Иммуно-патогенетические клинические проявления характеристика клинические проявления острого лимфобластного лейкоза Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

© СМИРНОВА О.В., МАНЧУК В.Т., САВЧЕНКО А.А.

ИММУНО-ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ ХАРАКТЕРИСТИКА КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ ОСТРОГО ЛИМФОБЛАСТНОГО ЛЕЙКОЗА

О.В. Смирнова, В. Т. Манчук, А.А. Савченко НИИ медицинских проблем Севера СО РАМН, директор - чл.-корр. РАМН,

В.Т. Манчук

Резюме. Исследовано клинико-иммунологическое состояние и оценена активность метаболических ферментов лимфоцитов у 73 больных острым лимфобластным лейкозом. У больных острым лимфобластным лейкозом на всех стадиях заболевания выявляются нарушения иммунного статуса и активности метаболических ферментов. Наиболее выраженные нарушения иммунного статуса у больных острым лимфобластным лейкозом обнаружены на стадии ремиссии заболевания, а изменения активности метаболических ферментов -на стадии рецидива заболевания. Выявленные изменения и различия в зависимости от стадии заболевания характеризуют иммунопатогенетические аспекты возникновения и прогрессирования острого лимфобластного лейкоза.

Ключевые слова: острый лимфобластный лейкоз, лимфоциты, дегидрогеназы, клеточный иммунитет, гуморальный иммунитет.

Смирнова Ольга Валентиновна - ведущий научный сотрудник лаборатории молекулярно-клеточной физиологии и патологии ГУ НИИ медицинских проблем Севера СО РАМН, д.м.н.; е-шаП: [email protected], теЛ. 8 (391) 2280683.

Манчук Валерий Тимофеевич - директор ГУ НИИ медицинских проблем Севера СО РАМН, член-кор. РАМН; е-таП.: [email protected], тел. 8(391) 2280683.

Савченко Андрей Анатольевич - руководитель лаборатории молекулярноклеточной физиологии и патологии ГУ НИИ медицинских проблем Севера СО РАМН, д.м.н., проф.; тел. 8(391) 2280683.

Острые лимфобластные лейкозы (ОЛЛ) - это лейкозы, возникающие из клетки - предшественницы лимфопоэза [1,4,7]. В последние годы отмечается значительный рост распространенности ОЛЛ среди других онкологических заболеваний крови [2,3,9,11]. Многочисленные проведенные исследования посвящены изучению клинических и лечебных аспектов ведения этих больных [4,8,9,10]. Однако остаются малоизученными многие патогенетические аспекты данной патологии. В частности недостаточно исследованы иммунологические механизмы, способствующие возникновению заболевания, не оценена их роль в прогрессировании лейкоза. Все это определяет чрезвычайную актуальность дальнейшего изучения патогенеза ОЛЛ с позиций механизмов иммунореактивности. Целью настоящего исследования явилась оценка особенностей клинических проявлений, клеточного, гуморального иммунитета и состояния метаболического статуса лимфоцитов крови у больных ОЛЛ в зависимости от стадии заболевания.

Материалы и методы

Всего под наблюдением находилось 73 больных ОЛЛ: 30 - мужчин и 43 - женщины. Средний возраст заболевших составил 35,4±1,7 лет. У 25 больных заболевание ОЛЛ диагностировалось в стадии первичной атаки, у 26 - в полной ремиссии после проведенного лечения, у 22 - в повторном рецидиве. В качестве контроля обследовано 106 здоровых лиц аналогичного возраста.

