CC BY
54
клинические исследования
УДК 616-092:612.017.1 ]-008.б4-021.3(470.53)
первичные иммунодефицитные состояния в пермском регионе: распространенность, клиническая характеристика, проблемы диагностики и лечения
Е. В. Троицкая', Л. В. Софронова', Т. Ю. Цветкова', В. В. Смышляева2
'Пермская государственная медицинская академия им. ак. Е. А. Вагнера, 2Пермская краевая детская клиническая больница, г. Пермь
В статье проанализирован двадцатилетний опыт работы детской иммунологической службы в Пермском регионе. Оценена частота первичных иммунодефицитов, дана клинико-лабораторная характеристика встречавшихся у детей форм иммунодефицитов, проведена оценка своевременности диагностики и адекватности терапевтических мероприятий у пациентов с данной патологией, проанализированы исходы заболевания у наблюдавшихся детей. Сделан вывод, что частота зарегистрированных тяжелых первичных иммунодефицитов в Пермском регионе ниже ожидаемой и составляет 1: 142 000 населения. Диагностика данной патологии недостаточна; лучше диагностируются болезнь Брутона и иммунодефициты с другими значительными дефектами. Летальность от тяжелых первичных иммунодефицитов в детском возрасте за 20 лет наблюдения составила 40%. Однако прогноз при заболеваниях этой группы может быть благоприятным при условии своевременной диагностики и адекватности терапии. В статье указаны недостатки в организации медицинской помощи пациентам с тяжелыми имму-нодефицитами, намечены пути их преодоления.
Ключевые слова: первичные иммунодефицитные состояния, Пермский регион, заболеваемость, качество медицинской помощи.
ВВЕДЕНИЕ
Первичные иммунодефицитные состояния (ИДС) — это генетически детерминированные заболевания, обусловленные нарушением сложного каскада реакций, необходимых для элиминации чужеродных агентов из организма и развития адекватных воспалительных процессов [3]. В большинстве случаев первичные ИДС дебютируют в детском возрасте в виде инфекционного, аллергического, аутоиммунного, онкологического симптомокомплексов [4]. В настоящее время расшифровано более
140 точных молекулярно-генетических дефектов, приводящих к стойким иммунным дисфункциям [1]. Частота первичных ИДС, по наиболее распространенным оценкам, составляет примерно 1:10000 рождений [1], исключая селективный дефицит иммуноглобулина А, заболеваемость которым в европеоидной популяции 1: 400—1: 700 [9]. По расчетным данным, в России первичными ИДС больны порядка 15 000 человек [1], а в Пермском крае, соответственно, около 270. Несмотря на редкую встречаемость, тяжесть течения первичных ИДС диктует необходимость дальнейших исследований, направлен-
ных на оптимизацию медицинской помощи этой группе больных [1].
Цель исследования — изучить распространенность первичных ИДС в Пермском регионе, оценить своевременность диагностики и качество лечения данной патологии.
Материалы и методы
ИССЛЕДОВАНИЯ
Детская иммунологическая служба в Пермском регионе функционирует в течение 20 лет. За этот период первичные ИДС были диагностированы у 84 детей: у 59 человек — селективный дефицит характеризовавшийся преимущественно нетяжелым течением, что соответствует литературным данным [1, 5], у 25 — тяжелые первичные ИДС. Проанализированы своевременность диагностики, особенности течения и исходы тяжелых первичных ИДС у детей в зависимости от нозологических форм. Всем пациентам проведено полное клинико-лабораторное обследование. Концентрацию основных классов сывороточных иммуноглобулинов определяли методом радиальной иммуно-диффузии в геле по Манчини. Клеточный иммунитет оценивали первоначально методом Е-розеткообразования, затем — иммуно-фенотипированием лимфоцитов методом проточной цитометрии с использованием моноклональных антител.
Наиболее частыми вариантами тяжелых первичных ИДС являлись аутоиммунная по-лиэндокринопатия — кандидоз — экто-дермальная дистрофия (хронический кож-но-слизистый кандидоз) и болезнь Брутона (Х-сцепленная агаммаглобулинемия); реже диагностировались тяжелая комбинированная иммунная недостаточность (ТКИН), синдром Ниймеген, атаксия — телеангио-эктазия. Другие формы ИДС встречались в единичных случаях.
В Пермском регионе с 1990 года наблюдалось шесть мальчиков с болезнью Брутона.
