CC BY
40
УДК 616-097:616-056.3
ИММУННЫЙ СТАТУС ДЕТЕЙ-ПАЦИЕНТОВ ОНКОГЕМАТОЛОГИЧЕСКОГО ПРОФИЛЯ
Спичак И. И. 1' 2, Казачкова А. Е. 3, Пешикова М. В. 2, Коченгина С. А. 1
1 ГБУЗ ЧОДКБ, Челябинск, Россия
2 ФГБОУ ВО ЮУГМУ Минздрава России, Челябинск, Россия
3 ГБУ «Челябинская областная станция переливания крови», Челябинск, Россия
Ключевые слова: дети, онкология/гематология, иммунный статус
IMMUNE STATUS OF CHILD-PATIENTS OF THE ONCEMATIOLOGICAL PROFILE
Spichak I. I. i, 2, Kazachkova A. Е. з, Peshikova М. V. 2, Kochengina S. А. 1
1 Chelyabinsk Regional Children's Clinical Hospital, Chelyabinsk, Russia
2 South-Urals State Medical University, Chelyabinsk, Russia
3 Chelyabinsk Regional Blood Transfusion Station, Chelyabinsk, Russia
Keywords: children, oncology/hematology, immune status
Актуальность. Иммунитет — это самое важное, что природа дала человечеству. Без иммунитета человечество уже давно бы вымерло от обыкновенной простуды или маленькой царапины. В реализации реакций иммунной системы принимают участие два важнейших механизма: врожденный и приобретенный (адаптивный) иммунитет [7, 8, 10, 11, 17].
Формирование иммунной системы и становление противоинфекционного иммунитета является результатом реализации генетической программы онтогенеза, для полноценного завершения которой необходима внешняя и внутренняя антигенная стимуляция. В этом аспекте неизбежные инфекции респираторного тракта у детей раннего возраста должны вести к иммунному тренингу организма. Склонность детей, особенно первых лет жизни, к острым респираторным заболеваниям (ОРЗ) отчасти обусловлена возрастными особенностями развития их иммунной системы (ИС), в том числе и местного иммунитета. В свою очередь, слишком частые ОРЗ не могут не оказывать негативного влияния на становление ИС растущего организма, так, постоянная вирусно-бактериальная стимуляция ИС у детей, часто и длительно болеющих (ЧДБ), ведет к возникновению нарушений ее функционирования, что сопровождается формированием стойкой иммунной недостаточности — вторичного иммунодефицита (ВИН). ВИН может
быть представлен нарушениями как общего, так и местного иммунитета и носить изолированный или комбинированный характер [3, 24, 25].
Широко распространенные в различных областях медицины такие методы лечения, как облучение, химиотерапия, гормональная терапия, способствуют развитию иммуносупрессии и формированию ВИН у значительной категории больных [3-5, 15, 16, 20].
• Так, беременные с привычным невынашиванием вынуждены получать кратковременные, а иногда и длительные курсы гормональной терапии. В этих ситуациях складываются условия для развития как острой, так и обострения и генерализации хронической инфекции с поражением внутренних органов и центральной нервной системы.
• Это возрастание количества тяжелых герпетических осложнений у больных системной красной волчанкой на фоне иммуносупрессив-ной терапии.
• Высокая смертность от тяжелых бактериальных и вирусных пневмоний у больных после трансплантации, на фоне или после проведения химиотерапии при онкологических заболеваниях. Стоит вопрос о необходимости контролировать иммуносупрессию для борьбы с острыми и отдаленными инфекционными осложнениями, в том числе с вирусными, у этой категории больных. Герпес-вирусные осложнения реги-
стрируются в 22-86 % у реципиентов почечных трансплантатов. В 5-18 % случаев у больных с лимфобластными лейкозами после трансплантации отмечается развитие тяжелых вирусных инфекций, приводящих в большинстве случаев к летальному исходу. Накоплено достаточно фактов, свидетельствующих о высокой частоте и тяжести возникновения герпес-вирусных инфекций у больных с первичным иммунодефицитом, особенно при тяжелых комбинированных формах и при преимущественном поражении Т-клеточного звена иммунитета.
ВИН сопровождается, как правило, обратимыми дисфункциями иммунной системы, проявляющимися изменениями процессов диф-ференцировки, пролиферации и адаптации ее клеток, приводящими к снижению иммунного ответа. Наличие ВИН осложняет течение любой патологии человека и становится причиной роста количества осложнений, ухудшения прогноза и резкого снижения качества жизни. Наиболее важные проблемы ВИН в современной клинике — это отсутствие унифицированных подходов к верификации диагноза и определению алгоритма диагностики, терапии и профилактики.
Известно, что дисфункции иммунной системы при ВИН могут быть обратимыми (чаще всего) и необратимыми. К развитию первых могут приводить: несбалансированное питание (голодание, дефицит отдельных пищевых ингредиентов), острый и хронический стресс, эндокринная патология (сахарный диабет, заболевания щитовидной железы и др.), ятрогенные факторы (длительная терапия антибиотиками, цито-статиками, ГКС, иммунодепрессантами и т. п.), состояния после трансплантации органов и тканей, экологические факторы (воздействие неблагоприятных факторов внешней среды, в том числе антропогенного характера: радиационное воздействие, химические факторы, воздействие ксенобиотиков и др.). ВИН с необратимыми дисфункциями иммунной системы развивается при ВИЧ-инфекции, воздействии запредельных доз ионизирующей радиации, токсическом воздействии на систему кроветворения (лекарственные агранулоцитозы, лимфоцитотоксиче-ский эффект препаратов и т. п.), при лимфопро-
лиферативных и злокачественных заболеваниях, необратимых поражениях иммунной системы вследствие тяжелых бактериальных, вирусных, грибковых и других заболеваний (стафилококковые, туберкулез, системные микозы и т. п.) [3-5, 15, 16, 20].
Основными клинико-лабораторными критериями ВИН являются:
- повышенная инфекционная заболеваемость [частые обострения вялотекущих хронических воспалительных заболеваний различной этиологии (бактерии, грибы, вирусы) и локализации (кожа, легкие, ЖКТ, мочеполовая система и др.)];
- частые ОРВИ (более пяти раз в год);
- частые обострения герпетической инфекции;
- длительный субфебрилитет;
- лимфоаденопатия и др.;
- отсутствие достаточного клинического эффекта после назначения стандартной терапии по поводу имеющегося у пациента заболевания;
- лабораторные критерии: снижение содержания форменных элементов периферической крови, снижение содержания ^ А, ^ М, ^ G в сыворотке крови, снижение содержания общей и отдельных субпопуляций лимфоцитов, снижение функциональной активности фагоцитов и комплемента, нарушения продукции интерферонов, дисбаланс синтеза цитокинов, изменения состояния спонтанного и индуцированного апоптоза и др. Транзиторные изменения параметров иммунной системы возможны у практически здоровых лиц [21, 23-25].
Состояние иммунитета — очень важная составляющая для онкобольных, так как именно оно во многом определяет длительность и тяжесть течения болезни и даже ее исход. В настоящее время ни у кого не возникает сомнений, что заболевание раком связано с нарушением работы иммунной системы, точнее, иммунологического надзора против онкогенных вирусов или аномальных клеток. В современной онкологии роль иммунологии велика не только потому, что она дает новые методы диагностики, мониторинга и лечения рака или коррекции осложнений традиционного лечения. Сейчас в онкологии в основе стратегии лечения рака заложен принцип «комплементарной онкотера-пии», который подразумевает взаимоусиливаю-
щее лечебное действие существующих традиционных и иммунологических методов лечения с учетом этиопатогенетической значимости каждого метода. Иммунологические методы лечения в таком случае присутствуют на всех этапах проводимого противоопухолевого лечения, но на каждом этапе выполняют различные задачи.
Общеизвестно, что пациентов детских онкологических и онкогематологических клиник вряд ли можно назвать иммунокомпетентными. В ходе лечения основного заболевания, часто задолго до его манифестации и длительное время после окончания терапии, у пациентов этой группы с завидной регулярностью возникают проявления инфекционно-воспалительных процессов бактериальной, вирусной, грибковой или сочетанной этиологии. Происходит это из-за отклонений иммунного статуса, но что является причиной таких клинически значимых изменений? Возможно ли выявить одну-единственную причину, чтобы сосредоточить все усилия на ее ликвидации?
Статистика последнего столетия утверждает, что у детей с врожденными иммунодефицит-ными состояниями (ИДС), такими как синдром Ниймеген, синдром Сильвера — Рассела, Ли — Фраумени синдром и др., достоверно чаще, чем у других, диагностируют гемобластозы. Так, может, все дети с гемобластозами изначально с не диагностированными на предыдущем этапе ИДС?
Вряд ли кто-то станет отвергать утверждение о том, что внимательные родители в подавляющем большинстве при сборе анамнеза у впервые выявленного пациента с онкогематологическим, да и онкологическим, заболеванием сообщают о нескольких инфекционных эпизодах накануне диагноза. Иногда они просто называют своего ребенка «часто болеющим» в последние месяцы. Таким образом, наш контингент имеет анамнестические и клинические данные ИДС или ВИН, предшествующих манифестации основного заболевания.
Дети, страдающие онкозаболеваниями, получающие химиотерапию и/или облучение, на деле получают лечение, жестко и беспощадно вмешивающееся в жизнедеятельность малень-
кого организма, нарушающее деятельность всех органов и систем, из которых наиболее страдают кроветворение, эпителий, баланс микроорганизмов в целом. Все три главных опоры, три кита системы иммунитета получают значительные повреждения. Эти повреждения прогнозируемы, чаще всего обратимы, но при условии своевременно и в полном объеме проведенной сопроводительной терапии (заместительной, стимулирующей, антимикробной, противовирусной, противогрибковой, специальных режимов деконтаминации, рационального питания и т. д.). Качественная сопроводительная терапия позволяет не потерять пациента в период скомпрометированного иммунитета. Однако еще длительный период после интенсивного программного лечения дети остаются иммуноком-прометированными [9].
Целью нашего исследования было обследование детей — пациентов онко- и онкогемато-логического профилей на предмет отклонений иммунитета, с тем чтобы выбрать наиболее уязвимые периоды и своевременно провести эффективные и безопасные режимы некоторых звеньев сопроводительной терапии.
Материалы и методы. Объектами исследования стали пациенты отделения детской онкологии и гематологии ГБУЗ «Челябинская областная детская клиническая больница» со злокачественными заболеваниями крови и новообразованиями.
Пациенты были в возрасте от 7 дней до 17 лет, мальчиков оказалось несколько больше, чем девочек (М : Ж — 1,17 : 1).
Исследование велось проспективно, в течение 6 месяцев. Всем впервые госпитализированным (вновь выявленным) пациентам (п = 56) проводились анкетирование с целью выявления отклонений иммунного статуса (наследственность, вид, интенсивность различных воздействий ксенобиотических факторов, наличие инфекционной, аллергической, аутоиммунной, лимфопролиферативной патологии) в анамнезе и иммунологические тесты 1-го и 2-го уровня:
- определение концентрации сывороточных иммуноглобулинов ^ М, ^ G и ^ А реакцией преципитации с антисыворотками к тяжелым цепям иммуноглобулинов разных классов;
- определение субпопуляций Т-лимфоцитов (CD4+ и CD8+) и их соотношений методом проточной цитометрии по стандартной методике [6, 12-14, 18, 19].
Повторно определение Т-лимфоцитов CD4+ и CD8+ и их соотношения проводили после двух-трех месяцев программного лечения (п = 27).
Все госпитализации, первичные и повторные (п = 500), изучались на предмет развития нейтропении у пациентов после проведенного этапа полихимиотерапии.