Популяционный и субпопуляционный состав лимфоцитов крови оценивали с помощью метода непрямой иммунофлуоресценции с использованием моноклональных антител к СБ3, СБ4, СБ8, СБ16, СБ19, НЬА-БЯ (ТОО «Сорбент», г. Москва). Дополнительно вычислялись иммунорегуляторный индекс (СВ4+/СБ8+), лейко-Т-клеточный (лейкоци-ты/СБ3+), лейко-В-клеточный индекс (лейкоциты/СБ19+) и индекс активации Т-лимфоцитов (НЬЛ-ОЯ+/СВ72+) [3]. Концентрация иммуноглобулинов класса Л, М и О в сыворотке определяли иммуноферментным методом. Определение

активности НАД(Ф)-зависимых дегидрогеназ лимфоцитов крови проводилось биолюминесцентным методом [5,6]. Данным методом определялась активность следующих ферментов: глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г6ФДГ), глицерол-3-фосфатдегидрогеназы (Г3ФДГ), малик-фермента (НАДФМДГ), НАД- и НАДН-зависимой реакции лактатдегидрогена-зы (ЛДГ и НАДН-ЛДГ), НАД- и НАДН-зависимой реакции малатдегидрогеназы (МДГ и НАДН-МДГ), НАДФ- и НАДФН-зависимой глутаматдегидрогеназы (НАДФГДГ и НАДФН-ГДГ), НАД- и НАДН-зависимой глутаматдегидроге-назы (НАДГДГ и НАДН-ГДГ), НАД- и НАДФ-зависимых изоцитратдегидрогеназ (НАДИЦДГ и НАДФИЦДГ соответственно) и глутатионредуктазы (ГР). Активность дегидрогеназ в лимфоцитах крови выражали в ферментативных единицах (1 Е=1 мкмоль/мин [1]) на 104 клеток. Оценка клеточного, гуморального иммунитета и активности метаболических ферментов выполнялась при поступлении больных до начала патогенетического лечения.

Описание выборки производили с помощью подсчета медианы (Ме) и интерквартального размаха в виде 25 и 75 про-центилей (С25 и С75). Достоверность различий между показателями независимых выборок оценивали по непараметрическому критерию Манна-Уитни.

Результаты и обсуждение

Продолжительность болезни в среднем составила 10,0±1,6 месяцев. Заболевание ОЛЛ начиналось у большинства больных с сочетанных нарушений. При поступлении практически у всех больных наблюдалась лихорадка. Все больные жаловались на слабость и снижение работоспособности. Большинство пациентов предъявляли жалобы на головокружение, одышку при незначительной физической нагрузке, сердцебиения, увеличенные лимфатические узлы различных групп и локализаций, гепатомегалия.

У всех больных получена ответная реакция организма на проводимую терапию. Данный период осложнился в половине случаев появлением инфекционных расстройств.

У больных ОЛЛ число бластных клеток в костном мозге при первичной атаке обнаруживалось в диапазоне от 15 до 96%. При этом, в 15±4,2% случаев наблюдались малопроцентные формы, в 85±4,2% - в костном мозге тотальный бла-стоз. В стадию ремиссии ОЛЛ количество бластов регистрировалось в диапазоне от 0,5 до 4,1%. При повторном рецидиве у больных вновь в костном мозге наблюдалось от 15 до 89% бластов.

Проводилось исследование состояния клеточного звена иммунитета у лиц контрольной группы и больных ОЛЛ. При этом было установлено, на стадии атаки у больных ОЛЛ повышение абсолютного содержания лимфоцитов в периферической крови и снижение процентного количества СБ3+-клеток (табл. 1,2). На стадии ремиссии заболевания обнаруживалось снижение относительного и абсолютного уровня лимфоцитов, СБ3+-, СБ4+- и СБ8+-клеток. Кроме того, у больных на данной стадии ОЛЛ было понижено и абсолютное количество СБ16+-, СБ72+- и НЬА-ОЯ+-лимфоцитов. Причем, снижение абсолютного содержания СБ3+-, СБ8+-, СБ16+, СБ72+- и НЬА-ОЯ+-лимфоцитов, а также абсолютного и процентного уровня СБ4+-клеток выявлялось как по отношению к показателям контрольной группы, так и больных на стадии атаки заболевания. На стадии рецидива у больных относительно контрольных значений установлено снижение относительного уровня СБ3+-клеток и повышение процентного содержания СБ16+-лимфоцитов. В то же время, относительно исследуемых показателей больных на стадиях атаки и ремиссии, при рецидиве заболевания снижалось относительное количество СБ4+-клеток. Только по отношению показателей больных на стадии ремиссии, при рецидиве повышается абсолютное и относительное количество лимфоцитов и СБ8+-клеток, а также абсолютное содержание СБ3+-, СБ4+-, СБ16+- и НЬА-БЯ+-лимфоцитов.

У больных ОЛЛ, независимо от стадии заболевания, величина индекса активации Т-лимфоцитов повышалась относительно контрольного диапазона (табл. 2). В стадию атаки обнаружено снижение величины иммунорегуляторного индекса как относительно контрольного диапазона, так и уровня, выявляемого у больных при рецидиве заболевания. Выраженное снижение СБ3+- и СБ72+-лимфоцитов на стадии ремиссии привело к увеличению величин лейко-Т- и лейко-В-клеточного коэффициентов. Причем, величина лейко-Т-клеточного коэффициента у больных на стадии ремиссии была повышена как относительно контрольного уровня, так и значений, которые выявлялись у больных при рецидиве.

При исследовании состояния гуморального иммунитета установлено, что при атаке концентрация иммуноглобулинов основных классов и величина уровней относительного синтеза иммуноглобулинов не отличались от контрольного диапазона (табл. 3). При ремиссии ОЛЛ обнаруживалось снижение концентрации ]£ А и ]£ О. Причем, содержание последнего понижалось как относительно контрольного уровня, так и относительно величин, выявленных у больных на стадиях атаки и рецидива заболевания. При рецидиве заболевания было обнаружено выраженное снижение содержания А и ]£ М, а также величины уровня относительного синтеза ]£ А. Кроме того, на данной стадии заболевания относительно значений, выявленных при ремиссии, снижался уровень относительного синтеза ]£ М. При исследовании состояния метаболического статуса (табл. 4) лимфоцитов крови у больных ОЛЛ установлено, что активность Г3ФДГ снижалась относительно контрольного диапазона на стадиях атаки и рецидива заболевания. Обнаружено, что при ремиссии активность данного фермента достоверно выше, чем при рецидиве заболевания. Независимо от стадии заболевания, в лимфоцитах крови больных была снижена активность ЛДГ и МДГ. Тогда как только на стадии атаки у больных снижена активность НАДГДГ. Активность НАДИЦДГ в лимфоцитах крови у больных на стадиях атаки и ремиссии снижалась относительно контрольного диапазона. Обнаружено повышение активности данного фермента у больных при рецидиве заболевания по сравнению с уровнем, выявленным при атаке. Исследование активности НАДФ-зависимых дегидрогеназ в лимфоци-

тах крови позволило установить что сниженный уровень НАДФИЦДГ у больных, независимо от стадии заболевания, при сравнении с контрольным диапазоном. При этом снижение активности фермента при рецидиве заболевания проявлялся, по сравнению с уровнем обнаруженным в стадию атаки. Активность ГР в лимфоцитах крови была снижена только в стадии ремиссии и рецидива заболевания.

При исследовании активности НАДН-зависимых реакций оксидоредуктаз в лимфоцитах крови был отмечен сниженный уровень НАДН-ЛДГ, независимо от стадии ОЛЛ, относительно контрольного диапазона. При ремиссии и рецидиве заболевания активность НАДН-МДГ в лимфоцитах была ниже, чем в контроле и у больных на стадии атаки. В то время как только при рецидиве было обнаружено снижение активности НАДН-ГДГ в лимфоцитах крови относительно контрольного диапазона.

С помощью корреляционного анализа (методом Спирмена) установлена зависимость величин показателей иммунного статуса и активности метаболических ферментов лимфоцитов у больных ОЛЛ от содержания бластных клеток в костном мозге. В стадии атаки ОЛЛ с уровнем бластных клеток в костном мозге был отрицательно взаимосвязан уровень относительного количества СБ3+- (г=-0,56, р<0,01). На стадии ремиссии выявлялись отрицательные взаимосвязи количества бластных клеток с процентным содержанием СБ3+-клеток (г=-0,43, р<0,05) и с уровнем активности фермента НАДН-ГДГ (г=-0,5, р<0,05). При рецидиве заболевания выявлялись отрицательные корреляционные связи между количеством бластных клеток и уровнями содержания относительного (г=-0,84, р<0,001) и абсолютного (г=-0,46, р<0,05) количества лимфоцитов. На этой стадии, также с уровнем бластных клеток, положительно коррелировали уровни абсолютного содержания лейкоцитов (г=0,59, р<0,01), лейко-Т-клеточный (г=0,69, р<0,001) и лейко-В-клеточный коэффициенты (г=0,60, р<0,01), концентрации ]£ А (г=0,49, р<0,05) и М (г=0,74, р<0,001) и уровень относительного синтеза ]£ М (г=0,53, р<0,01).

В зависимости от стадии ОЛЛ, обнаружены значительные изменения состояния иммунного статуса [2,3]. На стадии атаки выявлены минимальные изменения в системе клеточного иммунитета, в то время как состояние гуморального звена иммунной системы полностью соответствовало контрольному уровню. На стадии ремиссии заболевания было установлено наиболее выраженное нарушение состояния иммунного статуса, характеризующееся понижением величин параметров клеточного и гуморального иммунитета, что, по-видимому, связано с обследованием больных после проведенной химиотерапии. Можно предположить, что выраженное снижение количества Т-лимфоцитов и КК-клеток также может являться причиной развития рецидива заболевания. На стадии рецидива заболевания восстановливалось большинство параметров клеточного и гуморального иммунитета. Однако сохранялось снижение уровня Т-лимфоцитов в периферической крови. Иммунопатогенетической особенностью данной стадии являлось повышение относительного количества КК-клеток, что можно рассматривать как компенсаторную реакцию на увеличение уровня бластных клеток в костном мозге.

При исследовании состояния метаболического статуса лимфоцитов крови у больных ОЛЛ наибольшие изменения в активности ферментов наблюдались при рецидиве. У больных в стадии атаки был снижен уровень переноса продуктов липидного катаболизма на окислительно-восстановительные реакции гликолиза, что, снижало интенсивность анаэробного окисления глюкозы. Ингибирование ферментативных реакций гликолиза в лимфоцитах крови больных осуществляется на терминальных реакциях. Снижается интенсивность субстратного потока по лимонному циклу у больных в стадии атаки [3]. У этих больных определяется недостаточность метаболических реакций митохондриального компартмен-та. У больных в стадии ремиссии, дополнительно к нарушениям в циклах Кребса и лимонном, присоединяется снижение перекисных процессов в клетках крови. У больных в стадии рецидива ОЛЛ снижается интенсивность переноса продуктов липидного катаболизма на окислительно-восстановительные реакции гликолиза, стимулируется анаэробное

окисление глюкозы, ингибируется гликолиз на терминальных реакциях [5]. У больных снижается субстратный поток по лимонному циклу, снижается митохондриальный транспорт, нарушаются взаимосвязи с белковым обменом и перекис-ные процессы в клетках крови [3,5,6]. На основании вышеизложенного можно предложить следующую патофизиологическую схему. Снижение Т- лимфоцитов и уменьшение соотношения СБ4+- к цитотоксическим лимфоцитам способствует появлению стадии атаки ОЛЛ. Особенностью рецидива ОЛЛ является увеличение ЫК- клеток. На всех стадиях ОЛЛ наблюдается выраженное уменьшение интенсивности метаболических процессов лимфоцитов. Однако на стадии атаки дополнительно увеличиваются пластические процессы и изменения метаболизма регистрируются в углеводном, жировом и белковом обменах, при ремиссии и рецидиве - дополнительно снижается антиоксидантная защита клеток, при этом наблюдаются изменения в ремиссии только в углеводном обмене, а при рецидиве - во всех видах обмена.

Литература

1. Волкова М.А. Клиническая онкогематология. - М.: Медицина, 2001. - 576 с.

2. Воробьев А.И. Руководство по гематологии. - в 3-х томах. - Т. 1 . - М.: Ньюдиамед, 2002.- 280 с.

3. Земсков А.М., Караулов А.В., Земсков В.М. Комбинированная иммунокоррекция.- М.: изд-во Наука, 1994.-

260 с.

4. Ковалева Л.Г. Острые лейкозы. - М.: Медицина, 1990. - 212 с.

5. Савченко А. А., Сунцова Л.Н. Высокочувствительное определение активности дегидрогеназ в лимфоцитах периферической крови биолюминесцентным методом // Лаб. дело.- 1989.- № 11.- С. 23-25.

6. Савченко А. А., Смирнова С.В. Особенности уровней активности НАД(Ф)-зависимых дегидрогеназ в лимфоцитах крови у больных истинной аллергией и псевдоаллергией // Вест. новых мед. технологий.- 2001.- № 2.- С. 6467.

7. Савченко В.Г., Паровичникова Е.Н., Исаев В.Г.. Программное лечение лейкозов. - М., 2002. - 331с.

8. Cunningham L., Aplenc R. Pharmacogenetics of acute lymphoblastic leukemia treatment response // Expert. Opin. Pharmacother.- 2007.- Vol.8, №15.- P. 2519-2531.

9. Efferth T., Volm M. Glutathione-related enzymes contribute to resistance of tumor cells and low toxicity in normal organs to artesunate // In Vivo.- 2005.- Vol.19, №1.- P. 225-232.

10. Fujii S. Application of natural killer T-cells to posttransplantation immunotherapy // Int. J. Hematol.- 2005.- Vol.81, №1.- P. 1-5.

11. Mitani K. Molecular physiopathology and molecular targeting therapy of leukemia // Nippon. Naika. Gakkai. Zasshi.- 2007.- Vol.96, №9.- P. 2013-2019.

Особенности состояния Т-клеточного иммунитета у больных на разных стадиях острого лимфобластного лей-

коза

Параметры Здоровые Показатели клеточного иммунитета на разных стадиях заболевания

Контроль, п=118 1 Атака, п=25 2 Ремиссия, п=26 3 Рецидив, п=22 4

Ме С25-С75 Ме С25-С75 Ме С25-С75 Ме С25-С75

Лейкоциты, 109/л 5,73 4,85 - 7,75 6,70 3,60 -12,00 5,95 3,70 - 7,20 5,90 5,30 - 7,10

Лимфоциты, % 38,0 31,0 - 45,0 37,0 21,0 - 70,0 26,5 21,0 - 37,0 37,0 27,0 - 70,0

р1<0,001 р2<0,01 р3<0,05

Лимфоциты, 10 /л 2,16 1,61 - 2,83 3,42 1,47 - 6,10 1,58 1,03 - 2,18 2,26 2,11 - 3,41

р1<0,05 р1<0,01 р3<0,01

СБ3+, % 67,0 60,0 - 72,0 59,0 40,0 - 70,0 55,0 50,0 - 64,0 59,0 50,0 - 64,0

р1<0,05 р1<0,001 р1<0,05

СБ3+, 109/л 1,39 1,01 - 1,88 1,44 0,80 - 3,25 0,73 0,56 - 1,09 1,33 1,09 - 1,92

р1<0,001 р2<0,01 р3<0,01

СБ4+, % 44,0 34,0 - 49,0 31,0 27,0 - 45,0 35,0 30,0 - 38,0 42,0 38,0 - 52

р1<0,001 р2<0,05 р3<0,001

СБ4+, 109/л 0,84 0,55 - 1,27 0,76 0,45 - 2,34 0,43 0,31 - 0,92 1,10 0,89 - 1,30

р1<0,001 р2<0,05 р3<0,001

СБ8+, % 27,0 20,0 - 34,0 27,0 16,0 - 38,0 20,5 16,0 - 27,0 29,0 20,0 - 34,0

р1<0,01 р2<0,05 р3<0,05

СБ8+, 109/л 0,57 0,38 - 0,89 0,80 0,35 - 2,45 0,29 0,20 - 0,52 0,74 0,36 - 0,90

р1,2<0,001 р3<0,001

Примечание: р1 - статистически достоверные различия с показателями контрольной группы; р2 - с показателями

больных на стадии первичной атаки; р3 - с показателями на стадии ремиссии лимфобластного лейкоза.

Таблица 2

Содержание С016+-, С072+- и ИЬЛ-ВЯ+-лимфоцитов в крови и величины коэффициентов, характеризующих со-

стояние клеточного звена иммунной системы, у больных на разных стадиях острого лимфобластного лейкоза

Параметры Здоровые Показатели на разных стадиях заболевания

Контроль, п=118 1 Атака, п=25 2 Ремиссия, п=26 3 Рецидив, п=22 4

Ме С25-С75 Ме С25-С75 Ме С25-С75 Ме С25-С75

СБ16+, % 20,0 17,0 - 23,0 20,0 8,0 - 23,0 14,5 7,0 - 28,0 25,0 14,0 - 31,0

р1<0,01

СБ16+, 109/л 0,45 0,31 - 0,60 0,41 0,24 - 1,22 0,18 0,08 - 0,70 0,68 0,23 - 0,90

р1<0,001 р2<0,01 р3<0,05

СБ72+, % 13,5 9,0 - 16,0 12,0 4,0 - 22,0 13,0 3,0 - 15,0 13,0 3,0 - 17,0

СБ72+, 109/л 0,27 0,18 - 0,39 0,27 0,14 - 1,01 0,12 0,05 - 0,28 0,28 0,10 - 0,36

р1<0,001 р2<0,05

НЬЛ-БЯ+, % 15,0 12,0 - 20,0 11,5 7,5 - 25,5 16,0 7,5 - 23,0 22,0 10,0 - 37,0

НЬЛ-БЯ+, 109/л 0,35 0,23 - 0,47 0,30 0,17 - 1,99 0,19 0,12 - 0,32 0,41 0,28 - 0,84

Р1<0,01 р2<0,05 р3<0,01

Лейкоциты/СБ3 4,15 3,33 - 5,22 5,10 2,50 - 7,94 7,05 5,41 - 8,62 5,12 2,08 - 5,41

р1<0,001 р3<0,01

Лейкоциты/СБ72+ 20,83 16,45 -29,24 29,41 8,36 -95,24 35,60 19,2 -144,93 19,90 17,86 -100,0

Р1<0,01

НЬА-БК+/СБ72+ 1,29 0,93 - 1,53 1,52 1,21 - 1,96 1,54 1,11 - 2,17 2,23 1,93 - 2,50

Р1<0,05 Р1<0,05 Р1<0,001 Р2,3<0,05

СБ4+/СБ8+ 1,52 1,13 - 1,95 1,30 0,90 - 1,50 1,45 1,25 - 2,00 1,50 1,46 - 1,80

Р1<0,05 Р2<0,05

Примечание: то же, что и для табл. 1.

Состояние гуморального иммунитета крови у больных на разных стадиях острого лимфобластного лейкоза

Параметры Здоровые Показатели гуморального иммунитета на разных стадиях заболевания

Контроль, п=118 1 Атака, п=25 2 Ремиссия, п=26 3 Рецидив, п=22 4

Ме С25-С75 Ме С25-С75 Ме С25-С75 Ме С25-С75

^ А, г/л 1,91 1,33 - 3,20 1,60 1,15 - 2,80 1,13 0,70 - 3,90 1,03 0,73 - 1,05

Р1<0,05 Р1,2<0,001

^ М, г/л 1,20 0,50 - 1,80 1,10 0,72 - 2,13 1,02 0,44 - 1,60 0,42 0,31 - 1,16

Р1,2<0,01 р3<0,05

^ О, г/л 10,30 8,18 -14,12 11,00 6,07 -26,00 7,45 5,14 -10,00 14,75 7,60 -41,00

р1<0,001 р2<0,05 Р3<0,05

^ А/СБ72+, нг/кл 6,73 3,85 -13,46 5,00 2,84 -11,33 12,10 3,21 -36,86 3,26 2,65 -13,69

Р1<0,05

Ig М/СБ72+, нг/кл 4,07 1,65 -11,00 5,31 0,73 -12,53 6,72 3,68 -24,88 1,53 1,06 -13,81

Р3<0,05

0/СБ72+, нг/кл 38,84 25,29- 66,67 26,44 14,59- 108,3 50,51 29,0- 131,65 30,09 19,84- 240,2

Примечание: то же, что и для табл. 1.

Таблица 4

Активность НАД(Ф)-зависимых дегидрогеназ в лимфоцитах крови у больных острым лимфобластным лейкозом

Параметры Здоровые Показатели активности дегидрогеназ на разных стадиях заболевания

Контроль, п=118 1 Атака, п=25 2 Ремиссия, п=26 3 Рецидив, п=22 4

Ме С25-С75 Ме С25-С75 Ме С25-С75 Ме С25-С75

Г6ФДГ, мкЕ/104 кл 4,32 0,90 -13,87 1,88 0,00 -21,74 2,25 0,00 - 6,15 4,27 1,42 - 8,36

Г3ФДГ, мкЕ/104 кл 0,63 0,00 - 1,96 0,00 0,00 - 0,60 0,06 0,00 - 0,85 0,00 0,00 - 0,00

Р1<0,05 Р1<0,( 001 Р3<0,05

ЛДГ, мкЕ/104 кл 38,43 14,85- 98,98 3,87 0,30 -14,96 3,34 0,64 -13,92 4,02 0,00 - 8,80

□1<0,001 Р1<0,001 Р1<0,001

НАДФМДГ, мкЕ/104 кл 2,84 0,64 -12,75 1,15 0,00 - 5,78 1,01 0,01 - 7,30 2,02 0,78 - 9,16

НАДФГДГ, мкЕ/104 кл 0,59 0,00 - 2,56 0,18 0,00 - 2,38 0,07 0,00 - 0,32 0,32 0,14 - 7,63

НАДФИЦДГ, мкЕ/104 кл 33,33 14,70- 63,63 0,45 0,16 - 1,27 0,56 0,22 - 3,09 1,27 0,27 - 7,93

Р1<0,001 Р1<0,001 Р1<0,( 001 Р2<0,05

МДГ, мкЕ/104 кл 70,43 17,99- 144,3 15,25 6,24 -30,00 11,53 4,65 -39,25 25,10 4,65 -37,74

Pl<0,01 pl<0,001 pl<0,001

НАДГДГ, мкЕ/104 кл 5,64 0,47 -16,76 1,70 0,50 - 5,05 2,00 0,22 - 4,66 4,34 1,37 -31,17

Pl<0,05

НАДИЦДГ, мкЕ/104 кл 4,05 1,00 -12,93 0,01 0,00 - 0,49 0,24 0,00 - 2,41 1,79 0,24 -12,10

Pl<0,001 Pl<0,01 P2<0,05

НАДН-ЛДГ, мкЕ/104 кл 72,87 8,56- 196,34 0,00 0,00- 118,48 0,00 0,00 - 5,15 0,00 0,00 -64,02

Pl<0,05 pl<0,001 pl<0,001

НАДН-МДГ, мкЕ/104 кл 128,4 35,45- 357,1 141,4 32,0- 228,54 3,78 0,00 -71,46 86,35 0,00- 137,18

Pl<0,( 001 P2<0,01 Pl 2<0,05

ГР, мкЕ/104 кл 19,64 1,67- 113,62 8,54 1,24 -42,20 0,44 0,00 -11,53 1,24 0,00 -24,34

Pl<0,01 Pl<0,05

НАДН-ГДГ, мкЕ/104 кл 49,94 13,93- 83,36 22,38 1,68 -48,42 15,25 0,84 -27,34 8,73 0,55 -50,51

Pl<0,05

НАДФН-ГДГ, мкЕ/104 кл 52,87 29,59- 84,88 42,37 12,26- 107,2 39,21 11,44- 157,2 56,94 48,90- 69,45