Заболеваемость составляла 1:600 000, что соответствует литературным данным (1—5 : 1 000 000 новорожденных) [1]. Все пациенты с 4—6 месяцев страдали частыми бронхитами, пневмониями, отитами, конъюнктивитами, синуситами и другими гнойно-воспалительными заболеваниями. К четырем-пяти годам у всех сформировалась вторичная хроническая пневмония, у двоих — хронический мезотимпанит, у одного — хронический активный гепатит. Хронический артрит коленных суставов у троих детей сформировался к 3—4-летнему возрасту. Поводом для иммунологического обследования в трех случаях из шести явилась смерть в раннем возрасте родных братьев обследуемых, в двух — тяжелые инфекцион-но-воспалительные заболевания, в одном — наличие сочетанной тяжелой патологии (хронической пневмонии, хронического синусита, хронического артрита). У всех пациентов отмечалась гипоплазия лимфоидной ткани. В общих анализах крови выявлялись воспалительные изменения различной степени. В биохимических анализах крови отмечались гипопротеинемия, гипогамма-глобулинемия. При иммунологическом обследовании ведущим изменением являлось снижение уровня ^ от 0,03 до 1,9 г/л (диагностическое значение — ниже 2 г/л). Уровни и ^М были снижены до практически полного отсутствия. Мы не отмечали зависимости между степенью снижения исходного уровня иммуноглобулинов и тяжестью течения заболевания. Наблюдалось снижение показателей фагоцитоза нейтрофилами цельной крови, причем при повышении уровня ^ на фоне заместительной терапии внутривенными иммуноглобулинами (ВВИГ) активность фагоцитоза также нарастала. Двум первым нашим пациентам диагноз агамма-глобулинемии был установлен лишь в возрасте 7 лет, что связано с трудностями проведения иммунологического обследования в г. Перми до 1990 года. В последующем
диагноз ставился в возрасте от года до четырех лет. До установления диагноза дети получали повторные курсы антибактериальной терапии по поводу гнойно-воспалительных процессов, периодически — трансфузии свежезамороженной плазмы по клиническим показаниям. Эффект от такого лечения был недостаточным. При регулярной заместительной терапии ВВИГ состояние пациентов, страдающих болезнью Брутона, значительно улучшалось: прекращались обострения хронических гнойно-воспалительных заболеваний, купировался суставной синдром. Перерывы в заместительной терапии более 4— 5 месяцев закономерно приводили к развитию пневмоний, более 7—9 месяцев — к обострению или появлению суставного синдрома. Нерегулярная и/или поздно начатая заместительная терапия явилась определяющим фактором неблагоприятного исхода у двух пермских детей с болезнью Брутона, умерших в возрасте 10 и 15 лет. При более адекватной заместительной терапии исход заболевания не является фатальным. Самому старшему нашему пациенту сейчас 26 лет; он получил среднее специальное образование, работает, создал семью, растит сына (ребенок здоров).
Результаты и их обсуждение
Детей с общей вариабельной иммунной недостаточностью (ОВИН), являющейся наиболее частым гуморальным первичным ИДС [1, 8], нами не зарегистрировано, что, видимо, связано с дефектами диагностики и возможностью манифестации в более зрелом возрасте [6]. Среди взрослых выявлено 3 человека с клинико-лабораторными признаками ОВИН.
ТКИН диагностирована у трех детей, у двух — посмертно. В литературе точные сведения о распространенности ТКИН отсутствуют; указывается, что большинство
пациентов гибнет в первые месяцы жизни, до установления диагноза [1]. Первый ребенок (мальчик) родился в 1996 году у молодых здоровых родителей. Со второй недели жизни у него отмечены проявления кандидо-за ротовой полости, с месяца появились повышение температуры, срыгивания, ухудшение аппетита. В течение двух недель пациент лечился по месту жительства, затем был переведен в областную детскую больницу. Несмотря на интенсивную терапию, состояние ребенка ухудшалось, и в 3-месячном возрасте он умер от сепсиса с явлениями гнойного менингита, пневмонии, кожно-слизистого кандидоза. На вскрытии диагноз подтвержден, выявлена гипоплазия тимуса и лимфоидной ткани. На основании клиники и данных аутопсии был диагностирован первичный иммунодефицит. Через год в этой семье родился второй мальчик, который был направлен в Российскую детскую клиническую больницу, где ему был установлен диагноз ТКИН и проведена трансплантация костного мозга. Из-за развития реакции «трансплантант против хозяина» и этот ребенок погиб на первом году жизни. При изучении генеалогического анамнеза выявлено, что отец и мать родом из одной местности. Третий мальчик с ТКИН родился доношенным от 1-й беременности, протекавшей на фоне хронического пиелонефрита, кольпита. В 3-месячном возрасте лечился по поводу острого пиелонефрита, в 4 месяца был госпитализирован в Краевую детскую инфекционную больницу по поводу жидкого стула, обильных срыгиваний. Несмотря на лечение, состояние пациента неуклонно ухудшалось, и в 5 месяцев он умер в отделении реанимации. Иммунологическое обследование не было проведено, хотя в анализах крови выявлялась лимфопения. Клинически был установлен диагноз: ОРВИ, внутриутробная цитомегаловирусная и герпетическая инфекция, двусторонняя пнев-
мония, инфекционный гастроэнтерит (рота-вирусный, клебсиеллезный). При вскрытии были выявлены выраженная гипоплазия и дисплазия вилочковой железы с образованием железистых структур, почти полным отсутствием тимических телец, резким уменьшением количества лимфоцитов в дольках; аплазия лимфоидной ткани; двусторонняя сливная герпетическая пневмония. Данные аутопсии позволили диагностировать ТКИН.
Диагноз комбинированного неуточнен-ного иммунодефицита был установлен двухлетнему мальчику. В клинике преобладала экссудативная энтеропатия; иммунный статус характеризовался снижением Т-лимфо-цитов при нормальном количестве В-клеток и субнормальном уровне иммуноглобулинов. На фоне терапии внутривенными иммуноглобулинами достигнуто клиническое улучшение; сейчас пациенту 9 лет.
Врожденный дефект системы фагоцитоза — хроническая гранулематозная болезнь — был диагностирован у одного ребенка. Мальчик родился доношенным у молодых родителей; мать страдала псориазом, брат бабушки по материнской линии умер в раннем возрасте. В роддоме пациент был привит БЦЖ-вакциной. В месячном возрасте пролечен по поводу везикулопустулеза. С первого полугодия жизни у мальчика отмечались проявления атопического дерматита, анемия; ребенок часто болел ОРЗ, отставал в физическом развитии. Прооперирован по поводу БЦЖита лимфоузлов левой подчелюстной области в 8 месяцев, по поводу БЦЖита подмышечных лимфоузлов слева в 10 месяцев, после чего пациенту была назначена терапия двумя противотуберкулезными препаратами. В 17 месяцев мальчик перенес острый афтоз-ный стоматит, острый двусторонний средний отит, после чего, несмотря на активную терапию, у него сохранялись интоксикация, лихорадка, лимфоаденопатия, анемия, нарастала гепатоспленомегалия, гипотрофия.
В анализе крови отмечались выраженные воспалительные изменения. При иммунологическом исследовании значимых отклонений не выявлялось, поэтому было диагностировано недифференцированное ИДС. В связи с подозрением на генерализованный БЦЖит ребенка госпитализировали в детское отделение тубдиспансера, где состояние пациента продолжало ухудшаться, и в возрасте 1 года 7 месяцев он умер. Пата-логоанатомический диагноз — хроническая гранулематозная болезнь, генерализованный БЦЖит.
Наиболее часто (более половины случаев) диагностировались первичные имму-нодефициты в сочетании с другими значительными дефектами. Самой распространенной формой первичных ИДС была аутоиммунная полиэндокринопатия — кан-дидоз — эктодермальная дистрофия. За 20 лет это ИДС диагностировано у 8 детей, 7 из которых — девочки. В литературе имеется сообщение еще об одной 45-летней пациентке из Перми с описываемой патологией [2], таким образом, заболеваемость составляла 1 : 333 000. У всех детей первым клиническим симптомом был упорный кан-дидоз различной степени выраженности; в последующем у 7 человек развился гипопа-ратиреоз, проявлявшийся гипокальциеми-ческими судорогами, что и явилось причиной обследования. В дальнейшем у 3 самых старших пациенток развились хроническая надпочечниковая недостаточность, аутоиммунный тиреоидит, у одной — гипогонадизм. Существенные повторные бактериальные инфекции отмечались у 4 пациенток, у одной сформировалась хроническая пневмония. У этой же девочки в подростковом возрасте развились гемолитическая анемия, пангемоцитопения. За время наблюдения две пациентки (родные сестры) умерли в детском возрасте от печеночной недостаточности на фоне аутоиммунного гепатита. Во взрослую сеть были переданы 4 челове-
ка; 2 продолжают наблюдаться в отделении детской эндокринологии, получая активные метаболиты витамина D3, препараты кальция, противогрибковые средства.
Зарегистрированная нами заболеваемость атаксией — телеангиоэктазией составила 1 : 1 500 000 (2 человека), что ниже литературных данных: 1: 1000—1: 1 000 000 населения [1]. Первому пациенту диагноз установлен в 7 лет, хотя неврологическая симптоматика дебютировала в годовалом возрасте; помимо нее имели место хронические отиты, хронический мезотимпанит, повторные пневмонии; иммунологически — снижение уровней и Вторая пациентка с раннего возраста наблюдалась неврологами по поводу атаксии. Диагноз установлен в 1,5 года в связи с появлением телеангио-эктазий. Иммунный статус характеризовался снижением уровня до следовых величин. Клинически ИДС проявлялся кожной формой рецидивирующей герпетической инфекции.
Мы наблюдали 2 пациентов с синдромом Ниймеген (диагноз у обоих был подтвержден при генетическом исследовании). Заболеваемость составила 1 : 1 350 000. У 7-летней девочки данный генетический дефект проявился развитием онкопатологии (острого лимфобластного лейкоза), что привело к летальному исходу; диагностике способствовало наличие фенотипических признаков синдрома: микроцефалии, «птичьего лица» [8]. У 14-летнего мальчика заболевание проявлялось инфекционным синдромом: частыми обострениями хронического рино-синусита, хроническим мезотимпанитом, а также характерным внешним видом. Заместительная терапия ВВИГ в течение нескольких месяцев привела к стойкой ремиссии хронической ЛОР-патологии и стабилизации состояния.
Синдром Вискотта — Олдрича диагностирован у 1 пациента в 10-месячном возрасте. По литературным данным, частота данного заболевания 4 : 1 000 000 живорожден-
ных мужского пола [7]. Мальчик родился доношенным, но маловесным. В раннем неонатальном периоде получал лечение по поводу везикулопустулеза, в месячном возрасте — по поводу эшерихиоза с гемоколи-том. Проявления аллергодерматоза появились уже на 1-й неделе жизни, в 3 месяца диагностирована себорейная экзема, характеризовавшаяся тяжелым течением. Геморрагический синдром дебютировал в 9 месяцев тяжелой тромбоцитопенической пурпурой. Отмечались гипотрофия, гепатоспленомега-лия. При иммунологическом обследовании выявлено повышение ^Е, Ребенок погиб в возрасте 1 года 3 месяцев от внутриутробной инфекции, вызванной цитомегало-вирусом и вирусом простого герпеса, сепсиса. Вскрытие не проводилось. По литературным данным, прогноз при синдроме Вискотта — Олдрича без проведения трансплантации костного мозга неблагоприятный [7].
Редкую форму ИДС, иммунодефицит с укорочением конечностей, диагностировали у 9-месячной девочки после перенесенной тяжелой ветряной оспы. В клинике отмечались укорочение предплечий и голеней, ги-потрихоз, гипоплазия лимфоидной ткани. При обследовании — нейтропения с рождения, отсутствие В-клеток, иммуноглобулины снижены до следовых значений. Пациентка получала гранулоцитарный колониестиму-лирующий фактор, внутривенные иммуноглобулины с положительным эффектом. Сейчас ей 5 лет.
Выводы
Таким образом, зарегистрированная нами заболеваемость тяжелыми первичными ИДС в Пермском регионе на сегодняшний день составляет 1: 142 000, что ниже ожидаемой; количество выявленных больных (29) почти в 10 раз меньше предполагаемого. Диагностика ИДС недостаточна, особенно в сельской местности, в связи с тем, что не
клинические исследования
все пациенты, имеющие показания к иммунологическому обследованию, выявляются и направляются на соответствующие исследования. Лучше диагностируется болезнь Брутона, имеющая характерные клинико-лабораторные проявления, и иммунодефи-циты в сочетании с другими значительными дефектами (атаксия — телеангиоэктазия, синдром Ниймеген, хронический кожно-слизистый кандидоз). При раннем направлении в городской или краевой центр диагноз ИДС ставился своевременно.
Летальность в детском возрасте среди пациентов с тяжелыми первичными ИДС за 20 лет наблюдения составила 40%; практически все дети с данной патологией — инвалиды детства. Особенно неблагоприятно протекала ТКИН: все дети погибли на первом году жизни.
Серьезной проблемой является отсутствие специализированного наблюдения взрослых пациентов с первичными ИДС, что ведет к дефектам в организации медицинской помощи.
Прогноз даже тяжелых форм первичных ИДС может быть благоприятным при условии своевременной диагностики и адекватной терапии, для чего необходимы повышение уровня информированности педиатров, терапевтов, неврологов, отоларингологов и врачей других специальностей в вопросах диагностики иммунодефицитов, проведение разъяснительной работы среди пациентов и/или их родителей с целью повышения комплаентности.
Библиографический список
1. Аллергология и иммунология: национальное руководство//? М. Хаитов, Н. И. Ильина, Е. Н. Медуницына и др.— М., 2009.— 649 с.
2. Аутоиммунные полигландулярные синдромы/В. М. Атаманов, Т. П. Демичева, Н. В. Светлакова и др.//Пермский меди-
цинский журнал.— 2006.— № 2.— С. 152— 155.
3. Баранов А. А. Аллергология и иммунология/А. А. Баранов, P. M. Хаитов.— M., 200В.— 240 с.
4. Караулов А. А. Клиническая иммунология и аллергология/А. В. Караулов, А. М. Зем-сков, В. M. Земсков,— М., 2002.— 650 с.
5. ^-дефицит: вопросы клиники и патогенеза/А. Г. Румянцев, Н. В. Зиновьев,
A. П. Продеус и др.//Педиатрия.— 2001.— № 4.— С. 51—54.
6. Оптимизация диагностики общей вариабельной иммунной недостаточности у взрослых/А. В. Караулов, И. В. Сидоренко,
B. В. Андросов и др.//Российский аллер-гологический журнал.— 2010.— № 1.— Вып. 1.— С. 80—81.
7. Синдром Вискотта — Олдрича: особенности клинических проявлений и консервативной терапии/И. В. Кондратенко, E. В. Галкина, А. А. Бологов и др.//Педиат-рия.— 2001.— № 4.— С. 29—33.
В. Nijmegen breakage syndrome. The international Nijmegen breakage syndrome study group. Anоnimоus//Arch. Dis. Child.— 2000.— Vol. В2.— P. 400—406.
9. Primary immunonodeficiency diseases: A molecular and genetic approach/H. D. Ochs, C I. Smith, P. J. M. Edward.— 2007.— 744 p.
E. V. Troitskaya, L. V. Sofronova, T. Yu. Tsvetkova, V. V. Smyshlyaeva
PRIMARY IMMUNODEFICIENCY STATES IN PERM REGION: PREVALENCE, CLINICAL CHARACTERISTICS, PROBLEMS OF DIAGNOSIS AND TREATMENT
The ten-year experience of work of pediatric immunological service in Perm Region was analyzed. Primary immunodeficiency rate was assessed, clinicolaboratory characteristics of
immunodeficiency forms occurring in children was given, timeliness of diagnosis and adequacy of therapeutic measures in patients with the given pathology was estimated, outcomes of disease among the observed children were analyzed. It was concluded that severe primary immunodeficiency rate registered in Perm Region is lower than the expected one and is 1:142 000 of inhabitants. Diagnosis of the given pathology is not sufficient; Bruton's disease and immunodeficiencies with the other significant defects are diagnosed better. Severe primary immunodeficiency lethality in childhood was 40% during 20 years of follow-up. However, prognosis can be favorable in case of timely
diagnosis and adequate therapy. The paper presents drawbacks in organization of medical care rendered to patients with severe immunodeficiency, ways of their overcoming are outlined.
Keywords: primary immunodeficiency state, Perm Region, morbidity, quality of medical care.
Контактная информация: Троицкая Екатерина Валерьевна, заочный аспирант кафедры педиатрии ФПК и ППС Пермской государственной медицинской академии им. ак. Е. А. Вагнера, 614000, г. Пермь, ул. Петропавловская, 26, тел. 8 (342) 221-56-02
Материал поступил в редакцию 10.05.2010
