Иммунные и оксидантные нарушения в патогенезе воспалительных заболеваний пародонта Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2015

УдК 616.314.17-008.1:616.311.2-002:616.71-002.1

Локтионов А.Л., Конопля А.И., Лунев М.А., Караулов А.В.

иммунные и оксидантные нарушения в патогенезе воспалительных заболеваний пародонта

гБОУ ВПО «Курский государственный медицинский университет» Минздрава России, 305041, Курск; гБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России, 119991, Москва

В настоящем обзоре изложены современные представления о патогенетических механизмах развития воспалительных заболеваний пародонта, таких как хронический катаральный генерализованный гингивит и хронический генерализованный пародонтит, а также одонтогенный остеомиелит челюстно-лицевой области. Отражена роль иммунной системы в патогенезе этих заболеваний, зависимость степени изменений показателей от тяжести воспалительного процесса. Сделан акцент на необходимости коррекции нарушений иммунитета на системном и местном уровнях при воспалительных заболеваниях пародонта и одонтогенном остеомиелите челюстно-лицевой области.

Ключевые слова: хронический катаральный генерализованный гингивит; хронический генерализованный пародонтит; одонтогенный остеомиелит челюстно-лицевой области; иммунные нарушения.

Для цитирования: Иммунология. 2015; 36 (5): 319-328.

LoktionovA.L., KonoplyaA.I., LunevM.A., KaraulovA.V.

IMMUNE AND OXIDANT DISORDERS IN THE PATHOGENESIS OF INFLAMMATORY PERIODONTAL DISEASES

Kursk State Medical University, 305041, Kursk; First Moscow State Medical University, 119991, Moscow This review presents current views on pathogenetic mechanisms of development of inflammatory periodontal diseases, such as generalized chronic catarrhal gingivitis and chronic generalized periodontitis, as well as odontogenic osteomyelitis of the maxillofacial area. The role of the immune system in the pathogenesis of these diseases, the degree of change indicators of the severity of the inflammatory process. The emphasis on the need for correction of immune disorders in systemic and local levels in inflammatory periodontal diseases and odontogenic osteomyelitis of the maxillofacial area.

Keywords: generalized chronic catarrhal gingivitis; chronic generalized periodontitis; odontogenic osteomyelitis of the maxillofacial area; and immune disorders.

citation: Immunology. 2015; 36 (5): 319-328.

введение. Вопросы патогенеза, клиники, терапии и профилактики воспалительных заболеваний пародонта (ВЗП) продолжают оставаться актуальными, поскольку широко распространены среди населения во всем мире и представляют большую социальную и экономическую проблему [1]. В многочисленных исследованиях было установлено, что воспалительные процессы лежат в основе многих заболеваний, в том числе стоматологических, которые начавшись остро, не всегда быстро и полностью купируются, что создает предпосылки для ее трансформации в хронический процесс как при катаральном генерализованном гингивите, так и генерализованном пародонтите. При этом известны случаи и первично хронического течения заболеваний. Известно, что все воспалительные патологические процессы, протекающие в организме, происходят с закономерным чередованием процессов альтерации и репаративной регенерации клеток тканей. Эти механизмы не только находятся под постоянным контролем, но и регулируются иммунной системой. Однако при определенных условиях возможно нарушение процессов восстановления поврежденных тканей, репаративной регенерации, что может проявляться не только хроническими формами заболеваний пародонта, но и генерализацией воспаления, сопровождающейся формированием очагов деструкции костной ткани, в частности, при одонтогенном остеомиелите челюстно-лицевой области [2-3].

Несомненно, описанные механизмы применимы и к воспалительным заболеваниям пародонта, и к одонтогенному остеомиелиту челюстно-лицевой области. Значимость этих заболеваний для стоматологии достаточно высокая, поскольку по сравнению с кариесом при воспалительных заболеваниях пародонта происходит потеря относительно здоровых зубов. По мнению исследователей, в развитии и прогрессировании этих заболеваний большое значение имеют активация процессов перекисного окисления липидов, перекрестная сенсибилизация к тканям пародонта в ответ на микробную

Для корреспонденции: Локтионов Алексей Леонидович, [email protected]

For correspondence: Loktionov Alexey Leonidovich, ala-loc@ yandex.ru

инвазию на фоне иммунных нарушений, а также тканевая гипоксия, непосредственно вызывающая нарушение процессов репаративной регенерации [4].

Нарушения иммунитета при хроническом катаральном генерализованном гингивите. Согласно эпидемиологическим данным, из всех видов патологии пародонта воспалительной природы хронический гингивит является одним из самых распространенных [5]. Этим заболеванием страдает почти все взрослое население на планете. При оценке возрастной структуры хронического гингивита среди других заболеваний полости рта было обнаружено, что мужчины в юношеском возрасте страдают им в два раза чаще, чем женщины, в зрелом возрасте женское население превалирует над мужским до 50%, а в пожилом и старческом возрасте страдают обе группы населения одинаково [4-6].

По мнению подавляющего большинства ученых, поражение тканей пародонта объясняется комбинированным воздействием как общих, так и местных факторов, определяющих возникновение и развитие заболевания. Ряд авторов считает гингивит полиэтиоло-гичным заболеванием, что подчеркивается многообразием его клинических проявлений [1], а некоторые указывают и на генетическую предрасположенность [7].

Разнонаправленная оценка параметров врожденного и адаптивного иммунитета не позволила авторам прийти к однозначному мнению, а отсутствие значимых успехов в идентификации генетических маркеров воспалительных заболеваний пародонта побуждает исследователей вновь обращаться к изучению различных аспектов патогенеза этих заболеваний [8].

В патогенезе хронического гингивита существенная роль принадлежит микробным факторам. Известно, что в состав постоянной флоры полости рта входят несколько групп микроорганизмов: бактерии, грибы, спирохеты, простейшие, вирусы. Бактерии в полости рта представлены разнообразными видами кокков, палочек и извитых форм. Наибольшее значение в полости рта отводится бактериям Str. Salivaris, которые относятся к стрептококковой флоре и составляют основную массу микроорганизмов полости рта, при этом, в зубном налете их общее количество составляет от 10 до 10 000 млрд в 1 г сухого остатка. Надо отметить, что в полости рта

существуют и лактобактерии, основная роль которых заключается в создании кислой среды и предупреждении развития гнилостной и газообразующей флоры [9].

Защитная роль нормальной флоры полости рта, в первую очередь лактобактерий, за счет высокого сродства к рецепторам слизистой оболочки, сводится к препятствию обсеменения ее болезнетворными микроорганизмами. Кроме того, многие микроорганизмы выделяют антибиотики, в частности, Str. lactis выделяет низин, Str. Cremosus - диплококцин и т.д., что способствуют лучшему усвоению микроэлементов и витаминов группы В. Еще более важная роль нормальной флоры полости рта заключается в поддержании «рабочего» состояния врожденных и адаптивных форм иммунного ответа, что проявляется усилением синтеза лизоцима, пропердина, компонентов системы комплемента, иммуноглобулинов, стимулирует миграцию в очаг нейтрофилов и системы моноцитов/макрофагов [10].

Однако защитная роль микроорганизмов исчерпаема и при воздействии определенных факторов может приводить к нарушению хрупкого равновесия между нормальным и патологическим биоценозом. Это и становится основной причиной развития стоматологической патологии, в частности, гингивита. Агрессивные свойства микроорганизмов при этом проявляются двояко - прямым токсическим влиянием на ткани пародонта и опосредованно, через комплекс иммунопатологических механизмов [11].

Практически все грамотрицательные микроорганизмы, в том числе и в полости рта, несут в своей мембране эндотоксин. По своей структуре этот эндотоксин является липополисахаридом, который активирует систему комплемента, лейкоциты, выделяющие проста-гландины, лейкотриены и прочие биологически активные вещества, разрушающие бактериальную клетку. При этом, ряд эндотоксинов способен повреждать клетки иммунной системы, в частности ней-трофилы, вызывая их лизис. Кроме того, многие микроорганизмы способны выделять и другие токсические вещества, гидролитические ферменты, разрушающие тканевые структуры, в частности коллагеназа, фосфолипаза, нейраминидаза [12]. Это, несомненно, ухудшает прогноз заболевания, вызывая прогрессирование патологического процесса и перехода первоначальных ВЗП, таких как хронический катаральный гингивит, в хронический генерализованный пародонтит [13, 14].

При исследовании клеточного состава собственно слизистой оболочки десны при хроническом катаральном гингивите было выявлено различие в количественном и качественном составе клеточного инфильтрата. Общее число лимфоидных клеток инфильтрата собственно слизистой оболочки десны достоверно увеличивается при гингивите по сравнению с относительной нормой.

При хроническом катаральном генерализованном гингивите на фоне достоверного снижения показателя малых лимфоцитов почти в 2 раза доля зрелых плазматических клеток была увеличена более чем в 6 раз, а незрелых плазматических клеток и макрофагов - в 2 раза. Доля малых лимфоцитов при этой форме гингивита уменьшалась почти в 2 раза по сравнению с нормой, число средних лимфоцитов - несколько увеличивалось. Анализ клеточного состава инфильтратов собственно слизистой оболочки десны показал, что при прогрессии заболевания наблюдаются ярко выраженные локальные изменения в клеточном составе лимфоидной популяции инфильтратов собственно слизистой оболочки десны. Данные изменения отражают степень нарушения местной иммунной защиты и коррелируют с клиническими проявлениями заболевания. Анализ и сравнение данных клеточного состава десневой жидкости показал, что хронический катаральный генерализованный гингивит характеризуется увеличением абсолютного числа нейтрофилов, эпителиоцитов и лимфоцитов в десневой жидкости. У больных отмечено заметное снижение относительного процентного количества лейкоцитов и возрастание количества эпителиоцитов и лимфоцитов по сравнению с группой здоровых лиц [15].

Цитокиновый анализ мазков со слизистой установил, что у здоровых лиц преобладают промежуточные и поверхностные эпителио-циты, отмечается умеренное количество чешуек, а также обнаруживаются пласты (по 5-10) поверхностных эпителиальных клеток. У пациентов с гингивитом появляются эпителиоциты с четкими признаками дистрофии: базофилия цитоплазмы, мелкие и крупные вакуоли, плотные включения. Также увеличивается количество пластов и клеток в них. Выявлено, что через 30 мин после чистки зубов у здоровых лиц на поверхности десневого эпителия остается мало клеток, контаминированных микроорганизмами (не более 20-30 микробов на клетку). У пациентов с хроническим катаральным гингивитом увеличивается количество контаминированных микробами клеток и появляются (до 2%) клетки, обильно покрытые большим числом микроорганизмов [16].

Клеточные механизмы иммунной защиты в полости рта опосредуются, в основном, Т-лимфоцитами и макрофагами, которые

расположены в подслизистом слое и входят в состав мукозоассоции-рованной лимфоидной ткани. Т-хелперы 1-го порядка синтезируют ИФу, привлекая в очаг воспаления макрофаги 2-го порядка, стимулирующих пролиферацию В-лимфоцитов и выделение плазматическими клетками иммуноглобулинов различных классов. Существенную роль играют и цитотоксические CD8-клетки, осуществляющие контактную цитотоксичность.

При изучении функциональной активности Т- и В-лимфоцитов периферической крови и крови, забранной из тканей пародонта, в реакции бластной трансформации на поликлональные митоге-ны ФГА и LPS отмечено снижение функциональной активности Т-лимфоцитов пародонтальной крови в 2,5 раза по отношению к периферической у больных хроническим гингивитом. Пролифера-тивная активность В-лимфоцитов пародонтальной крови имеет ряд достоверных различий по отношению к периферической. При тяжелом течении заболевания, переходящем в пародонтит, возрастает количество CD8+ клеток, а также повышается активность естественных киллеров периферической крови. При ремиссии заболевания количество CD3+, CD4+, CD8+, CD4+/CD8+, CD16, CD20 клеток, функциональная активность Т-, В-лимфоцитов и естественных киллеров как в периферическом, так и в локальном кровотоке соответствовали значениям контрольных групп [4].

Количество CD20+ В-лимфоцитов в миндалинах резко меняется в зависимости от степени тяжести гингивита и характеризуется значительными особенностями распределения в различных зонах тон-зилярной ткани. При легкой форме гингивита основное количество CD20+ В-лимфоцитов, как и К-67+-лимфоцитов, концентрируется в центрах размножения фолликулов, затем в зоне лимфоэпители-ального симбиоза, самое меньшее количество отмечается в зонах мантии и интерфолликулярной лимфоидной ткани. При более выраженном воспалении основная масса cD20+ В-лимфоцитов сконцентрирована в центрах размножения фолликулов, затем в зонах лимфо-эпителиального симбиоза и мантии, самое меньшее количество названных лимфоцитов отмечается в интерфолликулярной лимфоид-ной ткани [17].

Определение общего количества CD3+ Т-лимфоцитов, CD20+ В-лимфоцитов и К-67+-лимфоцитов миндалин при воспалениях пародонта показало, что количество cD3+ Т-лимфоцитов увеличивается прямо пропорционально тяжести воспаления.

Многие авторы при патологии пародонта изучали системные и местные изменения медиаторов воспалительной реакции и иммуноглобулинов.

Ряд исследователей изучали цитокиновый профиль пациентов с катаральным гингивитом на современном оборудовании (ИЛ1Р, ИЛ8, ИЛ6, ФНОа, ИФу, ИЛ4). Установлено увеличение содержания основных провоспалительных цитокинов (ИЛ1Р, ИЛ8, ИЛР, ФНОа, ИФу), что свидетельствует о непрерывном воздействии на местный иммунитет воспалительного агента и необходимости таким пациентам оказывать стационарную лечебную помощь [18].

Воспалительные медиаторы, по мнению исследователей, являются центральным звеном патогенеза заболеваний пародонта. В частности ИЛ-1, функции которого многообразны - от стимуляции выработки эндотелиальными клетками адгезивных молекул, коллагеназы, до активации костной резорбции остеокластами. Диз-регуляция цитокинов и иммуноглобулинов ИЛ-1, ИЛ-6, ФНОа провоцирует разрушающие процессы в пародонте, активируя остеокласты [19].

По мнению некоторых авторов, определение общего уровня сывороточного интерферона служит одним из главных критериев активности воспаления пародонта и оценки эффективности лечения. В работе было установлено, что уровень сывороточного интерферона у больных катаральным гингивитом составляет в среднем 21,0±0,08 МЕ/мл (р < 0,01), при пародонтите - 21,7±0,2 МЕ/мл (р < 0,01) против 8,7±2,3 МЕ/мл в контрольной группе (соответственно р < 0,01 при гингивите и р < 0,01 при пародонтите). После проведения санации полости рта уровень сывороточного интерферона снижался до 9,9±0,5 МЕ/мл и 14,8±0,2 МЕ/мл (р < 0,01). Соответственно до начала лечения у всех больных уровень ИФу превышал 20 МЕ/мл. После лечения в обеих группах не было выявлено больных с уровнем 20 МЕ/мл и выше. Кроме того, содержание ИФу зависит от уровня воспаления в момент исследования. При отсутствии выраженных признаков воспаления у 42,0% больных уровень ИФу соответствовал показателям контрольной группы. Случаев с высоким уровнем ИФу не было. При наиболее выраженной степени воспаления (ПМА > 30) низкие (нормальные) значения не встречались. Высокий уровень ИФу обнаружен у 45,5% пациентов с хроническим катаральным гингивитом [20].

При анализе местного иммунитета ротовой полости пациентов отмечается снижение количества slgA, который является определяющим фактором мукозальной защиты при гингивите. Повышается уровень

лизоцимной активности смешанной слюны, увеличивается количество сывороточных IgA и IgG, которые оказывают компенсаторную реакцию, позволяющую локализовать участок воспаления, предотвращая нарушение иммунореактивности на уровне целого организма [21].

При анализе иммунограмм выявлены неспецифические изменения иммунологических показателей, которые характерны для большинства воспалительных заболеваний микробной этиологии. Установлено, что уровень иммуноглобулинов и циркулирующих иммунных комплексов можно использовать в качестве лабораторных критериев при оценке тяжести заболевания [22, 23].

С использованием метода ИФА обнаружены существенные изменения в показателях гуморального иммунитета обследуемых. Так, при хроническом катаральном гингивите выявлено достоверное снижение содержания IgA в десневой жидкости, в то время как IgA в 2 раза превышает норму. Считается, что снижение и дефицит IgA лежат в основе развития многих хронических воспалительных заболеваний слизистых оболочек, а также различных видов аллергических реакций, в то время как секреторный IgA защищает слизистые полости рта, блокирует их взаимодействие с патогенными микроорганизмами, тем самым снижая вероятность их проникновения во внутреннюю среду организма. Продуцентами IgA являются клетки эпителия пародонта. Усиление адгезивных свойств эпителиоцитов сопровождается усилением секреции ими IgA [23].

Кроме того, было установлено, что при хроническом гингивите увеличивается уровень иммуноглобулинов G, М, Е, D в десневой жидкости. Основу клеточной неспецифической резистентности при любых заболеваниях составляют полиморфноядерные лейкоциты. При изучении функциональной активности фагоцитирующих и эпителиальных клеток у здоровых лиц и у пациентов с гингивитом выявлена значительная разница в исходном функциональном потенциале клеток. Количество фагоцитов (исходная концентрация живых фагоцитов 2-106 в 1 мл ПС, без учета других клеток), поглотивших Candida albicans, у больных с гингивитом возрастало почти в 2 раза по сравнению с числом клеток у здоровых людей. Процент фагоцитируемых лейкоцитов у больных с гингивитом составил 42,3±1,35% против 22,5±0,71% у здоровых. Кроме того, у пациентов с гингивитом в 3 раза увеличивается количество адгезирующих эпителиоци-тов - 73,1±2,5% против 23,4±1,1% у здоровых. Кроме того, неспецифическая резистентность обеспечивается системой комплемента, биологические эффекты которой включают цитолиз, бактерицид-ность, образование анафилотоксинов и хемотаксическое действие за счет С3а и С5а-компонентов, обеспечение адгезии и формирование иммунных комплексов. При ВЗП как раз за счет системы комплемента происходит разрушение клеток микроорганизмов [24-26].

Таким образом, можно сделать вывод, что при воспалительных заболеваниях пародонта, в частности при хроническом катаральном гингивите, имеются иммунометаболические нарушения, изучение которых преимущественно проводилось на местном уровне. Основу нарушений составляет дисрегуляция врожденных и адаптивных форм иммунитета, которые являются причиной деструктивных изменений в тканях пародонта. При этом некоторые исследователи высказывают мнение об отсутствии в данном случае у больных с хроническим катаральным гингивитом системных нарушений иммунитета по сравнению со здоровыми людьми. Кроме того, на основании полученных результатов обосновывают необходимость включения в комплексное лечение таких пациентов препаратов с иммуномодулирующими, антиоксидантными и мембранопротек-торными эффектами.

Патогенетическая роль иммунных нарушений при хроническом пародонтите. Интересен и тот факт, что это заболевание встречается во много раз чаще, чем кариес или какая-либо другая стоматологическая патология, являясь основной причиной потери относительно здоровых зубов и фактором значительного ухудшения качества жизни пациентов [14, 27].

Хронический генерализованный пародонтит (ХГП) редко развивается изолированно, как правило, он служит проявлением другого хронического патологического процесса, протекающего в организме. По данным различных авторов, у больных с ХГП диагностировалась следующая патология: язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки [28], нейроциркуляторная дистония [24], ревматоидный артрит, воспалительные поражения внутренних органов [15]. Это позволяет предположить, что в основе ХГП лежат патогенетические механизмы, фоном для которых является соматическая патология. Еще более интересным является тот факт, что многие из представленных заболеваний вызывают нарушения иммунитета и оксидантного статуса как на системном, так и на локальном уровне [29].

Рядом исследователей было обнаружено, что при ХГП снижается способность клеток крови к продукции IFNa/ß и IFNy. Средний уровень IFNa/ß был снижен на 15%, а IFNy - на 25-30%. По-

давление резервных возможностей клеток сохраняется в течение 1 нед. Это способствует снижению защитных сил организма от инфекционных агентов и снижению активности иммунологических процессов [25, 30].

В иммунограммах пациентов с ХГП выявлено достоверное повышение уровней фракций иммуноглобулинов G, M, E. При этом фракция IgG выше нормативных показателей у 84% больных, IgM -у 77% больных, IgE - у 60% больных, а уровень IgA снижен (в 75% случаев). Стимулированная активность нейтрофилов выявляемая в НСТ-тесте снижена [31].

При легкой степени ХГП изменений иммунного статуса и клинических проявлений иммунной недостаточности не обнаруживалось, а у больных с тяжелой формой ХГП отмечалось снижение общей популяции CD3+ лимфоцитов или отдельных субпопуляций CD4+ CD8+, но средние значения не выходили за пределы нормальных величин. Одновременно отмечалось статистически достоверное снижение показателей фагоцитоза как в периферической, так и в крови, забранной из пародонта, коррелирующих со степенью тяжести заболевания [32].

В ходе оценки функциональной активности Т- и В-лимфоцитов крови, забранной из тканей пародонта, в реакции бластной трансформации на поликлональные митогены отмечено снижение функциональной активности Т-лимфоцитов пародонтальной крови в 2,5 раза по отношению к периферической у больных средней и тяжелой степенью ХГП. Пролиферативная активность В-лимфоцитов паро-донтальной крови не имела достоверных различий по отношению к периферической. В период обострения заболевания у больных средней и тяжелой степенью ХГП отмечалась тенденция к увеличению cD8+ клеток, а также повышалась активность естественных киллеров периферической крови. При ремиссии заболевания количество CD3+, CD4+, CD8+, CD4+/CD8+, CD16, CD20 клеток, функциональная активность Т-, В-лимфоцитов и естественных киллеров как в периферическом, так и в локальном кровотоке соответствовали контрольным значениям [33].

У больных с тяжелым течением ХГП клинические симптомы в виде торпидности к стандартной терапии, гноетечения из пародон-тальных карманов, подвижности зубов, частых обострений, наличия сопутствующей хронической патологии коррелируют в 45% случаев с иммунограммами, которые характеризуют наличие вялотекущего воспалительного процесса в тканях пародонта [1, 34].

У больных ХГП средней степени тяжести снижение содержания Т-лимфоцитов отмечается у одной трети больных (30%), но четкой корреляции между клиническими признаками иммунной недостаточности и показателями иммунного статуса не выявлено. Показатели фагоцитоза периферической крови в этой группе больных были снижены, особенно в крови, забранной из пародонта. В плазме крови при среднетяжелом течении ХГП установлено повышение уровня провоспалительных (ФНОа, ИЛ-1а, ИЛ-6, ИЛ-8) цитокинов, ИЛ-2, ИЛ-4, активация системы комплемента, снижение концентрации ИЛ-10 и С1-ингибитора [3].

Совокупность клинических и иммунологических нарушений, выявленных при обследовании больных средней и тяжелой степенью тяжести ХГП, свидетельствуют о наличии вторичной иммунной недостаточности, которая определяет степень тяжести заболевания и требует принципиально новых подходов к терапии - включению иммуномодулирующих препаратов в комплекс лечебных мероприятий.

При анализе иммунограмм у больных ХГП выявляются неспецифические изменения иммунологических показателей, которые характерны для большинства воспалительных заболеваний микробной этиологии. Было выявлено, что уровень иммуноглобулинов и циркулирующих иммунных комплексов можно использовать в качестве лабораторных критериев при оценке тяжести заболевания [1-3].

При анализах Т-клеточного звена иммунной системы выявлено наличие 22% клеток с фенотипом cD3+4-8-, что значительно больше, чем у здоровых людей. Увеличение содержания в крови лимфоцитов с таким фенотипом характерно для воспалительных процессов различного генеза и возникает при функциональной недостаточности антигенпрезентирующих клеток. На фоне этого дефицита после избирательного связывания рецептора cD4 Т-хелперная клетка продолжает существовать физически, хотя данный рецептор исчезает с мембраны лимфоцита и образуется вторичная дважды негативная клетка (cD3+cD4-cD8-). Содержание естественных киллерных клеток (CD16+-клетки) у больных ХГП не увеличено, однако, доля их активированных форм (CD56+-клетки) повышена вдвое, что отражает интенсивный активационный процесс в иммунной системе [4].

Исследование изменений В-клеточного иммунитета выявило увеличение содержания в крови разных субпопуляций В-лимфоцитов, экспрессирующих мембраны IgM и IgG. При этом в большей степени увеличено содержание в крови лимфоцитов, экспрессирующих

мембранный IgM. Вместе с тем количество непосредственных предшественников плазматических клеток (CD38+-лимфоциты) снижается в 1,4 раза по сравнению с таковыми у здоровых людей. Анализ показателей В-клеточного звена иммунной системы у больных ХГП указывает на увеличение В-лимфоцитов (CD20, CD27, mIgM, mIgG) и снижение содержания плазматических клеток по сравнению со здоровыми людьми. Существенные изменения обнаружены при анализе содержания в крови больных лимфоцитов, экспрессирую-щих активационные антигены. Оказалось, что у больных достоверно повышено в периферической крови количество активированных В-лимфоцитов (cD23+) и лимфоцитов, несущих ранние маркеры активации CD25 и CD71, резко увеличено количество лимфоцитов, экспрессирующих рецептор адгезии CD54. В то же время содержание лимфоцитов, несущих поздний маркер активации HLA-DR, достоверно не отличался от такового у здоровых людей [1, 5]. Анализ Т- и В-клеточного звеньев крови показал, что у больных ХГП сочетается активация В-клеточного звена иммунной системы с низкой эффективностью гуморального иммунного ответа, что является важным звеном патогенеза заболевания [17, 25].

Многие авторы, несмотря на иммунометаболические изменения, имеющиеся на системном уровне, большой интерес проявляют к изучению изменения локального иммунитета [29]. При исследовании местных механизмов иммунной реакции полости рта была выявлена существенная разница в характере изменения их показателей у больных с ХГП разной степени тяжести. Изучение фагоцитарных механизмов местной защиты ротовой полости позволило установить, что показатели поглотительной активности нейтрофи-лов периферической крови десны при всех степенях тяжести ХГП достоверно ниже, чем у здоровых людей. При этом у больных со среднетяжелым и тяжелым течением процесса они были ниже, чем у больных с легким течением [29].

У больных ХГП в слюне отмечено достоверное (по сравнению с нормой) повышение содержания иммуноглобулинов класса IgG при легком и среднетяжелом ХГП, а при тяжелой форме - их снижение [7, 13].

Содержание цитокинов в слюне больных и здоровых лиц существенно превышает таковые в периферической крови. Вероятно, это обусловлено особенностями течения иммунных процессов в слизистых оболочках, обеспечивающих поступление в данный секрет значительных количеств данных медиаторов. У пациентов с ХГП концентрация цитокинов в слюне выше нормальной, однако степень такого повышения для разных медиаторов существенно варьирует. Содержание ФНОа, ведущего провоспалительного иммуноцитоки-на острой фазы, у больных ХГП при возрастании в 6-10 раз было примерно одинаковым у больных легкой и тяжелой и существенно выше при среднетяжелой степени поражения пародонта. Показатели содержания в слюне ИФу при разной степени тяжести превышают нормальные на 20-800% их значений: у пациентов со средне-тяжелым течением достоверно ниже, нежели у таковых с легким и тяжелым течением. В смыве из десневого кармана, кроме этого, выявлено дополнительное повышение уровня ИЛ-18, ИФа и ИЛ-1 Ra, снижение содержания sIgA [1, 3, 27].

Изучение клеточного состава слизистой оболочки десны при ХГП разной степени выраженности по клиническим данным обнаруживает различие в количественном и качественном составе клеточного инфильтрата. Общее число лимфоидных клеток инфильтрата собственно слизистой оболочки десны достоверно увеличивается при легкой степени выраженности по сравнению с относительной нормой. При средней и особенно тяжелой степени выраженности заболевания наблюдается снижение общего числа клеток инфильтрата [21, 23].

У больных легкой степенью тяжести ХГП число малых лимфоцитов и незрелых плазматических клеток практически не отличалось от нормы. Содержание средних лимфоцитов и зрелых плазматических клеток в этой группе было почти в 2 раза меньше по сравнению с группой больных гингивитом. При этом обнаруживается достоверно более высокое содержание макрофагов, которые располагаются в собственно слизистой оболочке мягких тканей десны ближе к эпителиальному слою. Наиболее выраженные изменения в клеточном составе инфильтратов обнаружены у больных средней и тяжелой степенью. При средней степени ХГП по сравнению с нормой достоверно уменьшается доля малых лимфоцитов в 1,5 раза, а в группе больных с тяжелой степенью доля этих клеток снижалась в 2,3 раза. Выявлено четырехкратное уменьшение доли средних лимфоцитов в последней группе по сравнению с нормой. Количество зрелых плазматических клеток у больных средней и тяжелой степенью ХГП увеличивается в 9,2 и 12,7 раз соответственно по сравнению с нормой, а число незрелых плазматических клеток в этих группах возрастало более чем в 3 раза. По сравнению с нормой обнаружено почти двукратное снижение доли лимфобластов при сред-

ней степени тяжести пародонтита, а также достоверное снижение этого показателя при тяжелой степени заболевания по отношению к средней степени тяжести. В этих же группах наблюдается умеренное, но достоверное увеличение доли плазмобластов относительно нормы. Доля макрофагов при тяжелой степени заболевания по сравнению с нормой снижается незначительно, в то время как при средней и особенно легкой степени пародонтита этот показатель увеличивается. Анализ клеточного состава инфильтратов слизистой оболочки десны больных ХГП показал корреляцию с клиническими проявлениями заболевания [8, 21].

Информативность показателя доли зрелых плазматических клеток проявлялась только при средней и тяжелой степени ХГП, но не при легкой степени заболевания, для которой характерным было отсутствие информативности по содержанию плазмобластов. Отсутствие информативности показателя содержания лимфобластов, плазмобластов и макрофагов было при тяжелой степени болезни. Информационный анализ позволил провести дифференциальную диагностику состава лимфоидных клеток инфильтратов собственно слизистой оболочки мягких тканей десны в исследованных группах. Следует отметить, что наибольшей информативностью во всех исследованных группах обладают зрелые плазматические клетки и средние лимфоциты. Наименьшая информативность характерна для плазмобластов и макрофагов [16, 26].

При исследовании жидкости пародонтального кармана установлено, что ХГП сопровождается возрастанием в составе клеток жидкости числа лимфоцитов (при легкой степени тяжести процесса -недостоверно, при среднетяжелой и тяжелой - достоверно) [24, 35].

Популяционный и субпопуляционный состав лимфоцитов периферической крови десны при ХГП претерпевает существенные изменения, характер которых в значительной степени зависит от тяжести процесса. При легкой степени поражения пародонта в составе лимфоцитов отмечено снижение содержания зрелых периферических Т-лимфоцитов (CD3+-клетки) и естественных киллеров (CD16+-клетки). Среднетяжелое течение ХГП сопровождалось еще большим снижением числа лимфоцитов, несущих маркеры зрелых клеток - Т-лимфоцитов, В-лимфоцитов (CD22+-клетки) и естественных киллеров. При тяжелом течении ХГП среди лимфоцитов периферической крови десны число зрелых Т-лимфоцитов было достоверно выше, чем при более легких вариантах течения, а В-лимфоцитов - достоверно ниже, чем в норме и при легком течении, но выше, чем при среднетяжелом [36].

Субпопуляционный состав Т-лимфоцитов периферической крови десны при ХГП также отличался от контрольных. У больных всех степеней тяжести среди Т-лимфоцитов достоверно возрастало количество Т-хелпер-индукторов (CD4+-клетки). Количество цитотоксических лимфоцитов (CD8+-лимфоциты) увеличивается только при легкой степени поражения пародонта. При среднетяже-лых и тяжелых формах заболевания содержание таких клеток среди Т-лимфоцитов достоверно ниже, чем в норме, и при легкой степени тяжести [37].

Производились исследования тонзиллярной ткани при ХГП разной степени тяжести, после которых была получена оценка активности воспалительного процесса при различных степенях тяжести. Количественная оценка CD3+ Т-клеток, CD20+ В-клеток и Ki-67+ лимфоцитов проводили в зоне лимфоэпителиального симбиоза миндалин, в центрах размножения фолликулов, в зоне мантии и в интерфолликулярной лимфоидной ткани.

Количество CD3+ Т-лимфоцитов меняется в зависимости от тяжести ХГП (приблизительно в 3 раза больше их количество при средней тяжести течения и тяжелой форме ХГП по сравнению с легкой формой болезни). Топографическое распределение cD3+ Т-лимфоцитов в тонзиллярной ткани характеризуется определенными количественными особенностями. В частности, при легкой форме ХГП основное количество cD3+ Т-лимфоцитов концентрируется в центрах размножения фолликул, затем в зоне лимфоэпителиального симбиоза. В зоне мантии и интерфолликулярной диффузной лимфоидной ткани количество cD3+ Т-лимфоцитов почти в три раза меньше, по сравнению с зоной лимфоэпителиального симбиоза и центров размножения. При средней тяжести течения основное количество cD3+ Т-лимфоцитов концентрируется в интерфолликулярной диффузной лимфоидной ткани, затем в зоне лимфоэпителиального симбиоза. Самое меньшее количество cD3+ Т-лимфоцитов отмечается в центрах размножения фолликул и в зоне мантии. При тяжелой форме ХГП основное количество cD3+ Т-лимфоцитов концентрируется в зоне лимфоэпителиаль-ного симбиоза, затем в зоне мантии, а меньшее количество выявляется в центрах размножения фолликул и интерфолликулярной диффузной лимфоидной ткани [34].

Чем тяжелее форма ХГП, тем больше количество CD3+ Т-лимфоцитов в зоне лимфоэпителиального симбиоза, то есть выявляется позитивная корреляция между этой зоной и степенью по-

вреждения пародонта. Такая же позитивная корреляция выявляется в зоне мантии между количеством CD3+ Т-лимфоцитов и тяжестью течения ХГП. В центрах размножения фолликул выявляется большее количество CD3+ Т-лимфоцитов при тяжелой форме ХГП. Это количество уменьшается при легкой форме болезни, особенно при средней тяжести течения болезни. В противоположность этому в интерфолликулярной диффузной лимфоидной ткани большее количество CD3+ Т-лимфоцитов выявляется при средней тяжести течения ХГП, уменьшаясь при тяжелой форме болезни, но самый низкий показатель был выявлен при легкой форме ХГП [38].

Количество CD20+ В-лимфоцитов в миндалинах резко меняется в зависимости от степени тяжести ХГП и характеризуется значительными особенностями распределения в различных зонах тонзил-лярной ткани. При легкой форме ХГП основное количество CD20+ В-лимфоцитов концентрируется в центрах размножения фолликулов, затем в зоне лимфоэпителиального симбиоза, самое меньшее количество отмечается в зонах мантии и интерфолликулярной лимфоидной ткани. При пародонтитах средней и тяжелой формы основная масса CD20+ В-лимфоцитов сконцентрирована в центрах размножения фолликулов, затем в зонах лимфоэпителиального симбиоза и мантии, самое меньшее количество названных лимфоцитов отмечается в интерфолликулярной лимфоидной ткани [10].

Количество К-67+-лимфоцитов в миндалинах резко меняется в зависимости от степени тяжести пародонтитов и характеризуется значительными особенностями распределения в различных зонах тонзилярной ткани. При легкой форме пародонтита основное количество К-67+-лимфоцитов концентрируется в центрах размножения фолликулов, затем в зоне лимфоэпителиального симбиоза, самое меньшее количество отмечается в зонах мантии и интерфолликулярной лимфоидной ткани. При пародонтитах средней и тяжелой формы основная масса К-67+-лимфоцитов сконцентрирована в центрах размножения фолликулов, затем в зонах лимфоэпители-ального симбиоза и мантии, самое меньшее количество названных лимфоцитов отмечается в интерфолликулярной лимфоидной ткани [39].

Определение общего количества CD3+ Т-лимфоцитов, CD20+ В-лимфоцитов и К-67+-лимфоцитов миндалин при пародонтитах легкой, средней и тяжелой формы показало, что количество CD3+ Т-лимфоцитов увеличивается прямо пропорционально тяжести пародонтита. Самые высокие количества CD20+ В-лимфоцитов и К-67+-лимфоцитов отмечается при средней тяжести пародонтита и значительно снижается при тяжелой форме пародонтита. Авторы делают вывод, что ткань миндалин и пародонта в иммунологическом отношении функционируют, как одна "тонзилло-пародонтальная система" и, следовательно, изменение иммуноморфологического статуса миндалин связано со степенью прогрессирования ХГП, что может способствовать оценке критериев тяжести заболевания [40].

Легкая степень ХГП характеризуется увеличением экспрессии протоонкогена Вс1-2 более чем в 2 раза лимфоидными клетками инфильтрата и не изменяющимся количеством клеток, экспресси-руюших Вах. Для этой стадии заболевания характерен продолжающийся рост пролиферативной активности лимфоплазмоцитарного инфильтрата. Также при легкой степени ХГП отмечено незначительное снижение процента лимфоидных клеток, вступивших в апоптоз, на фоне увеличения количества клеток, вступивших в реакцию с антителами к р-53. Средняя степень ХГП характеризовалась значительным дисбалансом экспрессии генов, регулирующих апоптоз, и самым низким уровнем изучаемых иммуногистохимических показателей по отношению к исследуемым группам. На этой стадии заболевания снижалось количество клеток, экспрессируюших блокирующий ген апоптоза Вс1-2, практически до нулевых значений, в то время как доля клеток, экспрессирующих Вах, увеличивалась более чем в 2 раза. Процент клеток, вступивших в апоптоз, снижался в 2,5 раза по отношению к группе контроля. Уровень показателей клеточной пролиферации (К-67/с-тус) также пропорционально снижался до контрольных значений. Тяжелая степень ХГП характеризовалась довольно значительным повышением пролиферативной активности лимфоидных клеток инфильтрата [41].

Полученные данные убедительно свидетельствуют о значительных нарушениях в экспрессии генов, индуцирующих апоптоз в лим-фоидных клетках инфильтратов, особенно при средней и тяжелой степени ХГП. Фоном таких нарушений, по-видимому, служит нарушенный баланс в соотношениях экспрессии эндогенных регуляторов апоптоза Вс1-2 и Вах, а также местные морфофункциональные изменения тканей пародонта, которые могут быть причиной нарушения биохимических процессов, лежащих в основе этого явления [42, 43].

На основании вышеизложенного можно сделать заключение, что сведения об общих и местных иммунометаболических нарушениях при ХГП многообразны и зачастую противоречивы. Это может быть связано не только с разнонаправленностью исследований,

но и с отсутствием системности изучения нарушений иммунитета и оксидантного статуса как в крови, так и в ротовой полости. При этом полученные авторами результаты свидетельствуют о наличии иммунометаболических нарушений, более выраженных локально. Это обосновывает включение в комплексное лечение иммуномоду-лирующих препаратов для получения положительных клинических результатов и продления сроков ремиссии ХГП.

Системные и местные нарушения иммунного статуса при одонтогенном остеомиелите челюстно-лицевой области. Одонтогенный остеомиелит челюстно-лицевой области (ООЧЛО) - наиболее тяжелая гнойно-воспалительная патология полости рта. Несмотря на относительное снижение количества заболевших в последние годы лиц, интерес к этой патологии не ослабевает, поскольку риск неблагоприятного исхода весьма высок и обусловлен особенностями анатомии исследуемой области и контингентом заболевших. Более того, даже в современных условиях при хорошей оснащенности клиник, лечение ООЧЛО остается весьма сложной задачей [44].

Это объясняется тем, что, с одной стороны, многие вопросы патогенеза, лечения пока еще не разрешены, а с другой- под влиянием антибиотиков и сульфаниламидных препаратов наблюдаются изменения клинического течения остеомиелитов, в особенности одонто-генных, характер осложнений при них, методы лечения и, несомненно, повышается риск хронизации воспалительного процесса [45].

В настоящее время существует несколько теорий возникновения ООЧЛО. Согласно тромбоэмболической теории ООЧЛО развивается вследствие эмболии и тромбозов концевых ветвей артерий. В этих участках оседают эмболы, происходит развитие периартериитов и флебитов, нарушается трофика, возникает процесс некротизирова-ния участка кости. Однако впоследствии оказалось, что концевое строение сосудов характерно только для раннего детского возраста, у взрослых, напротив, огромная сеть анастомозов, обеспечивающих питание костной ткани [46, 47].

Согласно инфекционно-аллергической теории, основным механизмом развития ООЧЛО является феномен Сахарова-Артюса, составными частями которого являются сенсибилизирующий, микробный и разрешающий факторы. В данном случае сенсибилизирующие факторы - очаги инфекции в ЛОР-органах - до 68%, одон-тогенные - 25%, других локализаций - 7%. Инфекционный фактор - инфекция в пульповых камерах, периодонте. Разрешающие факторы - переохлаждение, травма, обострение сопутствующих заболеваний. Экспериментальные работы, позволили подтвердить предположение об этапности развития этой патологии. Надо отметить, что интерес к данной теории обусловлен и необходимостью установления патогенетической роли иммунометаболических изменений при этом заболевании [48].

Вместе с тем инфекционно-аллергическая теория имеет несколько недостатков: отрицание заноса бактерий и бактериальных эмболов по кровеносному руслу в кость, нивелирование роли сосудистой и центральной нервной системы [20].

Позднее возникла нервно-трофическая теория, которая нашла подтверждение в экспериментальных работах. Кроликам опытной группы надевалось металлическое кольцо из тонкой проволоки на нижнелуночковый нерв, что создавало застойный очаг возбуждения с нарушением трофики. Затем в челюсть вводились патогенные микроорганизмы, вызывавшие развитие остеомиелитического процесса. По сравнению с контрольной группой у таких животных со сдавленным нервом развивался сначала острый, а потом и хронический остеомиелит [49].

Скорее всего, приведенные теории одонтогенного остеомиелита (сосудистая, рефлекторная и аллергическая) не исключают, а дополняют друг друга [50].

Одним из основных факторов развития ООