CC BY
16
ес
ая
УДК: 616.34-008,337+616.34-002.2-07(575.1)
ИММУНОГЕНЕТИЧЕСКИЙ ПРОФИЛЬ ДЕТЕЙ С ЦЕЛИАКИЕЙ УЗБЕКСКОЙ ПОПУЛЯЦИИ
Абдужабарова З. М., Камилова А. Т. Ташкентский институт усовершенствования врачей
IMMUNOGENETIC PROFILE IN CHILDREN WITH CELIAC DISEASE THE UZBEK POPULATION
Abdujabarov Z. M., Kamilova A. T. Tashkent Postgraduate Institute
Абдужабарова Зульфия Муратходжаевна, кандидат медицинских наук, асситент кафедры педиатрии Камилова Алтиной Турсунбаевна, доктор медицинских наук, профессор, руководитель отдела гастроэнтерологии
Резюме
Цель работы: изучить особенности полиморфизма генов HLA II класса в зависимости от фенотипа целиакии.
Методы исследования: обследовано 54 ребенка с целиакией узбекской популяции в возрасте от 1 до 14 лет, средний возраст составил 7,3 ±1,9 лет, мальчиков 27 (50%) было девочек 27 (50%). Диагноз верифицировался на основании критериев ESPGAN. Были проанализированы отдельные аллельные варианты генов HLA — DRB1, HLA — DQA1 и HLA — DQB1 и изучен характер распределения специфичностей HLA II класса локусов DRB1*, DQA1*, DQB1* HLA-2 класса, отвечающие за наследственную предрасположенность к Ц, определяли ПЦР -методом в Санкт-Петербургском Медико-Генетическом Центре (к.м.н. Н.В. Вохмянина). Контрольную группу составили 109 детей узбеков
Полученные результаты: у больных с целиакией узбекской популяции установлена положительная ассоциация целиакии с генами HLA DQA1*0501, HLA DQB1*0201, HLA-DRB1*07 и *13. Для детей, имеющих, аллель DRB1*16 и DQA1*0501 установлен высокий риск развития рефрактерного течения заболевания, для носителей аллелей DRB1*12 — высокий риск развития атипичной формы заболевания. Наличие HLA DRB1*12 мы расценивали как этническую особенность узбекской популяции и свидетельство ее участия в патогенезе развития атипичной формы заболевания.
Ключевые слова: генетика, дети, целиакия, HLA- II класса. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология 2016; 132 (8): 9-12
Summary
Objective: To study the characteristics of gene polymorphism HLA II class, depending on the phenotype of celiac disease. Methods: genetic, clinical, morphological, mathematical.
Results: in patients with celiac disease, the Uzbek population is positively established association of celiac disease with genes HLA DQA1 * 0501, HLA DQV1 * 0201, HLA-DRV1 * 07 and * 13. For children with allele DRB1 * 16 and DQA1 * 0501 is set at high risk for the disease refractory to carriers of alleles DRB1 * 12 — high risk of atypical forms of the disease. The presence of HLA DRB1 * 12, we regarded as an ethnic feature of the Uzbek population and the evidence of its participation in the pathogenesis of atypical forms of the disease.
Keywords: genetics, children, celiac disease, HLA- II class. Eksperimental'naya i Klinicheskaya Gastroenterologiya 2016; 132 (8): 9-12
Абдужабарова Зульфия Муратходжаевна
Abdujabarov Zulfiya M. zulfiya.m@mail.ru
экспериментальная и клиническая гастроэнтерология | выпуск 132 | № 8 2016
клиническая гастроэнтерология | сИтса! дазиоег^егоЬду
Целиакия (Ц) у детей одна из актуальных проблем клинической педиатрии, вследствие роста ее распространенности, склонности к рецидивирующему, а нередко и прогрессирующему течению с развитием осложненных форм, ведущих к инвалидизации. Постижение ее мультисистемной сущности и разработка эффективных серологических тестов позволили выявить тот факт, что целиакия встречается гораздо чаще. Целиакия — заболевание с наследственной предрасположенностью и наибольший риск ее развития наблюдается при наличии НЬА-DQ2 и HLA-DQ8 гетеродимеров, которые определяются более чем 90% больных в Европе и США. Установлена связь между развитием Ц и наличием у больных некоторых антигенов HLA-системы II класса. Наиболее часто встречаются гаплотипы DR3, DR7, DQ2. Причем, последнему гаплотипу отводится первостепенное значение, так как он обнаружен более чем у 90% пациентов в Северной Европе. Примерно такая же его частота (95%) встречается у российских детей, и у этнических казахов 62% [1, 2, 3]. Гетеродимер DQ2 выявлен у всех индийских детей,
гаплотип DR3- у 34,28% [4]. В Чили у больных с Ц преобладал гаплотип DQ8; у больных бедуинов выявлены те же гаплотипы, что и в европейской популяции — DQ2 и DQ8 [5]. Бразильские исследователи выявили высокую связь с развитием заболевания аллелей DRB1*03,*07 и DQВ1*02 [6].
Роль различных генов ША в определении клинических результатов глютеновой энтеропатии до конца не изучена. Но такое исследование, на наш взгляд, является важным и необходимым, так как позволяет получить новые данные о механизмах связи ША-системы и Ц, открыть новые возможности для более точного индивидуального прогноза предрасположенности к Ц, ее профилактики и выбора лечения.
Поиск ассоциативных связей продуктов HLA с заболеваниями начинается, как правило, со сравнительного анализа особенностей ША-фенотипа больных и здоровых лиц в пределах одной популяции. Поэтому мы сочли целесообразным изучить особенности полиморфизма генов HLA II класса в зависимости от фенотипа целиакии.
Материал и методы исследования
Нами обследовано 54 ребенка с целиакией узбек- х
ской популяции в возрасте от 1 до 14 лет, средний I
возраст составил 7,3 ±1,9 лет, мальчиков 27 (50%) с
было девочек 27 (50%). Диагноз верифицировался I
на основании критериев ESPGAN. Были проана- т
лизированы отдельные аллельные варианты генов I
HLA — DRВ1, HLA — DQA1 и HLA — DQВ1 и изучен 1
характер распределения специфичностей HLA II класса локусов DRB1*, DQA1*, DQB1*. HLA-2 класса, отвечающие за наследственную предрасположенность к Ц, определяли ПЦР -методом в Санкт-Петербургском Медико-Генетическом Центре (к.м.н. Н.В. Вохмянина). Контрольную группу составили 109 детей узбеков (Рузибакиева М. Р., 2007).
Результаты исследования и их обсуждение
У детей с Ц частота встречаемости аллелей, HLA-DRB1*07 и *13 была значительно выше, чем в контрольной группе (табл. 1). В то же время у больных достоверно реже, чем в контроле, типировался вариант HLA-DRB1*15, что свидетельствует о возможном протективном участии этих аллелий в патогенезе развития Ц. Риск развития Ц у лиц, имеющих в своем генотипе варианты DR7 выявлен, у 60% больных. Наибольший критерий достоверности определялся для аллелей DRB1*07 и *13. Таким образом, специфическая предрасположенность к Ц ассоциируется с HLA — DRB1*13 у детей узбекской популяции.
Аллель DQА1*0102 локуса DQA1 отрицательно ассоциируются с Ц и это позволяет рассматривать ее в качестве протекторов Ц. Максимальное значение относительного риска и критерий достоверности отмечено для аллеля DQА1 *0501, т.е. он положительно ассоциируется с Ц (х2 =7,28, RR=2,03). Мы также установили, что аллели DQА1*0501 экс-прессируется у 66,6% больных Ц. У северо американцев этот показатель составил 97% больных, у русских — 90, у этнических казахов — 26,4% [7, 8, 9].
Критерий достоверности и относительный риск у больных детей с DQB1*0201 (х2=6,74, RR=1,97), т.е. он положительно ассоциируются с Ц и может рассматриваться как маркер предрасположенности к Ц. низкие значения относительного риска и высокие
показатели критерия достоверности с превентивной фракции (RR=0,16; х2=3,95; РБ=4,95) при наличии аллеля DQВ1*0303, свидетельствуют о возможном протективном действии данной аллели.
Высокий риск развития заболевания был присущ носителям с разными сочетаниями аллелей: DQА1 *0102, *0501 и DQВ1 *0201. Сочетание патологических аллелей DQА1 *0501 и DQВ1 *0201 ассоциировано с молекулой DQ2; DQА1 *0301 и DQВ1 *0302 — с молекулой DQ8.
Аналогично другим популяциям у наших больных достоверно чаще, чем у здоровых детей, встречались гетеродимеры DQ2 (88%), причем в каждом втором случае они кодировались генами в положении транс. DQ8 выявлялся в 9% случаев, что в 4 раза чаще, чем у европейцев и, значит, его присутствие указывает, на высокий риск наследственной предрасположенности к Ц.
Таким образом, у лиц узбекской популяции установлена положительная ассоциация Ц с генами HLA DQА1 *0501, HLA DQВ1 *0201, HLA-DRВ1 *07 и *13.
Изучение носительства аллелей HLA генов II класса у детей с типичной формой заболевания показало, что частота встречаемости аллелей DRB1*07 и *13, DQA1 *0201 и *0501 была выше, чем в контроле (табл. 2), что соответствует опубликованными данными и указывают на положительную ассоциацию этого аллеля с Ц (Лошкова Е. В., 2009).
иммуногенетический профиль детей с целиакией узбекской популяции | immunogenetic profile in children with celiac disease the uzbek population
Аллель DRB1* Больные, n=54 Контроль, n=109
n X2 P Pc EF PF RR n GF
DRB1*07 11 3,88 0,03 0,04 0,12 2,17 24 0,11
DRB1*12 2 1,53 0,19 0,21 0,02 2,98 3 0,01
DRB1*13 14 6,52 0,01 0,01 0,17 2,53 29 0,13
DRB1*15 3 3,85 0,02 0,05 1,94 0,31 38 0,17
HLA DQA1
*0101 11 2,97 0,03 0,08 0,79 0,54 34 0,17
*0102 11 4,01 0,02 0,04 0,94 0,49 34 0,19
*0501 36 7,28 0,01 0,17 2,03 39 0,19
HLA DQB1
*0201 36 6,74 0,01 0,16 1,97 41 0,20
*0303 1 3,95 0,03 0,04 4,99 0,16 12 0,05
*0503 4 1,86 0,12 0,17 0,02 2,75 3 0,01
Таблица 1.
Частота встречаемости спец-ифичностей ИЬЛ II класса у больных с целиакией узбекской популяции
Примечание:
п — число аллелей в данной выборке; х2 -критерий достоверности, Р — показатель значимости по точному критерию Фишера, Рс — показатель достоверности по Пирсону; ЕБ — этиологическая фракция; РБ — превентивная фракция, ИИ — относительный риск.
Аллель DRB1 Типичная форма, n=41 Контроль n=109
n х2 P Pc EF PF RR n GF
*07 9 4,80 0,01 0,02 0,17 2,78 24 0,11
*13 13 13,16 0,01 0,0002 0,281 4,03 29 0,13
Аллель DQA1
*0102 6 5,95 0,06 0,014 1,69 0,34 34 0,19
*0501 29 7,60 0,002 0,005 0,195 2,22 39 0,19
Аллель DQB1
*0201 32 11,18 0,01 0,23 2,53 41 0,20
*0301 8 2,17 0,05 0,14 0,76 0,54 29 0,16
*0303 1 2,64 0,07 0,10 3,55 0,21 12 0,05
*0502 2 3,97 0,02 0,04 2,83 0,24 14 0,09
Аллель DRB1* Атипичная форма, n=13
*10 1 2,21 0,21 0,13 0,08 4,73 5 0,02
*11 2 0,76 0,22 0,38 0,10 2,02 24 0,11
*12 1 4,12 0,15 0,04 0,09 7,96 3 0,01
Аллель DQA1
*0101 3 0,45 0,22 0,50 0,09 1,57 34 0,17
*0201 2 0,30 0,27 0,58 0,05 1,54 25 0,14
Аллель DQB1
*0302 2 0,36 0,26 0,54 0,06 1,61 24 0.11
*0503 1 3,22 0,17 0,07 0,07 6,51 3 0.01
*0601 1 0,89 0,29 0,34 0,05 2,74 7 0.03
Аллель DRB1 Рефрактерное течение, n=7
*15 2 2,96 0,12 0,085 0,39 4,89 38 0,17
*16 1 17,09 0,05 3,65 0,24 36 2 0,01
Аллель DQA1
*0102 3 0,06 0,25 0,808 0,03 1,17 34 0,19
*0201 2 0,10 0,28 0,749 0,03 1,28 25 0,14
*0501 6 4,22 0,03 0,039 0,28 3,05 39 0,19
Аллель DQ1
*0301 5 3,33 0,23 2,80 29 0,16
*0302 2 0,14 0,03 1,34 24 0,11
Таблица 2.
Частота встречаемости спец-ифичностей HLA II класса у больных с целиакией в зависимости от фенотипа и течения заболевания
Примечание:
n — число аллелей в данной выборке; х2 -критерий достоверности, Р — показатель значимости по точному критерию Фишера, Рс — показатель достоверности по Пирсону; EF — этиологическая фракция; PF — превентивная фракция, RR — относительный риск.
Аллель DQA1 *0102 и DQB1*0502 была значительно выше, чем в контроле (х2=5,95; PF=1,69) и (х2=3,97; PF=2,83), что свидетельствует о протективном участии этого аллеля в патогенезе Ц.
При атипичной форме частота встречаемости аллелей DRB1*12, была выше, чем у здоровых. При анализе полиморфизма групп аллелей гена DRB1 у детей с рефрактерным течением Ц частота встречаемости аллели ЭЯВ1*16 значительно превышала показатели контроля. Высокий риск развития рефрактерного течения заболевания установлен у носителей DQA1*0501 и DRB1*16.
Таким образом, у больных с целиакией узбекской популяции установлена положительная ассоциация Ц с генами HLA DQA1*0501, HLA DQB1*0201, HLA-DRB1*07 и *13. Для детей, имеющих, аллель DRB1*16 и DQA1*0501 установлен высокий риск развития рефрактерного течения заболевания, для носителей аллелей DRB1*12 — высокий риск развития атипичной формы заболевания. Наличие HLA DRB1*12 мы расценивали как этническую особенность узбекской популяции и свидетельство ее участия в патогенезе развития атипичной формы заболевания.
экспериментальная и клиническая гастроэнтерология | выпуск 132 | № 8 2016
клиническая гастроэнтерология | clinical gastroenterology
Литература
1. Кондратьева Е. И., Янкина Г. Н., Лошкова Е. В. Клинические и иммунологические особенности цели-акии у детей Томска // Вопр. дет. диетологии. — М., 2007. — № 1. — С. 66.
2. Машкеев А. К., Карсыбекова Л. М., Шарыпова М. Н. Целиакия у детей. — Алма-Аты., 2008. — 240 с.
3. Вохмянына Н. В. Генетические аспекты целиакии: обзор // Мед. генетика. — М., 2010. — № 10. — C. 3-8
4. Kaur G., Sarkar N., Bhatnagar S. Pediatric celiac disease in India is associated with multiple DR3-DQ2 haplotypes // Hum. Immunol. — 2002. — Vol.63, № 8. — P. 677-682.
5. Neuhausen S. L., Weizman Z., Camp N. J. HLA DQ1-DQB1 genotypes in Bedouin families with celiac disease // Hum. Immunol. — 2002 — Vol.63, № 6. — P. 502-507.
6. Silva E. M., Fernandes M. I., Galvro L. C. Human leukocyte antigen class II alleles in white Brazilian patients with celiac disease // J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. — 2000. — Vol.31, № 4. — P. 391-394.
7. Целиакия — современное состояние проблемы. Заключение группы экспертов США. http: //consensus. nih.gov/cjns/118/118celiac.htm FINAL STATIMENT August 09.2004/ NATIONAL INSTINUTES OF HEALTH CONSENSUS DEVELOPMENT CONFERENCE STATIMENT ON CELIAC DISEASE June 28-30, 2004.
8. Исабекова Т. К. Клинико-эпидемиологические особенности и организация лечения целиакии у детей:
Автореф. дис____канд. мед. наук. — М., 2008. — 24 с. 9.
Лошкова Е. В. Генетические и иммунологические механизмы формирования клинических проявлений целиакии у детей и подростков и их значение в реабилитации: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. — М., 2009. — 23 с. 10. Рузибакиева М. Р. Молекулярный полиморфизм субтипов HLA II класса у больных хроническим вирусным гепатитом с циррозом печени «С» — вирусной этиологии в узбекской популяции: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. — Ташкент, 2007. — 20 с.
