) — самая частая злокачественная опухоль у женщин. Снижение уровня смертности больных РМЖ, наблюдаемое в последние десятилетия, обусловлено как ранней диагностикой, так и совершенствованием лекарственной терапии. Основными видами лекарственной терапии РМЖ на сегодняшний день являются химиотерапия, гормонотерапия, таргетная терапия. Гормонотерапия основана на известной способности опухоли экспрессировать на своей поверхности рецепторы эстрогена и прогестерона. Экспрессиия опухолевой клеткой рецептора эпидермального фактора роста человека HER2neu позволят проводить лечение таргетными препаратами. Однако результаты лечения не всегда удовлетворительные. Поэтому, несмотря на прогресс в разработке индивидуальных терапевтических подходов у больных РМЖ, существует потребность в дополнительных биомаркерах - предикторах эффективности предполагаемого лечения.
Известно, что для реализации иммунологического надзора за опухолью иммунная система использует многочисленные клеточные факторы и разнообразные механизмы, которые приводят к индукции противоопухолевого ответа [1]. Это возможно благодаря вовлечению как врожденного, так и адаптивного иммунного ответа [2]. В последнее десятилетия детально изучено опухолевое микроокружение, которое играет существенную роль в реализации программ иммунного ответа (Рис. 1). Оно включает много компонентов: фибробласты, мезенхимальные клетки, адипоциты, иммунные клетки, кровеносные сосуды, внеклеточный матрикс. Иммунные клетки представлены опухоль-ассоциированными макрофагами (ТАМ), опухоль-инфильтрирующими лимфоцитами (TILs), супрессорными клетками миелоидного происхождения (MDSC). Субпопуляции TILs включают в себя регуляторные T-клетки (Tregs), натуральные T-клетки киллеры (NKT), В-клетки.
Макрофаги М2
ДК2
\ MDSC
А
V Нентрофнлы N2 Прогрессия опухоли
Рис. 1. Опухоль-инфильтрирующие лимфоциты - важный компонент опухолевого микроокружения. (Th - Т-хелперы, CD8 - Т-супрессоры, ДК-дендритные клетки, MDSC -супрессорные клетки миелоидного происхождения, NKT - натуральные T-клетки киллеры, Трег - регуляторные T-клетки).
Известно, что РМЖ характеризуется значительной лейкоцитарной инфильтрацией. Как правило, лейкоцитарный инфильтрат содержит 75% Т-лимфоцитов, 20% В-лимфоцитов, не более 10% моноцитов, а NKT и NK клетки составляют менее 5% от общего числа лейкоцитов [3].
В ходе научных исследований изучалась корреляция между лейкоцитарной инфильтрацией и клиническим течением различных злокачественных новообразований. Данные противоречивы и неоднозначны. Известно, что выраженное содержание CD8+TILs -клеток в строме опухоли ассоциируется с более длительной общей выживаемостью, однако O. Kawai и соавт. показали, что только перитуморальная инфильтрация коррелирует с выживаемостью больных [4]. Наравне в этим существуют многочисленные исследования, направленные на изучение TILs как потенциального предиктора эффективности терапии [5]. Опухоль-инфильтрирующие лимфоциты
Научные исследования последних лет показывают, что TILs играют доякую роль в микроокружении опухоли: они могут ингибировать рост опухоли или способствовать ее
росту, путем поддержания иммунорезистентных опухолевых клонов и посредством создания в микросреде благоприятных условий [6].
В зависимости от расположения лимфоцитов выделяют разные группы Т!^: стромальные - инфильтрирующие строму опухоли лимфоциты, интратуморальные -инфильтрирующие опухолевые островки [4]. В нескольких исследованиях было установлено, что при разных молекулярно-биологических подтипах РМЖ содержание TILs отличается. Выраженную лимфоцитарную инфильтрацию наблюдали при протоковом раке, в опухолях с отсутствием экспрессии рецепторов гормонов или с выраженной экспрессией индекса пролиферативной активности Ю67. Высокие уровни содержания TILs наблюдаются больных трижды негативным РМЖ. Интересно, что количество Т!^ коррелируют с наличием опухолевых стволовых клеток молочной железы и экспрессией маркеров эпителиально-мезенхимального перехода [9].
Оценка популяционного состава Т!^ проводится иммунологическим и иммуногистохимическим (ИГХ) методами. Большинство представлено Т-лимфоцитами, в то время как В-лимфоциты встречаются реже и менее изучены [8, 9]. Наибольший интерес вызывает исследование субпопуляций зрелых Т-клеток (CD3+), Т-киллеров (CD8+) и Т-хелперов (CD4+). Gobert с соавторами сообщают о присутствии в перитуморальных лимфоцитарных инфильтратах иммуносупрессивной субпопуляции Т-лимфоцитов - Foxp3+ клеток, что коррелирует с присутствием зрелых CD3+TILs и дендритных клеток [10].
Фенотип Т-лимфоцитов, инфильтрирующих опухоли, отличается от фенотипа лимфоцитов периферической крови. Так зрелые CD3+TILs отличаются повышенной экспрессией маркеров активации CD69 и HLA-DR, а также ряда рецепторов хемокинов (CCR4, CCR5 и CXCR3) [10].
Поскольку на сегодняшний день в составе современной лекарственной терапии РМЖ используются иммунотропные и таргетные препараты, значительная доля исследований посвящена изучению Т^, как фактора прогноза эффективности такой терапии [11]. Так, в
исследовании Kawai и соавт. [4] установили, что уровень содержания интратуморальных CD3+TILs до начала терапии был значительно выше у больных РМЖ, у которых в последствии регистрировался полный ответ на лечение. Это было подтверждено в других наблюдениях на большом количестве больных: у 40% больных РМЖ, опухоли которых характеризовались выраженной пропорцией интратуморальных CD3+TILs, достигнут полный ответ [14, 15].
Интересное наблюдение описано Ono M. и соавт. [16]: изучена лейкоцитарная инфильтрация у больных трижды негативным РМЖ, получавших неоадъювантную терапию. Выявлено статистически значимая связь между полным ответом на проводимое лечение и количеством TILs.
В подавляющем большинстве исследований изучение инфильтрации лифоцитами выполняется без учета субпопуляционного состава, хотя это может иметь большое значение, поскольку позволит стратифицировать больных в большее количество групп с разным клиническим исходом. Так в исследовании, проведенном на 180 больных РМЖ, получавших лечение антрациклином и таксанами, выявлено, что полный ответ на проводимую терапию коррелировал с выраженным количеством CD8+TILs, Foxp3+ TILs [17]. Sео и соавт. подтвердили такое наблюдение, проведя многофакторный анализ: присутствие Foxp3+TILs, CD8+TILs, оказалось независимым предиктором полного ответа на лечение [5]. Прогностическая значимость TILs была также подтверждена проспективно у более чем 300 больных РМЖ, включенных в исследование PREDICT, проводимое в рамках проекта Gepar Quinto. В рамках однофакторного анализа авторы выявили, что наличие полного ответа на лекарственную терапию коррелировало с наличием в опухоли стромальных TILs. В то же время многофакторный анализ установил, что с полным ответом на лечение было связано присутствие в опухоли интратуморальных TILs [18].
Большой интерес представляет изучение при РМЖ субпопуляций TILs. Возможность проведения биопсии опухоли до и после лечения у больных РМЖ, получающих
неоадъювантную химиотерапию, дает уникальную возможность сравнения состава TILs. Вместе с тем в случае наличия полного ответа на лечение провести данный анализ затруднительно, поскольку отсутствует достаточное количество материала [19]. В исследовании [6] были изучены образцы опухоли больных после окончания неоадъювантной химиотерапии. Установлена выраженная инфильтрация опухолевой ткани лейкоцитами миелоидного происхождения, включая нейтрофилы и тучные клетки. При этом отмечен активированный фенотип TILs: наблюдалось более высокое соотношение CD8+/CD4+ и экспрессия гранзима B.
Группой ученых под руководством Ono M. было установлено, что увеличение числа интратуморальных CD3+, стромальных CD3+ или CD56+TILs и числа CD83+, CD1a+ дендритных клеток у больных РМЖ сопровождается снижением экспрессии фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) и снижением количества моноцитов CD68+ [16].
Субпопуляциионный состав TILs (CD3+, CD8+ и Foxp3+) у больных РМЖ, которым проводилась неоадъювантное лечение, изучался также Ladoire и соавт. [20, 21]. В исследование было включено 56 больных. Было установлено, что полный ответ на лечение был связан со значительным снижением пропорции Foxp3+ TILs, в то время как инфильтрация опухоли CD3+ и CD8+ TILs не изменилась. Также авторами отмечено, что высокий уровень CD8+ и низкий уровень Foxp3+ TILs в опухолевой ткани после окончания лечения коррелировали с улучшением отдаленных результатов у больных РМЖ.
Похожие результаты получены Liu с соавт., которые сообщили о связи между полным ответом на лечение и отсутствием в опухолевой ткани больных РМЖ интратуморальных Foxp3+ TILs [22]. Сохранение инфильтрации опухоли Foxp3+ TILs у больных после лечения ассоциировалось с плохим прогнозом [22].
Интересные данные представлены в работе [7], в которой проведено сравнение наличия TILs в первичной опухоли и метастазах у 15 больных РМЖ. Оказалось, что
инфильтрация CD3+, CD4+, CD8+, Foxp3+ и CD20+ TILs была менее выражена в метастатических поражениях по сравнению с первичной опухолью [7].
Проведенное исследование по изучению Foxp3+TILs у больных местно-распространенным РМЖ выявило, что количество интратуморальных Foxp3+ TILs, имеющих фенотип CD4+CD25+CD127- ниже при 1-11 стадии чем при III - IV стадии опухолевого процесса. Также авторами сделано заключение, что плотность Foxp3+ TILs, присутствующих внутри опухоли до проведения химиотерапии, является достоверным предиктором общей выживаемости [23].
Таким образом, субпопуляции TILs могут быть использованы в качестве биомаркеров для прогнозирования течения РМЖ и ответа на лекарственную терапию [24]. Однако необходимо проведение дополнительных проспективных исследований на большей выборке пациентов и стандартизация методов определения каждой субпопуляции лимфоцитов.
Ассоциированные с опухолью макрофаги
Ассоциированные с опухолью макрофаги (ТАМ) являются важными компонентами микроокружения РМЖ [25]. Они отличаются выраженной способностью адаптироваться к гипоксии, которая, как известно, является ключевым фактором опухолевой прогрессии.
Макрофаги, в зависимости от определенных условий, могут быть поляризованы в один из двух подтипов: классический активированный (М1) или альтернативно активированный (М2). В отличие от М1, М2 макрофаги характеризуются выработкой VEGF, EGF, TGF-бета, Ш8, что способствует опухолевому росту. Следует отметить, что ТАМ демонстрируют высокую пластичность в ответ на различные сигналы и участвуют в регулировании микроокружения опухоли. Они вовлечены в процессы роста опухоли, ангиогенеза, инвазии, метастазирования, иммуносупрессии и индукции резистентности к лекарственной теарпии [26, 27]. ТАМ-ориентированные терапевтические стратегии могут потенциально дополнять существующие виды терапии РМЖ. Однако потенциал ТАМ как
биомаркеров при РМЖ и потенциальных мишеней для новых таргетных препаратов пока недостаточной изучен и требует дальнейших исследований. Миелоидные супрессорные клетки
Миелоидные супрессорные клетки (MDSC) существенно влияют на опухолевое микроокружение и, подавляя иммунные ответы организма, играют важную роль в развитии и прогрессии опухоли [28]. В ряде исследований было показано, что количество MDSC в периферической крови больных злокачественными новообразованиями коррелировало с клинической стадией опухолевого процесса [29, 30]. В другом исследовании, проведенном при РМЖ выявлено, что количество циркулирующих в крови MDSC значительно выше у больных по сравнению со здоровыми добровольцами, при этом количество MDSC коррелирует с клинической стадией заболевания [31]. Wesolowski R. и соавт. установили, что проведение неоадъювантной химиотерапии (доксорубицин + циклофосфамид) РМЖ ассоциировано с повышением уровень MDSC в периферической крови больных при всех молекулярных подтипах [32]. Многими исследователями MDSC рассматриваются в качестве прогностических или предиктивных биомаркеров при РМЖ, но на сегодняшний день пока отсутствуют надежные методы определения MDSC. Заключение
РМЖ является гетерогенной злокачественной опухолью, характеризующейся различной экспрессией рецепторов-мишеней (ER, PR, HER2) и многообразным иммунным микроокружением. Расширение представлений о роли опухоль-инфильтрирующих иммунных клеток и стандартизация методов их определения при РМЖ может помочь в дифференцированном подходе назначения лекарственной терапии отдельным группам больных, а также в разработке новых иммуно-ориентированных препаратов. Список литературы
1. Demaria S., Pikarsky E., Karin M., et al. Cancer and inflammation: promise for biologic therapy. J Immunother. 2010. V. 33. No. 4. P. 335-351. doi:10.1097/CJI.0b013e3181d32e74.
2. Mittal D., Gubin M.M., Schreiber R.D., Smyth M.J. New insights into cancer immunoediting and its three component phases—elimination, equilibrium and escape. Curr Opin Immunol. 2014. V. 27. P. 16-25. doi:10.1016/j.coi.2014.01.004.
3. Gu-Trantien C., Loi S., Garaud S., et al. CD4+ follicular helper T cell infiltration predicts breast cancer survival. J Clin Invest. 2013. V. 123. No. 7. P. 2873-2892. doi:10.1172/JCI67428.
4. Kawai O., Ishii G., Kubota K., et al. Predominant infiltration of macrophages and CD8(+) T
Cells in cancer nests is a significant predictor of survival in stage IV nonsmall cell lung cancer. Cancer. 2008. V. 113. No. 6. P 1387-1395.
5. Hornychova H., Melichar B., Tomsova M., et al. Tumor-infiltrating lymphocytes predict response to neoadjuvant chemotherapy in patients with breast carcinoma. Cancer Invest. 2008. V. 26. No. 10. P. 1024-1031. doi:10.1080/0735790080209816.
6. Schreiber R.D., Old L.J., Smyth M.J. Cancer immunoediting: integrating immunity's roles in
cancer suppression and promotion. Science. 2011. V. 331. No. 6024. P. 1565-1570.
7. Seo A.N., Lee H.J., Kim E.J., et al. Tumour-infiltrating CD8+ lymphocytes as an independent
predictive factor for pathological complete response to primary systemic therapy in breast cancer. Br J Cancer. 2013. V. 109. No. 10. P. 2705-2713. doi:10.1038/bjc.2013.6341111.
8. Ruffell B., Au A., Rugo H.S., et al. Leukocyte composition of human breast cancer. Proc Natl Acad Sci U S A. 2012. V. 109. No. 8. P. 2796-2801. doi:10.1073/pnas.1104303108.
9. Cimino-Mathews A., Ye X., Meeker A., et al. Metastatic triple-negative breast cancers at first relapse have fewer tumor-infiltrating lymphocytes than their matched primary breast tumors: a pilot study. Hum Pathol. 2013. V. 44. No. 10. P. 2055-2063. doi:10.1016/j.humpath.2013.03.010.
10. Gobert M., Treilleux I., Bendriss-Vermare N., et al. Regulatory T Cells Recruited through CCL22/CCR4 Are Selectively Activated in Lymphoid Infiltrates Surrounding Primary Breast Tumors and Lead to an Adverse Clinical Outcome. Cancer Res. 2009. V. 69. No. 5. P. 20002009. doi:10.1158/0008-5472.CAN-08-2360.
11. Ismael G., Hegg R, Muehlbauer S., et al. Subcutaneous versus intravenous administration of (neo)adjuvant trastuzumab in patients with HER2-positive, clinical stage I-III breast cancer (HannaH study): a phase 3, open-label, multicentre, randomised trial. Lancet Oncol. 2012. V. 13. No. 9. P. 869-878. doi:10.1016/S1470-2045(12)70329.
12. Bear H.D., Tang G., Rastogi P., et al. Bevacizumab added to neoadjuvant chemotherapy for breast cancer. N Engl J Med. 2012. V. 366. No. 4. P. 310-320. doi:10.1056/NEJMoa1111097.
13. Yamaguchi R., Tanaka M., Yano A., et al. Tumor-infiltrating lymphocytes are important pathologic predictors for neoadjuvant chemotherapy in patients with breast cancer. Hum Pathol. 2012. V. 43. No. 10. P. 1688-1694. doi:10.1016/j.humpath.2011.12.013.
14. Denkert C., Loibl S., Noske A., et al. Tumor-Associated Lymphocytes as an Independent Predictor of Response to Neoadjuvant Chemotherapy in Breast Cancer. J Clin Oncol. 2009. V. 28. No. 1. P. 105-113. doi:10.1200/Jœ.2009.23.7370.
15. MahmoudS.M.A., Paish E.C., Powe D.G., et al. Tumor-Infiltrating CD8+ Lymphocytes Predict Clinical Outcome in Breast Cancer. J Clin Oncol. 2011. V. 29. No. 15. P. 1949-1955. doi:10.1200/Jœ.2010.30.5037.
16. Ono M., Tsuda H., Shimizu C., et al. Tumor-infiltrating lymphocytes are correlated with response to neoadjuvant chemotherapy in triple-negative breast cancer. Breast Cancer Res Treat. 2012. V. 132. No. 3. P. 793-805. doi:10.1007/s10549-011-1554-7.
17. West N.R., Milne K., Truong P.T., et al. Tumor-infiltrating lymphocytes predict response to anthracycline-based chemotherapy in estrogen receptor-negative breast cancer. Breast Cancer Res. 2011. V. 13. No. 6. Article ID R126. doi:10.1186/bcr3072.
18. Oda N., Shimazu K., Naoi Y., et al. Intratumoral regulatory T cells as an independent predictive factor for pathological complete response to neoadjuvant paclitaxel followed by 5-FU/epirubicin/cyclophosphamide in breast cancer patients. Breast Cancer Res Treat. 2012. V. 136. No. 1. P. 107-116. doi:10.1007/s10549-012-2245-8.
19. Issa-Nummer Y., Darb-Esfahani S., Loibl S., et al. Prospective validation of immunological infiltrate for prediction of response to neoadjuvant chemotherapy in HER2-negative breast cancer--a substudy of the neoadjuvant GeparQuinto trial. PloS One. 2013. V. 8. No. 12. Article ID e79775. doi:10.1371/journal.pone.0079775.
20. Ladoire S., Arnould L., Apetoh L., et al. Pathologic Complete Response to Neoadjuvant Chemotherapy of Breast Carcinoma Is Associated with the Disappearance of Tumor-Infiltrating Foxp3+ Regulatory T Cells. Clin Cancer Res. 2008. V. 14. No. 8. P. 2413-2420. doi:10.1158/1078-0432.CCR-07-4491.
21. Ladoire S., Mignot G., Dabakuyo S., et al. In situ immune response after neoadjuvant chemotherapy for breast cancer predicts survival. J Pathol. 2011. V. 224. No. 3. P. 389-400. doi:10.1002/path.2866.
22. Liu J., Huang L., Tian X., et al. Magnetic and fluorescent Gd2O3:Yb3+/Ln3+ nanoparticles for
simultaneous upconversion luminescence/MR dual modal imaging and NIR-induced photodynamic therapy. Int J Nanomedicine. 2016. V. 12. P. 1-14. doi:10.2147/IJN.S118938.
23. Demir L., Yigit S., Ellidokuz H., et al. Predictive and prognostic factors in locally advanced breast cancer: effect of intratumoralFoxp3+Tregs. Clin Exp Metastasis. 2013. V. 30. No. 8. P. 1047-1062. doi:10.1007/s10585-013-9602-9.
24. Song Q., Ren J., Zhou X., et al. Circulating CD8+CD28- suppressor T cells tied to poorer prognosis among metastatic breast cancer patients receiving adoptive T-cell therapy: A cohort study. Cytotherapy. 2018. V. 20. No. 1. P. 126-133. doi:10.1016/j.jcyt.2017.08.018.
25. Lewis C.E., Pollard J.W. Distinct role of macrophages in different tumor microenvironments. Cancer Res. 2006. V. 66. P. 605-612. doi:10.1158/0008-5472.CAN-05-4005.
26. Mantovani A., Marchesi F., Malesci A., et al. Tumour-associated macrophages as treatment targets in oncology. Nat Rev Clin Oncol. 2017. V. 14. No. 7. P. 399-416. doi:10.1038/nrclinonc.2016.217.
27. Choi J., Gyamfi J., Jang H., Koo J.S. The role of tumor-associated macrophage in breast cancer biology. Histol Histopathol. 2018. V. 33. No. 2. P. 133-145. doi:10.14670/HH-11-916.
28. Gabrilovich D.I., Nagaraj S. Myeloid-derived suppressor cells as regulators of the immune system. Nat Rev Immunol. 2009. V. 9. No. 3. P. 162-174. doi:10.1038/nri2506.
29. Anani W., Shurin M.R. Targeting Myeloid-Derived Suppressor Cells in Cancer. Adv Exp Med Biol. 2017. V. 1036. P. 105-128. doi:10.1007/978-3-319-67577-0_8.
30. Finke J.H., Rayman P.A., Ko J.S., et al. Modification of the tumor microenvironment as a novel target of renal cell carcinoma therapeutics. Cancer J Sudbury Mass. 2013. V. 19. No. 4. P. 353364. doi:10.1097/PPO.0b013e31829da0ae.
31. Diaz-Montero C.M., Salem M.L., Nishimura M.I., et al. Increased circulating myeloid-derived suppressor cells correlate with clinical cancer stage, metastatic tumor burden, and doxorubicin-cyclophosphamide chemotherapy. Cancer Immunol Immunother. 2009. V. 58. No. 1. P. 49-59. doi:10.1007/s00262-008-0523 -4.
32. Wesolowski R., Duggan M.C., Stiff A., et al. Circulating myeloid-derived suppressor cells increase in patients undergoing neo-adjuvant chemotherapy for breast cancer. Cancer Immunol Immunother. 2017. V. 66. No. 11. P. 1437-1447. doi:10.1007/s00262-017-2038-3.
