CC BY
67
ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ
cells in experimental autoimmune encephalomyelitis. Am. J. Pathol. 2008; 173(2): 411—22. 9. Guibourdenche J., Handschuh K., Tsatsaris V., Gerbaud P., Leguy M.C., Muller F., Brion D.E., Fournier T. Hyperglycosylated hCG is a marker of early human trophoblast invasion. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2010; 95: E240—E244.
10. Zygmunt M., Herr F., Keller-Schoenwetter S., Kunzi-Rapp K., Munstedt K., Rao C.V., Lang U., Preissner K.T. Characterization of human chorionic gonadotropin as a novel angiogenic factor. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2002; 87: 5290—6.
11. Kajihara T., Uchino S., Suzuki M., Itakura A., Brosens J.J., Ishihara
0. Human chorionic gonadotropin confers resistance to oxidative stress-induced apoptosis in decidualizing human endometrial stromal cells. Fertil. Steril. 2010; 95: 1302—7.
12. Schumacher A., Brachwitz N., Sohr S., Engeland K., Langwisch S., Dolaptchieva M., Alexander T., Taran A. et. al. Human chorionic gonadotropin attracts regulatory T cells into the fetal-maternal interface during early human pregnancy. J. Immunol. 2009; 182: 5488—97.
13. Rull K., Nagirnaja L., Ulander V.M., Kelgo P., Margus T., Kaare M., Aittomaki K., Laan M. Chorionic gonadotropin beta-gene variants are associated with recurrent miscarriage in two European populations. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2008; 93(12): 4697—706.
14. Nagirnaja L., Venclovas C., Rull K., Jonas K.C., Peltoketo H., Christiansen O.B., Kairys V., Kivi G., Steffensen R., Huhtaniemi
1.T., Laan M. Structural and functional analysis of rare missense mutations in human chorionic gonadotrophin P-subunit. Mol. Hum. Reprod. 2012; 18(8): 379—90.
15. Tsampalas M., Gridelet V., Berndt S., Foidart J.M., Geenen V., Perrier d'Hauterive S. Human chorionic gonadotropin: a hormone with immunological and angiogenic properties. J. Reprod. Immunol. 2010; 85(1): 93—8.
16. Schumacher A., Heinze K., Witte J., Poloski E., Linzke N., Woidacki K., Zenclussen A.C. Human chorionic gonadotropin as a central regulator of pregnancy immune tolerance. J Immunol. 2013; 190(6): 2650—8. doi: 10.4049/jimmunol.1202698.
17. Kuklina Ye.M., Shirshev S.V. Reproductive hormones in controlling the balance of TH1 / TH2-cytokine. Izvestiya Rossiyskoy akademii nauk. Seriya biologicheskaya. 2005; 3: 273—80. (in Russian)
18. Zamorina S.A., Shirshev S.V. Chorionic gonadotropin — a factor inducing immune tolerance in pregnancy. Immunologiya. 2013; 34(2): 105—7. (in Russian)
19. Zamorina S.A., Gorbunova O.L., Shirshev S.V. Chorionic gonadotropin as a regulator of the phenotypic maturation of intact and interleukin-2-activated NK- and NKT-cells. Vestnik Permskogo Universiteta. Seriya: Biologiya. 2010; 1: 77—80. (in Russian)
20. Fettke F., Schumacher A., Canellada A., Toledo N., Bekeredjian-Ding I., Bondt A., Wuhrer M., Costa S.D., Zenclussen A.C. Maternal and Fetal Mechanisms of B Cell Regulation during Pregnancy: Human Chorionic Gonadotropin Stimulates B Cells to Produce IL-10 While Alpha-Fetoprotein Drives Them into Apoptosis. Front. Immunol. 2016; 7: 495.
21. Dominique D., Ehrentraut S., Langwisch S., Zenclussen A.C., Schumacher A. Immune modulatory effects of human chorionic gonadotropin on dendritic cells Supporting Fetal Survival in Murine Pregnancy. Frontiers in Endocrinology. 2016; 7: 1—11.
22. Cole L.A. HCG, the wonder oftoday's science. Reproductive Biology and Endocrinology. 2012; 10(24): 1—18.
23. Gutsol A.A., Sokhonevich N.A., Seledtsov V.I., Litvinova L.S. Influence of dexamethasone on the activation and proliferation of immune memory T-cells. Byulleten' eksperimental'noy biologii i meditsiny. 2013; 155(4): 468—70. (in Russian)
24. Shipkova M., Wieland E. Surface markers of lymphocyte activation and markers of cell proliferation. Clin. Chim. Acta. 2012; 413(17-18): 1338—49.
25. Litvinova L.S., Gutsol A.A., Sokhonevich N.A., Kofanova K.A., Khaziakhmatova O.G., Shupletsova V.V., Kaygorodova Ye.V., GoncharovA.G. The main functional surface markers ofT-lymphocytes. Meditsinskaya immunologiya. 2014; 6(1): 7—26. (in Russian)
Поступила 16.02.17 Принята в печать 14.04.17
ТРАНСПЛАНТОЛОГИЯ
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2017 УДК 615.361.4-013.3
Хаитов Р.М.1, Алексеев Л.П.1, Трофимов Д.Ю.1, Кофиади И.В.1, Алексеева П.Л.2 ИММУНОГЕНЕТИКА И ТРАНСПЛАНТАЦИЯ КРОВЕТВОРНЫХ СТВОЛОВЫХ КЛЕТОК
1 ФГБУ «ГНЦ — Институт иммунологии» ФМБА России, 115478, Москва;
2 Институт государства и права РАН, 119019, Москва
Рассмотрено современное состояние проблемы клинической трансплантации КСК/КМ в России и за её рубежами. Обозначены основные организационные и правовые причины отставания России в этой важнейшей для здравоохранения и биобезопасности отрасли высокотехнологичной прикладной медицины.
Ключевые слова: иммуногенетика; трансплантация кроветворных стволовых клеток.
Для цитирования: Хаитов Р.М., Алексеев Л.П., Трофимов Д.Ю., Кофиади И.В., Алексеева П.Л. Иммуногенетика и трансплантация кроветворных стволовых клеток. Иммунология. 2017; 38(4): 184-192. DOI: http://dx.doi. org/10.18821/0206-4952-2017-38-4-184-192
Khaitov R.M.1, Alekseev L.P.1, Trofimov D.Yu.1, Kofiadi I.V.1, Alekseeva P.L.2 IMMUNOGENETICS AND TRANSPLANTATION OF HEMATOPOIETIC STEM CELLS
1 «State scientific center — Institute of immunology» FMBA of Russia, 115478, Moscow;
2 Institute of state and law of Russian Academy of Sciences, 119019, Moscow
The modern condition problems of clinical transplantation KSK/KM in Russia and abroad. Identified the main organizational and legal reasons for the lag of Russia in this critical health and Biosafety sector of applied high-tech medicine.
Keywords: immunogenetics; transplantation of hematopoietic stem cells.
Для корреспонденции: Алексеев Леонид Петрович, д-р мед. наук. проф., зам. директора по научной работе и инновационной деятельности. E-mail: [email protected]
ORIGINAL ARTICLE
For citation: Khaitov R.M., Alekseev L.P., Trofimov D.Yu., Kofiadi I.V., Alekseeva P.L. Immunogenetics and transplantation of hematopoietic stem cells. Immunologiya. 2017; 38(4): 184-192. DOI: http://dx.doi.org/10.18821/0206-4952-2017-38-4-184-192 For correspondence: Alekseev Leonid Petrovich, Dr. Med. Sci., Professor, Deputy Director on scientific work and innovation activities. E-mail: [email protected]
conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.
Acknowledgments. The study had no sponsorship.
Received 18.01.17 Accepted 14.04.17
Основной предпосылкой для появления и развития имму-ногенетики человека стала необходимость решения проблем клинической трансплантации органов и тканей. Уровень развития медицины уже во второй половине xIx—начале xx века технически позволял осуществлять пересадки органов и тканей. Однако за исключением случаев, когда донором был близкий родственник и трансплантат иногда приживался, во всех других ситуациях он отторгался.
В этот же период, в первую очередь благодаря работам Георга Менделя, были установлены принципы наследования генов (1866), хотя само название «гены» ввёл датский ботаник В. Иогансен (1909). Тем не менее, эти принципы стали основой для развития генетики в целом и в дальнейшем легли в основу работ, выполненных на представителях животного мира, в первую очередь на мышах. Проведение генетических исследований стало возможным благодаря созданию с помощью внутрисемейного скрещивания линий мышей, внутри которых все животные были генетически идентичными. Линейные мыши каждой линии генетически отличаются не только от «диких» мышей, но и от мышей других линий. Одним из критериев внутрилинейной генетической идентичности является толерантность к трансплантату (кожному лоскуту) от донора, принадлежащего к этой же линии [1, 2]. Используя этот факт, американский исследователь Дж. Снелл сформулировал основополагающие законы трансплантационного иммунитета и ввел понятие «главный комплекс генов тканевой совместимости» (МНС, от «major histocompatibility complex») [3]. В серии работ, выполненных совместно с П. Горером, была установлена экспрессия на клетках мыши антигенов, ответственных за тканевую совместимость, которые с тех пор обозначаются как Н-2 [4, 5]. В 1940-х годах Дж. Снелл подробно изучил данную систему антигенов.
Однако до использования этих знаний в клинической трансплантологии оставалось ещё долго. Методические приемы, использованные для изучения системы Н-2 мышей [6, 7], были неприемлемыми (с этической и правовой точек зрения) для изучения МНС человека. Решению этой проблемы современная иммуногенетика и клиническая трансплантология обязаны французскому иммуногематологу Жану Доссе, который нашёл путь к получению реагентов для выявления и идентификации антигенов МНС человека [8, 9]. Основой его подхода стала следующая гипотеза: поскольку родители каждого ребенка, как правило, не идентичны по антигенам МНС, то, согласно сформулированным Дж. Снеллом законам наследования генов МНС и их белковых продуктов — МНС антигенов, ребёнок получает строго по половине генотипа каждого родителя и на поверхности его клеток должны экспрессироваться антигены обоих родителей. В результате в крови матери должны образоваться антитела против антигенов, входящих в МНС-генотип отца ребенка. Ж. Доссе считал, что если его предположение верно, то эти антитела могут быть использованы в качестве «инструмента» для выявления МНС-антигенов человека и антитела, полученные таким способом, могут быть привлечены в дальнейшем для определения набора МНС-антигенов конкретного человека [10]. Ж. Доссе использовал следующую модель исследования: он собрал значительное количество образцов сывороток от много рожавших женщин и перекрёстно протестировал их с лейкоцитарной взвесью, полученной также от значительного количества мужчин. Ж. Доссе оказался
прав — положительная реакция лейкоагглютинации с одним и тем же образцом лейкоцитарной взвеси была зарегистрирована при использовании нескольких образцов сывороток. Таким образом был открыт первый МНС-антиген человека, названный «МАС». Опубликованная Ж. Доссе работа, содержащая описание этого открытия, вызвала живейший интерес исследователей, работающих в области гематологии, иммунологии и хирургии [11]. Однако стало ясно, что для практического использования в клинической медицине требуется продолжение исследований с целью получения спектра антител ко всем или большинству антигенов МНС человека [12], что позволило бы осуществлять индивидуальное МНС типирование. Решение этой задачи стало возможным благодаря созданию международного неправительственного сообщества исследователей, которые использовали схему, предложенную Ж. Доссе, и при этом обменивались образцами клеток и сывороток. На первом совместном совещании был выбран организационный комитет и принято решение координировать исследования путём создания 4-годичных программ, завершающихся так называемыми Международными рабочими совещаниями и конференциями, подводящими итоги совместных исследований с постановкой задач для последующей программы. Принятый на первом совещании алгоритм проведения исследований используется и в настоящее время. Но если в работе первых программ принимали участие десятки исследователей, то в настоящее время в рамках 4-годичных программ работают тысячи научных коллективов, объединяющих десятки тысяч исследователей. Исследование системы МНС, начатое в 60-х годах xx века, с самого начала носило и носит характер «открытого» международного сотрудничества. Наиболее ярким примером этого служит тот факт, что Ж. Доссе при вручении Нобелевской премии ему и двум другим исследователям, внесшим решающий вклад в развитие иммуногенетики человека, — Дж. Снеллу и Б. Бенасеррафу, заявил, что международные исследования в области генетики гистосовместимости являются беспрецедентным примером гуманитарного сотрудничества, исключающего патентование результатов [10].
На первом совещании было решено персонифицировать наименование МНС человека и обозначить его как систему HLA (от «human leukocyte antigens») [13].
Уже в 70-х годах участниками международных исследований по HLA рассматривался вопрос о целесообразности изменения названия данной генетической системы с HLA на «систему генов иммунного ответа». Однако было решено оставить старое историческое название, подразумевая, что в действительности речь идёт именно о генах иммунного ответа и их продуктах — HLA-антигенах.
Сегодня международное научное сообщество, изучающее гены иммунного ответа, объединяет десятки тысяч исследователей практически всех государств. В Европе функционирует Европейская федерация иммуногенетиков (EFI), в США — Американское общество по изучению тканевой совместимости и иммуногенетики (АSHI), в Азии—Океании — Общество по изучению тканевой совместимости стран Азии и Океании (ASEATTA).
Трансплантация КСК/КМ является одним из наиболее развивающихся направлений современной клинической медицины, которое вобрало в себя последние достижения гематологии, биотехнологии, иммунологии и фармакологии. Пересадка
ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ
костного мозга (КМ), помимо того, что является радикальным методом лечения ряда онкогематологических заболеваний и иммунодефицитных состояний, в последние годы начинает применяться при лечении онкологических заболеваний различной локализации и тяжёлых аутоиммунных заболеваний.
По количеству трансплантаций, выполненных в мире, пересадка кроветворных стволовых клеток (КСК), или, как было принято ранее называть данный вид трансплантации, пересадка костного мозга (КМ), вышла на второе место вслед за пересадкой почки, о чём свидетельствуют данные анализа работы более 500 трансплантологических центров Европы [14]. Следует особо отметить, что пересадка КСК — на сегодняшний день в России единственный легитимный вид трансплантации чужеродных (аллогенных) стволовых клеток человека [15].
Трансплантация КСК, проведённая в целях восстановления функций иммунной и гемопоэтической систем — лечения неопластических заболеваний, — одно из основных достижений клинической медицины за последние 30 лет.
Уже в первых экспериментальных исследованиях было установлено, что пересадкой КМ может обеспечиваться противорадиационная защита, и далее было установлено, что протективный эффект опосредован пересадкой живых клеток и индукцией толерантности организма к ним. Следующий этап начинается с 1968 г, когда стали проводить клинические трансплантации костного мозга. Первоначально трансплантация КМ была осуществлена с целью коррекции тяжёлого комбинированного иммунодефицитного состояния ^СГО) и синдрома Wiscott—АЫпЛ [16]. Результаты исследований свидетельствовали о возможности восстановления иммунной системы посредством трансплантации клеток аллогенного гистосовместимого костного мозга у больных тяжёлыми (смертельными) формами иммунодефицитов. Первые обобщенные материалы в этом направлении были представлены Международным регистром трансплантатов костного мозга медицинского колледжа Висконсина, где с 1972 по 1995 г были собраны данные из более 300 трансплантационных центров мира. Указанная база данных содержит информацию приблизительно о 40% трансплантаций аллогенного КМ (от неродственных доноров), проведённых в мире за период с 1970 по 1995 г В соответствии с этими данными, в 1985 г процент трансплантаций от неродственных доноров от общего числа трансплантаций КМ составил только 1—2%, тогда как в 1995 г данный показатель возрос уже до 25%. Широкомасштабное использование этого подхода стало возможным в начале 90-х годов прошлого века после перехода метода селекции пар донор—реципиент при пересадках КСК на молекулярно-генетический уровень.
В последующие годы процент трансплантаций КСК от неродственных доноров неуклонно возрастал, и в настоящее время общее количество трансплантаций КСК/КМ от неродственных доноров в большинстве стран мира превышает таковой от родственных доноров, что обусловлено следующим. В отличие от ситуации с органными трансплантатами, где в значительном проценте случаев достаточна селекция по НЬА-DR-A, В, С специфичностям на уровне низкого или среднего разрешения, при подборе доноров КСК/КМ неродственного происхождения абсолютно необходим подбор донора на уровне отдельных аллельных вариантов генов НЬА, общее количество которых в системе НЬА превышает 20 000. Родственные трансплантации в большинстве случаев не могут обеспечить полной совместимости донора и реципиента. В то же время неродственные доноры, объединённые в многомиллионные регистры, позволяют, по крайней мере в 80% случаев, подобрать полностью НЬА-совместимую пару донор—реципиент.
Это достижение обусловлено тремя взаимосвязанными обстоятельствами. Во-первых, благодаря переходу на молекулярно-генетические методы подбора пар донор— реципиент по генам главного комплекса гистосовместимости резко возросла эффективность возможности подбора тканесов-
местимых пар. Во-вторых, были организованы региональные, национальные и международные регистры неродственных доноров-добровольцев КСК/КМ, что в свою очередь позволило реализовать саму возможность подбора тканесовместимых пар донор—реципиент. В-третьих, указанные обстоятельства позволили обеспечить более высокую эффективность трансплантаций (выживаемость больных) по сравнению с пересадками от родственных, частично совместимых доноров КСК/КМ.
Достижения в области пересадки КСК/КМ от неродственных доноров, объединённых в многомиллионные национальные и международные регистры (общее количество неродственных доноров-добровольцев превышает 20 млн человек), позволяют сегодня государствам, являющимся членами международных регистров, не только решать такую животрепещущую проблему здравоохранения, как лечение онкогема-тологических заболеваний и тяжёлых иммунодефицитных состояний, но и быть готовыми к проведению эффективных лечебных мероприятий в случае техногенных катастроф, террористических актов или военных действий, сопряжённых с химическим и радиационным поражением кроветворной и иммунной систем организма среди значительных континген-тов мирного населения или военнослужащих. Следует иметь в виду, что пересадка КСК/КМ может оказаться единственным способом спасения пострадавших как сразу после поражения, так и в отдаленные сроки, поскольку воздействие радиации или химических веществ в сублетальных дозах тем не менее может вести к развитию в отдаленные сроки сердечнососудистых, а также онкогематологических заболеваний, в первую очередь лейкозов, единственным эффективным способом лечения которых также служит пересадка тканесовмести-мого КСК/КМ. В связи с этим существенным стимулом для развития клинической трансплантации КСК стали соображения государственной биобезопасности. Неслучайно в США, где финансируются данные исследования за счёт военно-промышленных ведомств, имеется самый многочисленный в мире национальный регистр доноров-добровольцев КСК — более 8 млн человек, что позволяет осуществлять эффективный подбор тканесовместимых пар донор—реципиент не только на международном, но и на национальном уровне независимо от всемирного регистра КСК.
Естественно, что до конца 80-х годов XX века, т. е. до перехода на молекулярно-генетический уровень НЬА-генотипирования, возможности НЬА-селекции в принципе не позволяли осуществить подбор действительно полностью НЬА-совместимых неродственных доноров, и пересадка неродственных КСК для восстановления собственной системы кроветворения была малооправданным мероприятием.
В настоящее время в распоряжении клиницистов, работающих в гематологических центрах развитых стран, имеется возможность использования полностью совместимого КСК/ КМ (на уровне аллельных вариантов cSNP — от «единичных нуклеотидных замен») из международных и национальных регистров КСК/КМ. Естественно, что это в значительной степени повышает надёжность и расширяет возможности использования КСК/КМ для 80% пациентов [17].
К сожалению, отечественные специалисты имеют ограниченный опыт трансплантации КСК/КМ от неродственных НЬА-совместимых доноров. В большинстве случаев речь идет или о пересадках КСК/КМ от родственных доноров или частично совместимых неродственных доноров. Россия во Всемирном регистре доноров-добровольцев (WDMA) представлена чисто формально, поскольку на территории России до настоящего времени не существует Национального регистра неродственных доноров-добровольцев, соответствующего требованиям WDMA, что исключает возможность прямого контакта с Всемирным регистром. В результате немногочисленные трансплантации неродственных КСК осуществляются на основании соглашений с национальными или частными регистрами, в первую очередь расположенными на
территории Германии. Однако большая часть отечественных реципиентов неродственных КСК вынуждена осуществлять трансплантации за рубежом на коммерческой основе, в том числе за счёт квот Минздрава России.
В целях решения проблемы организации службы трансплантации КСК/КМ, полученных от неродственных доноров-добровольцев, основой служит организация гематологических центров, участвующих в программах трансплантации неродственных КСК, для типирования доноров-добровольцев и людей, нуждающихся в пересадке КСК/КМ по генам HLA на уровне, достаточном для обеспечения предотвращения развития реакций «трансплантат против хозяина» и «хозяин против трансплантата». Под достаточным понимается уровень, соответствующий стандартам Всемирной ассоциации доноров костного мозга (ВАДКМ). Регистр включает в себя только неродственных доноров-добровольцев, хотя на первый взгляд кажется естественным, что оптимальной должна быть трансплантация КСК/КМ от родственников. Такого рода мнение имело право на существование до того момента, когда HLA-типирование перешло с серологического метода, позволявшего выявлять не более 138 HLA-специфичностей (что совершенно недостаточно для подбора донора) на молекулярно-генетический вариант, при котором выявляется уже более 8000 аллельных вариантов HLA (SNP — от «single nucleotide polymorphism»). Что касается принципиальной возможности использования для трансплантации КСК/КМ, взятых от родственных доноров, следует принять во внимание следующее. Тип наследования HLA-антигенов носит кодоми-нантный характер, при котором каждый человек получает по половине «своего» HLA-генотипа от каждого из родителей. Из каждого локуса, кодирующего два HLA-антигена, один наследует от отца и один от матери, и поэтому в абсолютном большинстве случаев родители не могут быть полностью HLA-совместимыми со своими детьми. И речь может идти лишь о том, что донор и реципиент тканесовместимы на 50%, что недопустимо для трансплантации КСК/КМ в соответствии со стандартами ВАДКМ. Между сиблингами (братьями и сестрами) 100% вероятность совместимости может быть только в случае однояйцевых близнецов, а среди прочих она составляет 25%. Если же речь идет о многодетных семьях, то пересадка КСК/КМ может быть весьма перспективной. Однако в ряде стран, в том числе и в России, большие семьи имеются только в отдельных этнических группах. Основная же масса семей имеет только одного или двух детей.
По международным данным (анализ 605 трансплан-тологических групп Европы), в мире в 90% родственных трансплантаций КСК/КМ проводятся при полной HLA-совместимости между донором и реципиентом (табл. 1).
Под полной HLA-совместимостью в настоящее время понимается минимально необходимый в соответствии со стандартами ВАДКМ уровень совместимости по генам HLA класса I (A, B, C локусы); HLA класса II, генов DR1, DQB1 — так называемая совместимость 10|10. Желательна совместимость по генам HLA-DPB1 (класс II) и MICA (класс I). Вероятнее всего, совместимость по двум последним генам в ближайшее время будет также признана необходимой.
На первый взгляд, цифра 90% идентичности между си-блингами (братья, сестры) маловероятна, но дело в том, что в действительности речь идёт о том, что в ряде развитых стран Европы значительный процент населения составляют иммигранты, имеющие большие семьи, что и позволяет повысить вероятность нахождения полностью идентичных пар донор— реципиент. Эта ситуация нетипична для большинства регионов России. Для неё, как и для коренного населения большинства европейских стран, наиболее приемлемым путём решения проблемы трансплантации КСК/КМ оказывается использование трансплантатов неродственного происхождения.
На рисунке представлены сравнительные данные об эффективности, оцениваемой по годовой и 5-летней выживае-
ORIGINAL ARTICLE
%
Эффективность молекулярно-генетической HLA-селекции кроветворных стволовых клеток.
мости при родственных и неродственных трансплантациях, при различном уровне HLA-совместимости донора и реципиента (международные данные).
Как следует из представленных данных, эффективность пересадки в комбинации HLA-идентичных гомозиготных близнецов практически соответствует таковой при пересадке от HLA-идентичного КСК/КМ. В то же время пересадка КСК/ КМ в неродственной комбинации с наличием 1—2 несовпадений при 18—19 совпадениях значительно превосходит эффективность при совместимости по HLA-специфичностям, расположенным на одной хромосоме (пересадка от родителей). Следует принять во внимание, что именно последний вид родственных трансплантаций, никоим образом не соответствующий стандартам ВАДКМ, наиболее распространен в России.
Что касается представленных на рисунке данных о родственных и неродственных трансплантациях при 1—2 несовпадениях из 20, то в данном случае результаты практически аналогичны.
Таким образом, с учётом полиморфизма системы HLA вероятность совместимости двух неродственных индивидуумов по такому количеству генов варьирует от 1 на 3 000 000 до 1 на 7 000 000, в зависимости от этнической принадлежности донора и реципиента. Оптимален поиск внутри одной этнической группы. Решение проблемы поиска совместимого донора состоит в организации больших национальных и международных регистров.
Процесс организации международных регистров начался в 1986 г. Национальной программой донорства костного мозга (NMDP, USA), утверждённой конгрессом США. В настоящее время в программу США вовлечены более 7 млн доноров-добровольцев (см. табл. 1), что позволяет осуществлять ежегодно более 10 тыс. пересадок КСК/КМ в США.
Всемирная ассоциация доноров костного мозга (ВАДКМ) объединяет: 66 регистров доноров костного мозга из 48 стран; 46 банков пуповинной крови из 30 стран.
20 423 865 — текущее число неродственных доноров-добровольцев и образцов пуповинной крови в базе: 19 881 146 доноров; 542 719 образцов пуповинной крови.
Другим крупнейшим регистром КСК/КМ является Европейский регистр доноров-добровольцев КСК/КМ со штаб-квартирой в Лейдене (Нидерланды). Этот регистр объединяет национальные и иные центры и регистры стран Евросоюза. Под иными центрами подразумеваются независимые регистры КСК/КМ, созданные, как правило, государственными
ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ
Таблица 1
страны, имеющие наиболее объёмные регистры неродственных доноров-добровольцев
Страна п
США 7,306 млн
Германия 4,68 млн
Бразилия 2,85 млн
Великобритания 844 тыс.
Израиль 763 тыс.
Япония 418 тыс.
Тайвань 387 тыс.
Италия 366 тыс.
Польша 352 тыс.
Канада 332 тыс.
Португалия 300 тыс.
или международными научными центрами. Все эти центры участвуют в международных программах обмена КСК/КМ в рамках работы международных регистров. Общее количество доноров-добровольцев во всех центрах мира превышает 19 млн человек.
В России общее количество доноров-добровольцев не превышает 70 000, что практически не позволяет осуществлять подбор КСК-совместимых пар донор—реципиент.
В ряде государств Восточной Европы (Чехия, Венгрия, Болгария, Польша) созданы регистры КСК/КМ, которые по своему уровню могут быть включены в международные регистры. Данные о наиболее активно работающих национальных регистрах приведены в табл. 1.
Указанный объём международных регистров доноров-добровольцев неокончательный, и в течение каждого года имеет место его значительное пополнение (на миллион и более доноров-добровольцев). Столь эффективная деятельность международных регистров обеспечивается тем, что начиная с 80-х годов создавалась и к настоящему времени усовершенствована чёткая и строгая организация как самих международных регистров, так и национальных, а также так называемых независимых регистров.
Как указывалось, руководящую роль выполняет Всемирная ассоциация доноров костного мозга (ВАДКМ) — Международная некоммерческая организация, которая осуществляет разработку и стандартизацию этических, технических, медицинских и финансовых аспектов трансплантации кроветворных стволовых клеток от доноров-добровольцев в каждой из стран, безвозмездно предоставляющих КСК неродственным больным в других странах.
Регистр — это национальная или независимая организация, чьей обязанностью является обработка запросов из учреждений, расположенных внутри страны или присланных из зарубежных центров, на КСК, включая пуповинную кровь, от неродственных доноров больным. Регистр должен координировать деятельность трансплантационного центра и донорских служб в данной стране. Деятельность независимых регистров координирует национальный центр. Для участия в международном обмене в рамках ВАДКМ необходима соответствующая аккредитация регистра, аккредитация гено-типирующей лаборатории вне зависимости от того, является ли она составной частью регистра или независима от него. Национальный регистр должен гарантировать перед ВАДКМ неукоснительное соблюдение стандартов ВАДКМ нижеуказанными структурами, участвующими в обеспечении процесса трансплантации КСК (среди основных стандартов ВАДКМ выделяют безвозмездность и добровольность донорства).
В ВАДКМ входят следующие структуры.
Донорский центр — организация, ответственная за привлечение волонтеров, координацию и обследование перспективного донора. Центр проводит краткосрочное и долгосрочное диспансерное наблюдение за здоровьем взрослого донора-добровольца, предоставившего КСК.
Банк Пуповинной крови — Донорский центр, чьей единственной миссией является сбор и хранение КСК, выделенных из пуповинной крови.
Центр сбора включает в себя медицинские помещения и медицинское оборудование, с их помощью происходит сбор гематопоэтических стволовых клеток. Сбор может включать выделение КСК из крови и забор костного мозга. Центр сбора проводит медицинское обследование донора и предоставляет окончательное заключение о пригодности донора. Если пупо-винная кровь собрана, Центр ответственен за обработку и хранение единиц пуповинной крови. Центр сбора упаковывает образцы КСК для перевозки в Трансплантационный центр.
Подразделение обработки клеток — часть медицинской лаборатории, где проводится работа с гематопоэтическими стволовыми клетками, предшествующая трансплантации, с целью создания необходимого клеточного состава и соответствующей концентрации в трансплантате.
Трансплантационный центр объединяет медицинские помещения и оборудование, в Трансплантационном центре больной (реципиент) получает трансплантат КСК, выделенный от неродственного донора или из пуповинной крови. Центр следит за оказанием немедленной медицинской помощи и обеспечивает долгосрочное наблюдение за реципиентом. Внутри Трансплантационного центра может существовать так называемое поисковое звено, которое предпринимает поиск неродственного донора для конкретных больных по критериям, разработанным и запротоколированным Трансплантационным центром в соответствии со стандартами WDMA. Данное звено может функционировать отдельно от Трансплантационного центра. Если поисковое звено независимо, то оно может координировать поиск для одного или нескольких Трансплантационных центров.
Трансплантационный центр/поисковое звено осуществляет поиск донора за рубежом через регистр, находящийся в данной стране.
Генотипирующая и генодиагностическая лаборатория сертифицирована и аккредитована при WDMA или Европейской Федерацией иммуногенетики (ДРГ), Американским обществом тканесовместимости (ASHI), Ассоциацией стран Юго-Восточной Азии (ASEATTA) или же агентством со схожими стандартами и процессом аккредитации.
Данные лаборатории проводят тесты на совместимость, группу крови, инфекционные заболевания и др. перспективных доноров и больных. Они могут находиться под руководством Регистра или же быть независимыми.
В России существует большая часть требуемых структур. Исключением является отсутствие самого национального регистра, для создания которого, в соответствии с требованиями WDMA, необходимо проведение существенной организационной работы, а также выделение значительных бюджетных средств как на период создания регистра, так и на весь срок его существования в виде ассигнования определенных бюджетных средств.
Несмотря на то, что история развития пересадки КМ в клинических целях насчитывает уже не одно десятилетие, в последние годы произошли существенные изменения, связанные не только с новыми возможностями селекции тканесов-местимых пар донор—реципиент, но и с новыми возможностями получения кроветворных стволовых клеток человека. Изменилась и сама терминология и, как правило, в научных статьях, клинических протоколах и законодательных актах, регламентирующих клиническую трансплантацию, в большинстве стран употребляется термин «кроветворные ство-
ORIGINAL ARTICLE
Таблица 2
Обзор статистических данных по пересадкам костного мозга/стволовых клеток (количество центров: 605)
Число больных, перенесших первую трансплантацию
аллогенная трансплантация
HLA-идентичные сиблинги неидентичные сиблинги близнецы неродственные
Костный мозг Периферическая кровь Пуповин-ная кровь Костный мозг Периферическая кровь Пуповин-ная кровь Костный мозг Периферическая кровь Костный мозг Периферическая кровь Пуповин-ная кровь
1310 3483 45 99 436 4 11 32 932 2851 458
ловые клетки» с указанием (если требуется) их источника. Последнее обусловлено тем, что такого рода источником, помимо КМ, может служить периферическая кровь и пуповина новорождённого. Во всех трёх случаях речь идёт об одном и том же «действующем начале», обуславливающем клинический эффект трансплантации КСК.
Вследствие этого, как указывалось ранее, термин «трансплантация КСК» в большинстве соответствующих законодательных актов заменён на «трансплантат костного мозга». Несмотря на это терминологическое изменение, в абсолютном большинстве стран, где в законодательных актах используется термин КСК, данный вид пересадок регламентируется Законом о трансплантации органов и/или тканей человека (именно так он сформулирован и в законодательстве России). Одним из немногих исключений является законодательство Германии, где трансплантация КСК регламентируется Законом о переливании крови. Это различие достаточно принципиальное, поскольку в первом случае необходимо соблюдать принципы, принятые ООН и ВОЗ, о безвозмездности и добровольности донорства органов и тканей. Эти принципы неукоснительно соблюдаются международными регистрами безвозмездных доноров-добровольцев. В то же время Законодательство о переливании крови, регламентирующее трансплантацию КСК в Германии, значительно более либерально относительно безвозмездности данного вида донорства. В результате в Германии в настоящее время имеется входящий в ВАДКМ национальный регистр. Данный регистр — один из крупнейших в Европе (см. табл. 1). В то же время в Германии имеется несколько регистров, полностью независимых от данного регистра и формально не сотрудничающих с ВАДКМ, поскольку они не выполняют основного стандарта ВАДКМ — безвозмездность доноров КСК. Естественно, эти регистры значительно уступают национальному регистру Германии по своему объёму, их деятельность фактически носит коммерческий характер, причём основная часть доноров и реципиентов КСК, входящих в эти регистры, не являются гражданами Германии. Наличие в Германии этих регистров никоим образом не влияет на деятельность национального регистра страны, сотрудничающего с ВАДКМ в обеспечении граждан Германии, нуждающихся в трансплантации, тканесовместимыми КСК от безвозмездных неродственных доноров-добровольцев.
К сожалению, некоторые руководители крупных гематологических центров России настаивают на изменении существующего национального законодательства, регламентирующего трансплантацию КСК в России. Предлагается исключить регламентирование трансплантаций КСК из Закона о трансплантации органов и/или тканей в РФ в существующей редакции и включить данное регламентирование в Закон о крови. Результат такого изменения в законодательстве очевиден. Поскольку в настоящее время в России, в отличие от Германии, отсутствует соответствующий стандартам ВАДКМ национальный регистр безвозмездных неродственных доноров-добровольцев, а под эгидой Закона о крови развитие получит только возмездное донорство, которое не позволит России участвовать в международном обмене тканесовместимыми трансплантатами КСК, проблема трансплантации КСК в нашей стране не сможет найти своего
решения. Тем самым будет нанесён значительный ущерб как здравоохранению России, так и её биобезопасности.
Примечательно, что сторонники включения регламентирования клинических трансплантаций КСК в закон о крови вместе с тем настаивают на отсутствии необходимости создания национального регистра КСК, отвечающего требованиям ВАДКМ. Вместо этого предлагается создать в качестве регистра организацию, единственная функция которой сводится к сбору, объединению и хранению информации о донорах КСК, имеющейся в различных центрах, занимающихся клинической трансплантацией КСК. Последнее сделает невозможным сотрудничество по обмену тканесовместимыми трансплантатами, включая участие в ВАДКМ.
Что касается современной структуры источников КСК, наиболее наглядным, на наш взгляд, могут стать обобщённые данные, представленные 605 трансплантационными центрами Европы, входящими в ВАДКМ. Суммарные данные приведены в табл. 2.
Как следует из табл. 2, количество родственных пересадок превышало неродственные. Количество идентичных родственных пересадок почти в 10 раз превышало количество НЬА-неидентичных. На этот факт надо обратить особое внимание. Ведь вероятность НЬА-идентичности на уровне сиблингов (братьев, сестер) не превышает 25%.
Представленные в табл. 2 данные свидетельствуют о весьма незначительном количестве пересадок в НЬА-неидентичных комбинациях родственников. Это важно, поскольку именно данный вид трансплантаций КСК/КМ распространен в России.
Анализ структуры источников КСК свидетельствует о том, что во всех анализируемых комбинациях процент трансплантатов КМ не превышал 30% количества трансплантатов КСК, выделенных из периферической крови.
Как следует из табл. 2, процент пересадок КСК, выделенных из пуповины, в обеих группах родственных трансплантаций не превышал единицы. Что касается неродственных трансплантаций, то в этом случае процент пересадок пуповинной крови не превышал 10. Несмотря на то, что КСК, выделенные из пуповины, в настоящее время наименее востребованы в клинике, исследования в этом направлении имеют значительные перспективы. Ограниченность использования данного подхода в клинике обусловлена следующим. На первый взгляд, пуповинные КСК имеют определенные преимущества, в первую очередь это простота получения кроветворных стволовых клеток как в техническом, так и в правовом отношении, поскольку процедура не требует рекрутирования добровольных безвозмездных доноров (во всяком случае, на уровне существующих правовых норм). Однако следует иметь в виду, что количество КСК, выделяемых из пуповины, относительно ограничено. Для «полного замещения» собственных КСК реципиента и восстановления функций кроветворной и иммунной систем организма, количества КСК, выделенных из одной пуповины, достаточно лишь для детей в пределах 12—14 лет. Естественно, что при лечении детского контингента больных онкогематологическими заболеваниями и тяжёлыми формами иммунодефицитных состояний этот подход весьма перспективен. Но он, по-видимому, не сможет в ближайшее время решить проблему трансплантации КСК для
ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ
взрослых больных. Следует также отметить, что сам вопрос о сравнительной эффективности КСК, выделенных из периферической крови и костного мозга, с одной стороны, и пуповины, с другой стороны, является предметом интенсивных исследований и научных дискуссий, проводимых в том числе на всех международных научных форумах, посвящённых различным аспектам трансплантации КСК. Тем не менее, целесообразность создания банков КСК, выделенных из пуповинной крови, представляется несомненной по двум причинам. О первой было сказано выше, вторая — стремительный прогресс клеточных технологий в области изучения возможностей использования стволовых клеток, в том числе КСК в различных областях клинической медицины.
Необходимый этап в работе КСК банков — генотипиро-вание хранящихся клеток, что позволит избежать случайных ошибок. Только контроль по генам главного комплекса тканевой совместимости реципиента и вводимых КСК может предотвратить данные ошибки, которые могут привести к летальному исходу и создать серьезные проблемы для администрации указанного банка.
Что же касается сегодняшних данных об интенсивности трансплантаций КСК, выделенных из пуповинной крови, можно констатировать следующее.
В группах трансплантаций от родственников их доля не превышала 1%. Среди неродственных трансплантаций — 10,8%. Таким образом, средний показатель количества проведённых трансплантаций КСК составил 5,27%. Это не позволяет говорить о существенном росте клинической активности в данном секторе трансплантаций КСК.
К сожалению, Россия не только не имеет возможности активно участвовать в таком международном анализе, но и не может безвозмездно пользоваться, как это делают страны, входящие в Международный регистр, КСК/КМ. Это происходит потому, что в России не создан Национальный регистр, соответствующий стандартам ВАДКМ, включающий регистр генотипированных доноров-добровольцев, готовых безвозмездно предоставить в случае необходимости свой КСК/КМ в качестве трансплантата. В России практически не проводится пересадок от полностью совместимых неродственных доноров. И это имеет место при ситуации, когда онкогемато-логические заболевания, особенно детские, являются одной из самых серьёзных проблем российского здравоохранения.
Заменой полноценного национального регистра в России служит так называемая квота на финансируемые государством трансплантации КСК за пределами России. Естественно, это не может решить проблему трансплантации КСК на уровне государства в целом, особенно в случаях, связанных с нарушением биобезопасности России, в частности при ядерных угрозах.
Между тем в самые последние годы благодаря развитию иммунобиотехнологии и внедрению её последних достижений в практическую медицину возможности использования трансплантации КСК/КМ в плане обеспечения биологической безопасности населения резко возросли. В ведущих трансплантационных центрах мира удалось добиться блестящих результатов при трансплантациях тканесовместимо-го КСК/КМ совместно с органной трансплантацией. Таким образом, больным с различными формами и локализацией далеко зашедшего онкологического заболевания удается заменить пораженный орган или органы и одновременно с этим «заменить» благодаря пересадке КСК/КМ неэффективную иммунную систему новой, способной активно бороться с раковыми клетками, но быть биобезопасной для организма реципиента. Такого рода операции, способные спасти жизнь безнадёжным онкологическим больным, проводятся всё чаще. Так, например, во Франции за 3 года выполнено около 100 операций пересадки лёгких с одновременной пересадкой КСК/КМ. Данное направление уже используется за рубежом при лечении рака желудка, почек, печени и других органов.
Таким образом, Россия — одно из немногих государств
мира, где проблема трансплантации КСК/КМ никоим образом не может считаться разрешенной. Это связано с целым рядом сложностей в первую очередь социально-экономического и правового порядка, которые тормозят развитие этого важнейшего для биобезопасности России направления клинической медицины.
Из всего многообразия стволовых клеток человека единственным легитимным и, соответственно, распространённым в лечебной практике большинства стран мира видом использования стволовых клеток служит пересадка кроветворных стволовых клеток или, как ранее было принято называть данный вид трансплантации, — пересадка КМ. Пересадка КСК/КМ — единственное лечебное мероприятие, позволяющее восстанавливать деятельность кроветворной и иммунной систем, утративших свою «нормальную» функцию в результате медикаментозного (при лечении онкогематологических заболеваний) или же техногенного (при химическом или радиационном поражении) воздействий [18]. Данный вид пересадок как за рубежом, так и в России законодательно регулируется соответствующими правовыми актами. Так, в Российской Федерации трансплантация КМ регулируется Законом «О трансплантации органов и/или тканей человеческого происхождения» (№ 4180-1, 1992 г.). Согласно отечественному и международному законодательствам, пересадка КСК/КМ — единственный вид трансплантации, для которой разрешены пересадки от генетически неродственных доноров-добровольцев (т. е. живых людей) [15], в то время как органные трансплантации от генетически неродственных людей, согласно Российскому законодательству, допускаются лишь от посмертных доноров. Что касается пересадки других видов стволовых клеток (т. е. не относящихся к кроветворным клеткам), то на сегодняшний день, согласно российскому законодательству, она может осуществляться только в экспериментальных, но не клинических целях. Даже если пересадка иных, чем КСК, стволовых клеток станет легитимной для клинического использования в Российской Федерации, для диагностических и лечебных целей наиболее значимой останется именно трансплантация КСК/ КМ, как это имеет место в странах, активно занимающихся трансплантацией КСК. В данных странах проблема пересадки КСК/КМ рассматривается как одна из приоритетных проблем национальной биобезопасности [19].
Учитывая тот факт, что в настоящее время одним из приоритетных направлений развития медицинской науки является медицинская биотехнология, включая молекулярную медицину и клеточную терапию, есть все основания надеяться, что Россия наконец войдет в число стран — членов международных регистров безвозмездных доноров-добровольцев КСК, что позволит спасти жизни многих тысяч россиян.
Клиническая трансплантология во всем мире — одно из наиболее быстро развивающихся направлений клинической медицины. Данное направление вобрало в себя последние достижения молекулярной, клеточной медицины и иммуно-генетики человека, благодаря которым более 700 000 человек живут с пересаженными органами и около 100 000 — с полностью тканесовместимыми, но чужеродными кроветворными стволовыми клетками. Основой тканевой совместимости служит подбор донора по генам главного комплекса HLA. HLA — наиболее генетически полиморфная система человека, поэтому вероятность случайной полной совместимости равна 1 на 3 000 000.
Для России характерно отставание в указанной области медицины, это обусловлено не медицинскими, а правовыми, социальными и организационными проблемами безвозмездного донорства. Без преодоления этих проблем, решённых в большинстве стран более 20 лет назад, не может быть решён и вопрос подбора тканесовместимых доноров. Это делает Россию единственной из развитых стран мира, где один из ключевых вопросов не только здравоохранения, но и биобезопасности страны, не нашёл своего решения.
Перспективы клинической трансплантологии в России в свете законодательных инициатив по правовому регулированию данной области здравоохранения
Период работы над данной статьей совпал с началом официального обсуждения представленного Минздравом РФ в Государственную думу проекта нового законодательного акта, регламентирующего клиническую трансплантологию в России. В случае утверждения и принятия этого закона, поименованного как Федеральный закон «О донорстве органов, частей органов человека и их трансплантации (пересадке)», отменяется действие существующих на сегодняшний день законодательных актов, включая Закон «О трансплантации органов и (или) тканей человека». Федеральный закон о трансплантации органов и (или) тканей человека от 22.12.1992 г. в последней редакции от 29.11.2007 г по настоящее время является правовым актом, регулирующим в РФ клиническую трансплантацию как органов, так и костного мозга (КМ), точнее кроветворных стволовых клеток (КСК) [15, 20—22].
В предлагаемом для обсуждения в Госдуме законодательном акте содержатся предложения и статьи, посвящённые регулированию исключительно трансплантации органов и никоим образом не касающиеся правовых аспектов трансплантации КСК/КМ.
Таким образом, трансплантация КМ после принятия нового правового акта полностью исключается из правового поля здравоохранения, т. е. регламентируется только трансплантация органов, а трансплантация КСК/КМ становится юридически нелегитимной и должна быть запрещена в России, поскольку приостановление действия предыдущего законодательного акта, регулирующего трансплантацию КСК/КМ, лишает этот вид трансплантации правового обоснования.
В целом принятие представленного на обсуждение проекта ФЗ «О донорстве органов, частей органов человека и их трансплантации (пересадке)» обрекает на гибель тысячи больных из числа детского и взрослого контингента, нуждающихся в ургентной трансплантации КСК/КМ по жизненным показаниям [23—25] и отбрасывает Российское здравоохранение на уровень наиболее отсталых стран третьего мира, единицы из числа граждан которых могут позволить себе данный вид лечения за рубежом [26— 29].
Иначе говоря, принятие проекта Федерального закона «О донорстве органов, частей органов человека и их трансплантации (пересадке)» может привести к серьёзным проблемам в данной области клинической медицины в целом [30—32].
Что касается обоснованности содержащихся в проекте ФЗ «О донорстве органов, частей органов человека и их трансплантации (пересадке)» предложений, касающихся рассматриваемого в нём правового регулирования органных трансплантаций, следует отметить следующее. Прежде всего не ясна сама по себе позиция авторов проекта закона — на каком из принципов донорства построен закон, а именно идёт ли речь о модели испрошенного или подразумеваемого согласия доноров [30, 33, 34].
Предлагаемый проект ФЗ «О донорстве органов, частей органов человека и их трансплантации (пересадке)» помимо негативных последствий, связанных с правовой коллизией [35,], в результате которой в России будут прекращены трансплантации КСК/КМ, нанесёт существенный вред и органной трансплантации. Это объясняется следующими имеющимися в нём неясностями и противоречиями, которые также негативно скажутся на органных трансплантациях в России [19, 36, 37].
Прежде всего это касается отсутствия в законе прямого указания на то, какая из моделей органного донорства лежит в основе клинической трансплантации в России. Как известно, существуют две модели. Первая модель — испрошенного согласия, подразумевающая наличие прямого прижизненного согласия донора (в том или ином виде) на использование его органов после его смерти. Вторая модель — подразумеваемого согласия донора, когда отсутствие запрета в том или
ORIGINAL ARTICLE
ином виде на посмертное использование его органов подразумевает его прижизненное согласие [37, 38].
Клиническая трансплантология КСК/КМ лишается законодательного регулирования на уровне Федерального правового акта. Последнее является не только беспрецедентной ситуацией для современного международного права, но может на определённое время создать правовую коллизию, поскольку исчезнет сама правовая основа данного вида трансплантаций [39—41].
Все это может привести как к временному, так и к постоянному прекращению трансплантаций КСК/КМ в России.
Действующий в настоящее время в России закон, приятый в 1992 г., основан на модели подразумеваемого согласия, что является единственным приемлемым принципом для существования трансплантации органов в нашей стране [15].
Практически все принятые и функционирующие в настоящее время в странах ЕС правовые акты, регулирующие клиническую трансплантацию, рассматривают как трансплантацию органов, так и КСК/КМ. Благодаря этому все главные принципы, и в первую очередь безвозмездность, т. е. запрещение купли-продажи, распространяются на оба вида трансплантаций [42]. Единственным исключением оказывается ФРГ, где органная трансплантация регулируется Законом «О донорстве, изъятии и пересадке органов» от 5 ноября 1997 г., в то время как трансплантация КСК/КМ регулируется правовым актом, регламентирующим переливание крови. Последнее привело к постоянным дискуссиям как на правовом уровне, так и на уровне здравоохранения. Результатом этого стали постоянно выдвигаемые обвинения в торговле КСК/КМ [43—46].
Одним из «решающих» доводов об отсутствии трансплантаций КСК/КМ в России служит отсутствие отечественного оборудования и реагентов, что не соответствует действительности.
На самом деле в России разработаны и производятся оборудование и реактивы для проведения иммуногенетиче-ских исследований, включая селекцию тканесовместимых пар донор—реципиент, аналоги которых закупаются отечественным здравоохранением в 20 странах мира, например во Франции и Италии.
В то же время разработанные в России оборудование и реагенты приобретают отечественные коммерческие медицинские фирмы и лечебные учреждения.
Таким образом, основой отставания России в области трансплантаций КСК/КМ служат определённые организационные и правовые проблемы.
Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
литература
15. Закон Российской Федерации от 22 декабря 1992 года № 4180-1 «О трансплантации органов и (или) тканей человека». Ведомости Съезда народных депутатов Российской Федерации и Верховного Совета Российской Федерации. 1993; 2: ст.62 СЗ РФ.
19. Пальцев М.А., Хаитов Р.М., Алексеев Л.П. Иммуногенетика и биобезопасность. (Второе издание переработанное и дополненное). М: Медицина; 2009.
20. Федеральный закон от 20 июня 2000 г. № 91-ФЗ «О внесении дополнений в Закон Российской Федерации «О трансплантации органов и (или) тканей человека». Собрание законодательства Российской Федерации. 2000; 26: 2738.
21. Федеральный закон от 9 февраля 2007 г. № 15-ФЗ «О внесении изменений в статью 4 Закона Российской Федерации «О трансплантации органов и (или) тканей человека». Собрание законодательства Российской Федерации. 2007; 7: 836.
22. Федеральный закон от 29 ноября 2007 г. № 279-ФЗ «О внесении изменений в Закон Российской Федерации «О трансплантации органов и (или) тканей человека». Собрание законодательства Российской Федерации. 2007; 49: 6040.
ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ
23. Демихов В.П. Пересадка жизненных важных органов в эксперименте. М.: Медгиз; 1960.
24. Петровский Б.В. Трансплантация органов и тканей. В кн. Ежегодник БМЭ. 1993; 3: 933—40.
25. Петровский Б.В., Белорусов О.С. Деонтологические и социально правовые аспекты клинической трансплантологии и жизненно важных органов. Деонтология в медицине. Т. 1. Под ред. Б.В. Петровского. М.: Медицина; 1988: 206—38.
30. Авдеев М.И. Правовые аспекты пересадки тканей и органов. Экспер. хирургия и анестезиология. 1969; 2: 21—5.
31. Горелик И.И. Правовые аспекты трансплантации органов и тканей. Советское государство и право. 1968; 9: 88—93.
32. Горелик И.И. Правовые аспекты пересадки органов и тканей. Минск; 1971.
33. Громов А.П. Медико-правовые вопросы в трансплантологии. Экспер. хирургия и анестезия. 1970; 5: 20—3.
34. Громов А.П. Правовое регулирование пересадки органов и тканей. Врач. 1992; 5: 36—7.
35. Шаргородский М.Д. Прогресс медицины и уголовное право. Вестник Ленинградского университета. 1970; 17(3): 97—105.
36. Петровский Б.В. Защита донора. Клин. мед. 1990; 8: 31—4.
43. Дубовик О.Л., Жалинская А.А. Законодательство ФРГ о трансплантации органов и тканей. Журнал Российского права. 1998; 10: 207.
44. Закон ФРГ «О донорстве, изъятии и пересадке органов». 3ТП; BGBL; от 5.11.97 г.; 2638.
references
1. Amos D.B. The agglutination of mouse leukocytes by iso-immune sera. Br. J. Exp. Path. 1953; 3: 464—70.
2. Amos D.B., Gorer P.A., Mikulska B.M., Billingham R.E., Sparrom E.M. An antibody response to skin homographts in mice. Br. J. Exp. Path. 1954; 35: 203—8.
3. Snell G.D. Methods for the study of histocompatibility genes. J. Genet. 1948; 49: 87—108.
4. Amos D.B., Gorer P.A., Mikulska B.M. An analyses of an antigenic system in the mouse (The H-2 system). Proc. Royal Society B. 1955; 144: 369—80.
5. Snell G.D. Histocompatibility genes of the mouse. I. Demonstration of weak histocompatibility differences by immunization and controlled tumor dosage. J. Natl. Cancer Inst. 1958; 20: 787—824.
6. Gorer P. A., Lyman S., Snell G.D. Studies on the genetic and antigenic basis of tumour transplantation. Linkage between a histocompatibility gene and «fused» in mice. Proceedings of the Royal Society of London. Series B: Biological Sciences. 1948; 135: 499—505.
7. Klein J. The major histocompatibility complex of the mouse. Science. 1979; 203: 516—21.
8. Bach F., Hirschhorn K. Lymphocyte interaction: a parennial histocompatibility test in vitro. Science. 1964; 143: 813—4.
9. Dausset J. Iso-leuco-anticorps. Acta Haematologica. 1959; 20: 156—66.
10. Dausset J. The major histocompatibility complex in man: past, present, and future concepts. Science. 1981; 213: 1469—74. (Nobel Lecture).
11. Dausset J., Contu L. Is the MHC a General Self-Reconnition System Playing a Major Unifying Role in an Organism? Human Immunol. 1980; 1: 5—17.
12. Brodsky F.M., Parham P., Barnstable C.J., Crumpton M.J., Bodmer W.F. Monoclonal antibodies for analysis of the HLA system. Immunol Rev. 1979; 47: 3—61.
13. Bodmer W.F. Evolutionary significance of the HL-A system. Nature. 1972; 237: 139—45.
14. General Transplantation Problems. Health Council ofthe Netherlands. The Hague; 1987.
15. The law of the Russian Federation of 22 December 1992, n 4180-1 «About transplantation of bodies and (or) tissues». Bulletin of the Congress of people's deputies of the Russian Federation and the Supreme Soviet of the Russian Federation. [Vedomosti S»ezda narodnykh deputatov Rossiyskoy Federatsii i Verkhovnogo Soveta Rossiyskoy Federatsii]. 1993; 2: article 62 Sz the Russian Federation. (in Russian)
16. Bach F. et al. Bone marrow transplantation in a patient with the Wiskott-Aldrich syndrome. Lancet. 1968; 2: 1364—6.
17. EBMT Survey on transplant activity, 2006. Basel; 2007.
18. Rogers N., Lechler R.I. Allorecognition. Am. J. Transplant. 2001; 1: 97—102.
19. Paltsev M.A., Khaitov R.M., Alekseev L.P. Immunogenetics and Biosafety. [Immunogenetika i biobezopasnost']. (Second edition revised and enlarged). Moscow: Meditsina; 2009. (in Russian)
20. Federal law of June 20, 2000 № 91-FZ «About modification and additions in the Law ofthe Russian Federation «About transplantation of bodies and (or) tissues». Collected legislation of the Russian Federation. [Sobranie zakonodatel'stva Rossiyskoy Federatsii]. 2000; 26: 2738. (in Russian)
21. The Federal law from February 9, 2007 № 15-FZ «On amendments to article 4 of the Law Russian Federation «About transplantation of bodies and (or) tissues». Collected legislation of the Russian Federation. [Sobranie zakonodatel'stva Rossiyskoy Federatsii]. 2007; 7: 836. (in Russian)
22. Federal law of November 29, 2007 No. 279-FZ «On amendments to the Law of the Russian Federation «About transplantation of bodies and (or) tissues». Collected legislation of the Russian Federation. [Sobranie zakonodatel'stva Rossiyskoy Federatsii].2007; 49: 6040. (in Russian)
23. Demikhov V.P. Transplantation of vital organs in the ex periment. [Peresadka zhiznennykh vazhnykh organov v eksperimente]. Moscow: Medgiz; 1960. (in Russian)
24. Petrovskiy B.V. Transplantation of organs and tissues. In the book. Yearbook BME. [Ezhegodnik BME].1993; 3: 933—40. (in Russian)
25. Petrovsky B.V., Belousov O.S. Ethical social and legal aspects of clinical transplantation and vital organs. Deontology in medicine. [Deontologicheskie i sotsial'no pravovye aspekty klinicheskoy transplantologii i zhiznenno vazhnykh organov. Deontologiya v meditsine]. Vol. 1. Ed. B.V. Petrovsky. Moscow: Meditsina; 1988: 206—38. (in Russian)
26. Calne R.Y., White D.J.G., Thiru S. et al. Cyclosporin A in patients receiving renal allografts from cadaver donors. Lancet. 1978; 2: 1323—7.
27. Clinical transplants. Ed. Cecka J.M., Terasaki P.I. UCLA Immunogenetics Centre Los Angeles, California. 2000.
28. Handbook of kidney transplantation. Ed. Danovitch G.M. Philadelphia, PA. USA; 19106,
29. Sherman L.A., Cattopadhyan S. The molecular basis of allorecognition. Ann. Rev. Immunol. 1992; 11: 385—402.
30. Avdeev M.I. Legal aspects of transplantation of tissues and organs. Eksper. khirurgiya i anesteziologiya. 1969; 2: 21—5. (in Russiuan)
31. Gorelik I.I. Legal aspects of transplantation of organs and tissues. Sovetskoe gosudarstvo i pravo. 1968; 9: 88—93. (in Russian)
32. Gorelik I.I. Legal aspects of transplantation of organs and tissues. [Pravovye aspekty peresadki organov i tkaney]. Minsk; 1971. (in Russian)
33. Gromov A.P. Medico-legal issues in transplantation. Eksper. khirurgiya i anesteziologiya. 1970; 5: 20—3. (in Russian)
34. Gromov A.P. the Legal regulation of transplantation of organs and tissues. Vrach. 1992; 5: 36—7. (in Russian)
35. Shargorodskiy M.D. Progress in medicine and criminal law. Vestnik Leningradskogo universiteta. 1970; 17(3): 97—105. (in Russian)
36. Petrovskiy B.V. Protection of the donor. Klin. med. 1990; 8: 31—4. (in Russian)
37. Barnard C.N. The operation. A human cardiac transplant: an interim report of a succesful operation performed at Groote Schuur Hospital. Cape Town. South African Med. J. 1967; 41: 1271—4.
38. Legislative Responses to Organ Transplantation. Dordrecht Martinus Nijhoff Publishers; 1994.
39. Chough K.S., Jha V. Commerce in transplantation in third world countries. Kidney Int.1996; 49: 1181.
40. East-west. Transfer of Knowledge. International Conference. Proceedings. Prague; March, 2006.
41. Roelen D., van Bree F., van Beelen E., Lombardi G., de Koster H., Claas F. Regulatory functions of human CD4+ T-cells recognising HLA peptides presented by self-HLA-DR. Human Immunology. 14th European Histocompatibility Conference. 2000; 61(Suppl. 1): 1.
42. Borel J.F., Feurer C., Gubler H.U., Stahelin H. Biological effects of cyclosporin A: a new antilymphocytic agent. Agents Actions. 1976; 6: 468—75.
43. Dubovik O.L., Zhalinskaya A.A. the German Law on transplantation of organs and tissues. Zhurnal Rossiyskogo prava. 1998; 10: 207. (in Russian)
44. The law Germany «On the donation, removal and transplantation of organs». 3TP. BGBL from 5.11.97 G.; 2638. (in Russian)
45. Molina A., Popplewell L., Kashyap A., Nademanee A. Hematopoetic stem cell transplantation in the new millennium. Clinical transplants. Ed. Cecka J.M., Terasaki P.I., UCLA Immunogenetics Centre Los Angeles, California. 2000; 317—42.
46. Murray J.E., Merrill J.P., Harrison J.H. Renal homotransplantation in identical twins. Surg. Forum. 1955; 6: 432—6.
Поступила 18.01.17 Принята в печать 14.04.17