За референсные значения для гемограммы и уровней Т-лимфоцитов CD4+ и CD8+, как и их соотношения, были взяты возрастные показатели, опубликованные в журнале «Медицинская иммунология» В. Я. Розенбергом, А. Н. Бутыль-ским и Б. И. Кузником (2011) [2].
Результаты исследования и обсуждение. Впервые выявленных пациентов за исследуемый период было 56, среди них были дети с острыми лимфобластными и нелимфобласт-ными лейкозами (21), злокачественными новообразованиями центральной нервной системы (19), лимфомами (7), костными саркомами (3), нефробластомой (2), нейробластомой (2), рети-нобластомой, герминогенной опухолью и раб-домиосаркомой — по одному пациенту.
Анкетирование с целью выявления отклонений иммунного статуса на предыдущем этапе у пациентов показало значительную отягощен-ность. Так, наследственность была отягощена по онкоанамнезу у 37 (66 %), наследственность по аллергоанамнезу — только у 9 (16 %), собственный отягощенный аллергоанамнез — у 5 (8 %), проживание или работа одного из родителей в неблагоприятных вредных условиях — у 11 (19,6 %), вредные привычки, такие как курение у папы — у 42 (75 %) и мамы — у 23 (41 %), всего — у 47 (84 %) пациентов, отягощенный акушерский анамнез — у 35 (62,5 %), факт отнесения пациента к «часто болеющим» на любом этапе до заболевания — у 39 (69,6 %); у 3 пациентов данное заболевание было второй опухолью (у одной девочки — химиоиндуци-рованный лейкоз после второй линии химиотерапии по поводу рецидивной рабдомиосарко-мы, у другого — опухоль ЦНС после успешно
пролеченного острого лимфобластного лейкоза, у третьей девочки с синдромом Ниймеген была в анамнезе В-клеточная лимфома, теперь — острый лимфобластный лейкоз Т-линейный).
Определение концентрации сывороточных иммуноглобулинов ^ М, ^ G и ^ А реакцией преципитации было проведено у 56 пациентов в течение первой недели госпитализации. Отклонения (умеренное снижение ^ G), выходящие за пределы возрастных референсных интервалов, обнаружены у 6 больных. Оказалось, что это не более часто, чем в среднем в популяции детей из Челябинска и области, которым по разным показаниям назначают это обследование в консультативной поликлинике (иммунолог, аллерголог, гематолог, кардиолог). Группа сравнения составила 112 пациентов консультативной поликлиники, умеренное снижение ^ G обнаружено у 13 пациентов с клиническими и другими лабораторными признаками ИДС и ВИН.
Пациентам (6 человек) с умеренным снижением ^ G из нашей когорты сразу же после выявления данного обстоятельства была проведена заместительная терапия препаратами иммуноглобулина внутривенного, далее повторные введения проводились планово через каждые 28 дней или ранее, если появлялись инфекционные эпизоды с лихорадкой.
Первичное определение количества Т-лим-фоцитов CD4+ и CD8+ и их соотношения проведено у 56 пациентов также в течение первой недели первой госпитализации. У 3 пациентов анализ не получился из-за особенностей суб-лейкемического варианта острого лейкоза. Среди остальных 53 пациентов достоверное снижение соотношения лимфоцитов CD4/CD8 ниже референсных значений было отмечено у 1/3 пациентов — у 17 (30,07 %) человек: лимфо-бластные лейкозы, неходжкинские лимфомы, нейробластома и саркома Юинга. У остальных пациентов соотношение лимфоцитов CD4/CD8 было в пределах возрастных референсных интервалов, однако у 21 (39,6 %) ребенка в 1/3 ре-ференсного интервала со стороны нижней границы нормы.
Повторное определение количества Т-лим-фоцитов CD4+ и CD8+ и их соотношения
проведено у 27 пациентов, которые получили 3 блока химиотерапии при лечении солидных опухолей или закончили индукционный протокол при лечении острых лейкозов. У всех пациентов в 100 % соотношение CD4/CD8 на данном этапе было ниже референсных возрастных нормативов.
Данное изменение иммунного статуса является результатом цитостатической и глюко-кортикостероидной терапии.
Об изменениях клеточного иммунитета можно судить и по частоте встречаемости эпизодов нейтропении у пациентов отделения детской онкологии и гематологии [20]. За 6 месяцев со злокачественными новообразованиями и гемобластозами было выполнено 500 госпитализаций (из исследования исключены доброкачественные заболевания крови и аплазии кроветворения и незаконченные госпитализации). С учетом повторных госпитализаций это были всего 113 пациентов, из них 61 мальчик и 52 девочки (соотношение М : Ж как 1,2 : 1,0). Нейтропения разной степени тяжести зафиксирована в 344 (73,2 %) случаях, при этом 139 (40,4 %) случаев из всех нейтропений пришлось на агранулоцитоз и нейтропению тяжелой степени. Фебрильными эпизодами нейтропения завершилась только в 17 случаях, что составило 3,4 % от всех госпитализаций и 3,94 % от эпизодов нейтропений. Низкая частота развития инфекционных осложнений, сопровождающихся фебрильной лихорадкой, демонстрирует удовлетворительную тактику деконтаминации и своевременное назначение гранулоцитарного колониестимулирующего фактора [1, 22].
Заключение. Изучение факторов, отражающих иммунологическую реактивность организма, приобретает особое значение в онкологии в связи с неполноценностью иммунитета, связанной как с самим заболеванием, так и применением противоопухолевой терапии. Данное исследование не позволяет судить об изначальном иммунном статусе детей, у которых были впервые диагностированы злокачественные новообразования и онкогематологические заболевания, хотя с большой долей вероятности можно думать о том, что он в основном ниже средних возрастных показателей популяции. Что касает-
ся показателей иммунитета у этих пациентов уже во время лечения, то исследование демонстрирует значительное снижение иммуноре-гуляторного индекса при нормальном уровне иммуноглобулинов, что свидетельствует о том, что дефекты функций клеток лимфоидного ряда имеют важное патогенетическое значение в развитии инфекций.
Литература
1. Хаитов Р. М., Пинегин Б. В. Механизм действия и клиническое применение иммуномодуля-торов // Аллергия, астма и клин. иммунология.
— 2003. — № 8. — С. 43-49.
2. Розенберг В. Я., Бутыльский А. Н., Куз-ник Б. И. Возрастная динамика показателей гемограммы и иммунного статуса у детей разного возраста // Мед. иммунология. — 2011. — Т. 13, № 2-3. — С. 261-266.
3. Лебедев К. А., Понякина И. Д. Иммунная недостаточность. — М., 2003. — 260 с.
4. Журавлева А. И. Клинико-иммунологиче-ская оценка состояния здоровья персонала производства химико-металлургической переработки урана : автореф. дис. ... канд. мед. наук.
— М., 2000. — 27 с.
5. Баранова Е. В. Особенности состояния здоровья, иммунного и аллергического статуса населения, подвергающегося комплексному воздействию радиационного фактора и экстремальных условий Заполярья : автореф. дис. ... канд. мед. наук. — М., 2003. — 24 с.
6. Зурочка А. В., Хайдуков С. В. и др. Проточная цитометрия в медицине и биологии. — Екатеринбург : РИО УрО РАН, 2013. — 552 с.
7. Клиническая иммунология и аллергология : пер. с англ. / под ред. Г. Лолора-младшего, Т. Д. Фишера, Д. Адельмана. — М. : Практика, 2000. — 806 с.
8. Клиническая лабораторная диагностика : нац. рук. / под ред. В. В. Долгова, В. В. Меньшикова. — М. : ГЭОТАР-Медиа, 2012. — Т. 2. — 808 с.
9. Иммунология детского возраста / под ред. А. Ю. Щербиной, Е. Д. Пашанова // Практическое руководство по детским болезням. — М. : МЕДПРАКТИКА, 2006. — Т. 8 — 432 с.
10. Ройт А., Бростофф Д., Дейл Д. Иммунология. — М. : Мир, 2000. — 592 с.
11. Ярилин А. А. Иммунология. — М. : ГЭОТАР-Медиа, 2010. — 752 с.
12. Leach М., DrummondМ., Doig A. Practical Flow Cytometry in Haematology Diagnosis Hardcover. — USA : WILEY-BLACKWELL, 2013.
13. Tietz Clinical guide to laboratory tests : 4th ed. / ed. A. N. B. Wu. — USA : W. B. Sounders Company, 2006. — 1798 p.
14. Хайдуков С. В., Байдун Л. А., Зурочка А. В. и др. Исследование субпопуляционного состава лимфоцитов периферической крови с применением проточных цитофлюориметров-ана-лизаторов: стандартизованная технология (проект) //Мед. иммунология. — 2012. — Т. 14, № 3. — С. 255-268.
15. Закиряходжаев Д. З., Торубарова Д. А., Кадагидзе З. Г. и др. Клинико-иммунологические исследования у детей с нефробластомой и ней-робластомой //Актуальные вопр. детской онкологии. — 1988. — Вып. 4. — С. 56-64.
16. Закиряходжаев Д. З. Клинико-иммуно-логическая характеристика больных с нефро-бластомой и нейробластомой, находящихся в состоянии длительной клинической ремиссии (от 3 до 14 лет) // Детская онкология. — 1996. — № 1-2. — С. 36-40.
17. Земсков А. М., Земсков В. М. Справочник оперативной информации по клинической иммунологии и аллергологии. — Воронеж, 1993. — 56 с.
18. Хайдуков С. В. Подходы к стандартизации метода проточной цитометрии для имму-нофенотипирования. Настройка цитометров и подготовка протоколов для анализа // Мед. иммунология. — 2007. — № 9 (6). — С. 569-574.
19. Хайдуков С. В., Зурочка А. В., Тотолян Арег А. и др. Основные и малые популяции лимфоцитов периферической крови человека и их нормативные значения (методом многоцветно-
го цитометрического анализа) // Мед. иммунология. — 2009. — № 11 (2-3). — С. 227-238.
20. Спичак И. И., Герасимова А. В., Калугин А. П. и др. Нейтропении, в том числе фе-брильные, как частое и закономерное событие в практике специализированного детского онкологического стационара // Педиатр. вестн. Юж. Урала. — 2014. — № 1-2. — С. 68-74.
21. Пешикова М. В., Долгушин И. И., Колесников О. Л. и др. Содержание некоторых субпопуляций лимфоцитов у детей с острыми лейкозами и лимфомами в зависимости от наличия инфекционного осложнения и выраженности нейтропении // Мед. иммунология. — 2005. — Т. 7, № 5-6. — С. 551-556.
22. Спичак И. И., Жуковская Е. В., Смета-нина Ю. Е. и др. Применение гранулоцитарных колониестимулирующих факторов у детей с он-когематологическими заболеваниями (ЧДО-ГЦ, 2003-2006) // VI итог. науч.-практ. конф. молодых ученых ЧелГМА : сб. материалов. — Челябинск : ЧелГМА, 2008. — С. 133-137.
23. Пешикова М. В. Клинико-иммунологиче-ские особенности инфекционных осложнений у детей с острым лимфобластным лейкозом и не-В-клеточными неходжкинскими лимфома-ми, получающих химиотерапию по протоколу ВFМ-АLL-90(М) : дис. ... канд. мед. наук. — Челябинск, 2000.
24. Пешикова М. В., Жуковская Е. В. Влияние воспалительного ответа на кинетику CD34+-клеток // Вестн. Урал. мед. акад. науки.
— 2011. — № 2-1 (35). — С. 60-61.
25. Малахова С. И., Пешикова М. В., Жуковская Е. В. и др. Особенности мобилизации CD34+-клеток у часто болеющих детей и детей с аллергическими заболеваниями // Вестн. Урал. мед. акад. науки. — 2009. — № 2-1 (24).
— С. 122-123.
