CC BY
12
поволжский
ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ
ВЕСТНИК Том 14, №2.2023
С'В.Н. Курчин, 2025
УДК 618.11 OOt.6 [36." | ОЙ: 1Я j2000/2lflB 14« 2023 2 3D «
ИММУННЫЕ КЛЕТКИ МИКРООКРУЖЕНИЯ РАКА ЯИЧНИКОВ
ВЯЖурма**
ТБУЗ ^Приморский краевой онкологический диспансер», г. Владивосток
'ФГБОУ GO «Тихоокеанский государственный медицинский университет» МЗ РФ, г. Владивосток
IMMUNE CELLS OF THE OVARIAN CANCER MICROENVIRONMENT
V.N. Zhurman
'Primorsky Regional Oncological Dispensary, Vladivostok 'Pacific State Medical University, Vladivostok
Жу рман Варвара Николаевна — кандидат медицинских наук, врач онколог ГБУЗ «Приморский краевой онкологический диспансер»
690105, г. Владивосток, ул. Русская, д. 63А, тел, +7-904-622-25-77, e-mail: varvara2007@yandex.ru, ORCID ID: 0000-0002-6927-3336
Zhurman Var vara N. — Cand. of Sci. (Med,}, oncologist of the Primorsky Regional Oncological Dispensary
63A Russkaya Str., Vladivostok, 690105, Russian Federation, tel. +7-904-622-25-77, e-mail: varvara2007@yandeK.ru,
ORCID ID: 0000-0002-6927-3336
Реферат. Злокачественные новообразования яичников эпителиальной природы составляют 90%, из них на долю серозных карцином приходится до 8544. В силу выраженной гетерогенности (на молекулярном и генетическом уровне) и хи-миорезистентности, возникают трудности в поиске активных мишеней, для элиминации опухоли. Проведено иммуно-гистохимическое исследование опухолевого материала у 74 больных серозным раком яичников, получавших лечение в период с 2016 по 2021 гг. Для определения антигенов в образцах использовали моноклональные антитела: CD3, CD4, CD8, CDIIb, CD 14 и CD16. Средний возраст больных составил 57±11 лет. В сравнительную группу вошли 70 пациенток с доброкачественными образованиями яичников. Полученные результаты иммуногистохимического исследования показали, что в составе иммунных клеток микроокру мен ия наибольшее количество клеток, на веек стадиях (I-IV) онкологического процесса, представлено макрофагами (CD11b+, CD 14+), на втором месте по количеству клеток CD3+ лимфоциты, затем CD&+ и С04+ и самое малое количество CD16+ клеток.
В результате проведения иммуногистохимического исследования обнаружена разнонаправленная тенденция между по-пуляционным составом опухоль-ассоциированных иммунных клеток микроокружения и стадией серозного рака яичника. С увеличением стадии заболевания количество макрофагов (С011Ь+, CD 14+) и лимфоцитов (CD3+, CD16+) уменьшалось не зависимо от степени дифференцировки опухоли. С увеличением стадии опухоли уменьшалось количество популяций CD4+ и CD8+, но в данном случае немало важную роль играла степень дифференцировки, чем выше стадия опухоли и ниже степень дифференцировки, тем меньше клеток обнаружено.
Ключевые слова: серозный рак яичников low-grade, high-grade, моноклональные антитела: CD3, CD4, CD8, CDIIb, CD14 и CD16.
Abstract. Malignant neoplasms of the ovaries of epithelial nature account for 90%, of which serous carcinomas account for up to 85%. Due to pronounced heterogeneity (at the molecular and genetic level) and chemoresistance, difficulties arise in finding active targets for tumor elimination. An immunohistochemical study of tumor material was carried out in 74 patients with serous ovarian cancer treated in the period from 2016 to 2021.To determine the antigens in the samples, monoclonal antibodies were used: СОЗ, CD4, CD8, CD1 lb, GDI 4 and CD16. The average age of the patients was 57±11 years. The comparative group included 70 patients with benign ovarian tumors. The obtained results of the immunohistochemical study showed that in the composition of the immune cells of the microenvironment, the largest number of cells, at all stages (I-IV) of the oncological process, are represented by macrophages (CD11b+, CD14+), CD3+ lymphocytes are in second place in terms of the number of cells, followed by CD8+ and CD4+ and the smallest number of CD16+ cells.
As a result of the immunohistochemiical study, a multidirectional trend was found between the population composition of tunnor-associated immune cells of the microenvironment and the stage of serous ovarian cancer. With an increase in the stage of the disease, the number of macrophages (CD11b+-, GDI4+) and lymphocytes (CD3+, CD16+) decreased regardless of the degree of differentiation of the tumor With an increase in the tumor stage, the number of CD4+ and CD8+ populations decreased, but in this case, the degree of differentiation played a significant role, the higher the stage of the tumor and the lower the degree of differentiation, the fewer cells are detected.
Key words: serous ovarian cancer low-grade, high-grade, monoclonal antibodies; CD3, CD4, CD8, GDI lb, GDI 4 and CD16,
Введение
В России рак яичников занимает первое место в структуре смертности от злокачественных новообразований женских головых органов [1]. Злокачественные новообразования яичников эпителиальной природы составляют 90%, из них на долю серозных карцином приходится до 85% [2-4]. Учитывая выраженную гетерогенность и химиорези-стентность опухоли, возникают трудности в поиске активных мишеней, для элиминации опухоли.
В микроокружении под влиянием опухоли иммунный профиль подвергается значительному «редактированию». Образуется иммуносупрессивная сеть, подавляющая активность основного эффектора клеточного иммунитета Т-лимфоцитов. В микроокружении Т-клетки находятся в состоянии анергии, характеризующимся повышенной экспрессией рецепторов, ингибирующих активность опухолевых клеток, снижением секреции цитокинов и цитолитической активности, что затрудняет апоптоз опухолевых клеток [5]. Цитотоксические CD8+ Т-к летки памяти способны ликвидировать опухолевые клетки, стимулируя иммунный ответ. CD 8+ Т-клетки в микроокружении поддерживаются CD4 + Т-хелперами 1 (ТН1), которые выделяют интерферон-гамма (ИНФу} и интер-лейкин-2 (ИЛ-2) [б]. Другая CD4+ популяция клеток, Т-хелперами 2 (ТН2), поддерживают ответ В-клеток за счет продукции ИЛ-А, ИЛ-5 и ИЛ-13 И.
Макрофаги, связаны с ростом, ангиогене-зом и метастазированием при различных видах рака, накапливаются в микроокружении через поляризацию TRM (Resident Memory Т cells — тканево-резидентные Т-к летки па-
мяти), М1- на альтернативный М2-фенотип. Провоспалительные цитокины продуцируются макрофагами с фенотипом М1, макрофаги с фенотипом М2, продуцируют несколько факторов роста, участвующих в ремоделировании тканей. Увеличение числа М2-клеток в микроокружении коррелирует с неблагоприятным прогнозом. Опухал ^ассоциированные макрофаги подавляют диф-ференцировку лимфоцитов в микроокружении, секретируют ингибиторные цитокины ИЛ-10 и трансформирующие факторы роста (ТСдР-р> и способствуют переходу Т-к леток в регуляторные Тгед-клетки [8, 9]. Клетки опухоли, продуцирующие УЕйр, СС1.2, М-С5Р и ангиопоэтин 2, способствуют переходу моноцитов из кровотока в микроокружение и дифференцируются в опухал ь-ассоц и и-ро ванные макрофаги [9]. С верх экспрессия СО_2 клетками фиброкарциномы приводит к рекрутированиюопухоль-ассоциированных макрофагов и способствует канцерогенезу. У больных раком яичников оп ухо л ь-ассоц и-ированные макрофаги в микроокружении характеризуются повышенной экспрессией маркеров С068 и О) 163, которые принимают участие в ремоделировании внеклеточного матрикса и поддерживают сосудистую проходимость, способствуя инвазии и про-грессированию опухолевого процесса. Наличие опухоли с высокой инфильтрацией опухол ь-ассоц и и ро ванных макрофагов коррелирует с неблагоприятным прогнозом и неэффективностью терапии. Истощение опухол ь-ассоц и и ро ванных макрофагов считается перспективным методом иммунотерапии. На сегодняшний день обсуждаются факторы, ответственных за хоминг макрофагов в опухолях, механизмы преобразования
о пу хо л ь-ассоци и рова н н ых макрофагов Ml в М2Г способы воздействия на функции М2 опухоль-ассоциированные макрофаги [8]. Мезенхимальные стволовые клетки в микроокружении, способны подавлять функции иммунных эффекторных клеток и оказывать потенцирующее действие на активность регул яторных иммунных клеток. В прогресси-ровании заболевания решающую роль выполняют мезенхимальные стволовые клетки, обеспечивая основу для хоминга опухолевых клеток в форме опухолевой стромы и секрет и ру ют факторы благоприятно влияющие на рост опухоли. Мезенхимальные стволовые клетки, дифференцируются в макрофаги 2 типа (М2) и в миелоид-зависимые супрес-сорные клетки (MDSC — myeloid-derived suppressor cells) под влиянием цитокинов и хемокинов [10, 11]. Рекрутирование мезен-химальных стволовых клеток опухолью и их перепрограммирование приводит к патологическим изменениям фенотипа и функции, потенцируя опухолевый процесс и взаимодействуя с разными типами клеток. Мезенхимальные стволовые клетки обеспечивают рост опухоли с помощью множества факторов, способствующих прогрессированию.
Миеломоноциты, превращающиеся в моноциты/макрофаги и гранулоциты в процессе созревания, приобретают различные кластеры дифференцировки (CD). Наиболее значимыми являются GD11 b и CD14, на данный момент их роль в микроокружении рака яичников мало изучена.
Трансмембранный гл и коп роте и н I типа — CD11 Ьг являющийся рецептором для С 3bi-компонента комплемента. Антигена CD 18 способствует экспрессии рецептора CD11 b на поверхности клетки. Вместе эти две субъединицы образуют интегрин CD11Ь/ CD 18, один из четырех гетеродимеров ин-тегрина, образованных путем соединения ß-цепи CD18 с четырьмя характерными а-це-пями CD11. Интегрин CDl1b/CDl8 экспрес-сируется на поверхности NK-клеток, нейтро-филов, моноцитов и макрофагов.
Одноцепочечный мембранный гликозил-фосфаггидилинозитол-связанный белок — CD14, эрепрессируется на поверхности клеток миелоидного ряда, связывается с фос-фоинозитолом и является рецептором для л и по полисахарида. Также этот маркер ассоциируется с клеточными элементами моно-цитарной линии на поздних этапах диффе-ренцировки (промонциты, моноциты, гистиоциты/макрофаги).
Естественные киллеры (NK) и врожденные естественные киллеры Т (NKT) клетки экс-прессируют ингибирующие, адгезивные, активирующие и ци токи новые рецепторы для идентификации клеточных мишеней и сохранения здоровых клеток. Сигналы, поступающие от этих рецепторов при контакте с клетками микроокружения, запускают активацию естественных киллеров. Также NK-и IMKT-клетки обнаруживают патологические внутренние изменения в опухолевом микроокружении и активируют механизмы противоопухолевого иммунитета [12, 13]. NK-клетки микроокружения изменяют свой фенотип, снижая экспрессию рецепторов, запускающих противоопухолевую защиту. При изменении фенотипа NK-клетки, находящиеся в микроокружении, утрачивают способность активировать дегрануляцию и продукцию ИНФ-у. Опухолевые клетки экс-прессируют лиганды для активирующих и для ингибирующих рецепторов NK-клеток [13]. Микроокружение опухоли локально повреждает NK-клетки, и способствует прогрессированию опухоли.
Опухолевые клетки экс пресс и ру ют молекулы и высвобождают медиаторы, которые позволяют им уклоняться от иммунного надзора NK-клеток. На опухолевых клетках присутствуют высокие уровни не классических молекул МНС I класса, HLA-E и HLA-G, которые являются ингибирующими лигандами для CD94/NKG2A и ILT2. Опухолевые клетки негативно регулируют функцию NK-клеток за счет высвобождения иммуносупрессив-ных факторов IL-10 или TGF-fi [14].
Материал и методы
Исследование выполнено в ФГБОУ ВО ТГМУ Минздрава России на базе Центральной научно-исследовательской лаборатории. Материал взят в ГБУЗ «Приморский краевой онкологический диспансер». Проведено имму-н о гистохимическое исследование опухолевого материала у 74 больных серозным раком яичников, получавших лечение в период с 2016 по 2021 гг. Для определения антигенов в образцах использовали моно-клональные антитела: CD3, CD4, CD8, CD11Ь, CD14 и CD16. Средний возраст больных составил 57±11 лет. В сравнительную группу вошли 70 пациенток с доброкачественными образованиями яичников. Их средний возраст 54±13 лет. Полученные значения были подвергнуты математической и статистической обработке в программе Microsoft Excel 2016 и STATISTICA 13.0 (StatSoft lncv США). Изучение препаратов проводили под микроскопом Olympus СХ41, оснащенном цифровой камерой UTV0.35XC-2 (Olympus, Япония). Морфометринескую обработку полученных изображений осуществляли с помощью программы NIS-Elements BR (Nikon, Япония). Для чего с одного препарата произведена выборка из 10 фотографий при 10-кратном увеличении объектива, сделан-
ных с разных полей зрения. Во всех полях зрения производился расчет позитивной реакции площади бинара препарата и вы-считывалось среднее значение позитивного окрашивания.
Результаты
Из 74 больных серозным раком яичников на долю больных с первой стадией пришлось 11,2%, со второй стадией — 8,0%, с третьей стадией — 43,5% и с четвертой стадией — 37,1% больных (рис. 1А). По типу серозного рака — low-grade серозный рак составил 32,3%, high-grade серозный рак составил 67,7% (рис. 1Б). Средний возраст больных составил 57±12 лет.
Иммунные клетки присутствуют в образцах доброкачественных образованиях яичников, но на более низком уровне. При сравнении экспрессии маркеров (CD3, CD 16) при доброкачественной опухоли (группа контроля) и при каждой стадии серозного рака яичников достоверность различий по критерию Манна — Уитни значимы при р < 0,01 (рис. 2, 3).
Исследуя CD3+ лимфоциты, определили, что на I стадии опухолевого процесса количество клеток было максимальным 965,0 (942,5; 981,0) (табл. 1).
11,2%
37,1 %
^ 43,5 %
А/А
■ I стадия ■ II стадии ■ III стадия IV стадия
67,7%
Б/В
low-grade ■ high-grade
Рис. 1. Распределение пациентов с серозным раком яичников по стадиям опухолевого процесса (А), степеням ди<(>фе-ренцироеки опухолевых клеток (Б)
Fig. 1. Distribution of patients with serous ovarian cancer by stages of the tumor process (A), degrees of differentiation of tumor cells (B)
поволжский
ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ
ВЕСТНИК Том 14, №2.2023
Рис. 2. Экспрессия CD3 антигенов клеточной повер>ностиТ-лиифоцигов в микроокружени и серозного рака яичников, х200 Fig. 2. Expression of CD3 antigens of the cell surface of T-lymphocytes in the microenvironment of serous ovarian cancer, x200
Рис. 3,Экспрессия CD3 антигенов клеточюй поверхности Т-лимфоцитоввткани доброкачественной опухоли яичников, >200 Fig. 3. Expression of CD3 antigens of the cell surface of T-lymphocytes in the tissue of a benign ovarian tumor, >200
При серозном раке яичников II-III стадии выявляли тенденцию к уменьшению экспрессии CD3+ в микроокружении опухоли (табл. 1). При IV стадии выявлено наименьшее количество клеток CD3+- 356,0 (335,0; 373,0), соответственно, что подтверждает тенденцию к уменьшению их количества в зависимости от прогрессирования опухолевого процесса.
Вероятно, такое уменьшение CD3+ клеток связано с влиянием опухолевых клеток на изменение фенотипа Т-лимфоцитов посредством их истощения и подавления функциональной активности.
CD16+ лимфоциты имеют тенденцию к уменьшению в микроокружении опухоли в зависимости от распространенности опухолевого процесса (рис.4, 5).
Таблица 1, Медиана экспрессии рецепторов CD3+ клеток микроокружения опухоли у больных серозным раком яичников
Table 1. Median expression of CD3+ receptors of tumor microenvironment cells in patients with serous ovarian cancer
Количество CD16+ клеток в сравнении с другими популяциями лимфоцитов было минимальным на всех стадиях опухолевого заболевания {табл. 2).
При анализе количества CD3+, CD16+ клеток и стадии рака серозного яичников low-grade и high-grade выявили, что статистически значимых различий между результатами групп нет (табл. 3).
Иммунные клетки СD4+, СD8+ присутствуют в образцах доброкачественных образований яичников, но на более низком уровне (рис. 6-8).
Также анализ полученных данных позволил установить, что гиперэкспрессия CD4+ и CD8+ клеток в микроокружении опухоли встречается чаще у больных серозным раком яичников low-grade, чем у больных с серозном раком яичников high-grade (табл. 4).
Таблица 2. Значения экспрессии рецептора CD 16+- клеток гликроокружения опухоли у больных серозным раком яичников
Table 2. Values of CD 16+ receptor expression of tumor microenvironment cells in patients with serous ovarian cancer
Стадия CD3, медиана (нижний; верхний квартиль)
1 965,0 (942,5; 981,0)
II 742,0 (735,0; 754,0)
III 350,0 (528,0; 566,0)
IV 356,0 (335,0; 373,0)
Стадия CD16, медиана (нижний; верхний квартиль)
1 84,0 (79,5; 96,5)
II 59,0 (5 9,0; 61,0)
III 47,0 (43,5; 50,5)
IV 34,0 (26,0; 37,5)
Таблица 3. Значения рецепторов CD3+ и CD16+ клеток микроокруженил опухоли у больных раком яичников Table 3. Values of CD3+ and CD16+- receptors of tunnor microenvironment cells in patients with ovarian cancer
Д иффе рен ц иров ка серозного рака яичников CD3, медиана (нижний; верхний квартиль) CD 16, медиана (нижний; верхний квартиль)
Low-grade 535,5 (432,5; 569,25) 51,5(41,7; 54,5)
High-grade 532,0 (370,5; 571,5) 41,0 (34,2; 44,7)
Таблица 4. Значения экспрессии рецепторов CD4+ и CD&+ клеток микроокружения опухоли у больных серозным раком яичников
Table 4. Expression values of CD4+ and CD3+ receptors of tumor microenvironment cells in patients with serous ovarian cancer
Д иффере ниировка серозного рака яичников CD4, медиана (нижний; верхний квартиль) CD3, медиана (нижний; верхний квартиль)
Low-grade 443,5 (426,5; 455,7) 440,5 (42 2,0; 45 3,0)
High-grade 109,0(91,2; 117,7) 104,0(84,5; 112,7)
Рис. 4. Экспрессия CD 16+антигенов клеточной поверхности Т-лиифоцитов в микроокружении серозного рака яичников, х200
Fig. 4, Expression of CD 16+- antigens of the cell surface of "["-lymphocytes in the microenvironment of serous ovarian cancer, x200
Рис, 5. Экспрессия CD 16+ антигенов клеточной поверхности Т-лимфоцитов в ткани доброкачественной опуж>ли яичников, х200
Fig. 5. Expression of CD 16+ antigens of the cell surface ofT-lymphocytes in the tissue of a benign ovarian tumor, x200
Рис. G. Экспрессия CD4+- антигенов клеточной поверхности Т-лиифоцитов в ткани доброкачественных образований яичников, х200
Fig. 6. Expression of CD4+ antigens of the cell surface of T-lymphocytes in the tissue of benign ovarian formations, x200
Рис. 7. Экспрессия CD&+- антигенов клеточной поверхности Т-лиифоцитов в микроокружении рака яичников, х200
Fig, 7. Expression of CD&+ antigens of the cell surface of T-lymphocytes in the microenvironment of ovarian cancer, к2СЮ
Рис. 8. Экспрессия CD8+ антигенов клеточной поверхности Т-лимфоцитов в ткани доброкачественных образований яичников, к200
Fig. 8, Expression of CD8+- antigens of the cell surface of T-lymphocytes in the tissue of benign ovarian formations, x200
Рис. 9, Экспрессия CD 14+ антигенов клеточной поверхности макрофагов в микроокружении рака яичникое, х.200
Fig. 9, Expression of CD14+ antigens of the macrophage cell surface in the ovarian cancer microenvironment, x200
? К*
Рис. 10. Экспрессия CD 14+ антигенов клеточной поверхности макрофагов в ткани доброкачественны): образований яичников, х200
Fig. 10. Expression of CD14+ antigens of the cell surface of macrophages in the tissue of benign ovarian formations, x200
Рис. 11, Экспрессия CD11b+ антигенов клеточной поверхности макрофагов в микроокружении рака яичников,
х200
Fig. 11. Expression of CDU b+ antigens of macrophage cell surface in the ovarian cancer microenvironment, x200
Рис, 12. Экспрессия CD11b+ антигенов клеточной поверхности макрофагов в ткани доброкачественных образований яичников, х200
Fig, 12. Expression of Cdl 1Ь+ antigens of the macrophage cell surface in the tissue of benign ovarian formations, x200
Таблица 5. Значения экспрессии рецепторов CD 11Ь+ и CD14+ клеток гликроокруженил у больных серозным ракогл яичников
Table 5. Expression values of CD11Ь+ and CD 14+ receptors of microenvironment cells in patients with serous ovarian cancer
Стадия CD11Ь, медиана (нижний; верхний квартиль) CD 14, медиана (нижний; верхний квартиль)
1 1115,0 (971,5; 1152,5) 569,0 (557,0; 575,5)
II 772,0 (769,0; 821,0) 478,0 (475,0; 4в2,0)
III 450,0 (359,0; 505,0) 349,0 (322,5; 365,5)
IV 245,0(188,5; 279,0) 254,0 (237,5; 270,5)
Прослеживается тенденция уменьшения количества данных иммунных клеток с распространенностью процесса и это подтверждается научными исследованиями последних лет. Многие статьи подтверждают, что эффекторные Т-лимфоци-ты утрачивают способность распознавать опухолевые клетки из-за слабой экспрессии, презентации или мутации опухолевых антигенов. В частности, опухолевые клетки утрачивают экспрессию одного или нескольких типов молекул МНС I класса необходимых для распознавания опухолевых антигенов CD8+ Т-лимфоцитами. Опухолевые клетки не экспресс и ру ют молекулы CD80+ и CD86+, распознаваемые ко-ре-цептором CD28+ на поверхности CD8+ Т-лимфоцитов. Без сигнала, поступающего с ко-рецептора, во время презентации опухолевого антигена CD8+ Т-лимфоцитам происходит не активация, а полная утрата ими способности как воспринимать, так и реагировать на любые сигналы извне (анергия). Опухолевые клетки продуцируют иммуносупрессорные факторы, которые действуют на подавление активации и диф-ференцировки эффекторных Т-лимфоци-тов, угнетают их созревание и функции ан-тигенпрезентирующихклеток.
Рецепторный фенотип макрофагов в микроокружении серозного рака яичников CD-11 b и CD 14 также экспрессируется в образцах доброкачественных образований яичников, но на более низком уровне (рис. 9-12). При сравнении экспрессии CDl1b+ и CD14+ при доброкачественной опухоли и при каждой стадии серозного рака яичников.
Количество макрофагов, в сравнении с другими популяциями иммунных клеток, было самое максимальное на всех стадиях опухолевого процесса (табл. 5).
Сравнивая количество CDl1b+ и CD14+ клеток у больных серозным раком яичников low-grade и high-grade статистически значимых различий не выявлено.
Заключение
Полученные результаты иммуногисто-химического исследования показали, что в составе иммунных клеток микроокружения наибольшее количество клеток, при всех стадиях (I-IV) онкологического процесса, представлено макрофагами — CD11b+, CD14+, на втором месте по количеству клеток CD3+ лимфоциты, затем CD8+ и CD4+ и самое малое количество CD16+ клеток.
С увеличением стадии заболевания серозного рака яичников количество макрофагов (CDl1b+, CD14+) и лимфоцитов (CD3+, CD16+) уменьшалось не зависимо от степени дифференцировки. С увеличением стадии опухоли уменьшалось количество популяций CD4+ и CD8+ клеток микроокружения, нов данном случае имела значение степень дифференцировки опухоли, то есть при IV стадии серозного рака яичников low-grade, обнаружено меньше всего CD4+ и CD8+ клеток микроокружения.
Полученные данные позволяют нам сделать вывод, что клетки серозного рака яичников влияют на количественный состав иммунных клеток в микроокружении, блокируют клеточные рецепторы, тем самым уменьшают активность противоопухолевого иммунитета и позволяет нам в дальнейшем исследовать су б популяции лимфоцитов и макрофагов в микроокружении, находить те звенья иммунитета, которые больше всего «порабощаются» опухолью с целью подбора более эффективной терапии в отношении серозного рака яичников.
Конфликт интересов
Автор декларирует отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.
Источник финансирования
Автор заявляет о финансировании проведенного исследования из собственных средств.
Литература
1. Ефимова ОАг Сафонова МА Эпидемиология рака яичников на ранних стадиях // Клиническая и профилактическая медицина. — 2018. — №4. — С. 9-18.
2. Давыдова И.Ю.Г Кузнецов В.В., Карселадзе А.И. Серозные пограничные опухоли яичников (клиническое течение, морфология, лечение) // Гинекология, — 2012. — №3^1, — С. 165-163.
3. Солопова А.Е,, Чащин А, А., Солопова АХ., Мака цари я АД Современные взгляды на патогенез и возможности диагностики эпителиального рака яичников // Акушерство ■ Гинекология * Репродукция. —2016. — Т. 10, №1. — С. 75-83.
4. Солопова А.Е,, Чащин АА, Солопова А.Г., Мака цари я АД. Эпителиальный рак яичников. Клиническая лекция И Акушерство • Гинекология ■ Репродукция. — 2016. — Т. 10, №3. — С. 53-65.
5. Хал и ков а Л.В, Количественное гистологическое исследование реакции иммунной системы на рак яичников и его прогностическое значение // Креативная хирургия и онкология. — 2014, — №4.
— С. 49-52.
6. Roma-Rodrigues Сч Mendes R.r Pedro V, Baptista, Fern and es A.R. Targeting Tumor M ¡croen viro nment for Cancer Therapy // Int, J. Mol. Sci, — 2019. — Feb.
— 20 (4), — P, 840, doí: 10.3390/ijms20040340
7. Hinshaw D.C,r Shevde LA., The Tumor Microenvironment Innately Modulates Cancer Progression // Ca ncer Res.—2019, —Sep15.—79(18),—P.4557-4566. doi: 10.1158/0003-5472.CAN-18-3962. Epub 2019 Jul 26
8. Mhawech-Fauceglia R, Wang D., Alí Lr et a I. Intraepithelial T cells and tumor-associated macrophages
in ovarian cancer patients // Cancer Immun. — 2013. — 13. — 1. Epub 2013 Jan 15.
9. Vitale I., Manic G., Coussens LM., et al. Macrophages and Metabolism in the Tumor Microenvironment // Cell Metab. — 2019. — Jul 2, — 30 (1), — P. 36-50. doi:10.1016/j,cmet2019.06.001
10. Богданова U.M., Болтовская М.НЧ Рахмилевич А А, Артемьева К.А. Ключевая рольопухоль-ассоцииро-ванных макрофагов в прогрессировании и метастаз ирован и и опухолей П Иммунология, — 2019, — Т. 40, №4. — С, 41^47.
11. Zhou K.r Cheng Tv Zhan J,, et al. Targeting tumor-associated macrophages in the tumor microenvironment // Oncol, Lett. — 2020. — Nov, — 20 (5), — P. 234. doi: 10.3392/ol.2020.12097. Epub 2020 Sep 14
12. Елатник Е.Ю,, Неро до ГАг Арджа А.ЮЧ и др. Роль иммунологической памяти в формировании противоопухолевого иммунитета у больных раком яичников на этапе неоадъювантного лечения // Вестник РГМУ — 2017. — 5. — С, 63-73.
13. Terrén 1ч Orrantía A., Joan a Vita lié J., et al. NK Cell Metabolism and Tumor Microenvironment il Front Immunol. — 2019. — Sep 24. — 10. — 2273.
doi: 10.3 389/ñ mm u.2019,02273. eCol lection 2019
14. Коцюрбий EA, Тихонов Я.Н., Назарова И.В., и др. Практическое использование метода клеточных блоков для диагностики новообразований поджелудочной железы и опухолевых процессов других локализаций // Тихоокеанский медицинский журнал, — 2020. — 4, — С. 90-92. https://doi,org/10.34215/1609-1175-2020-4-90-92
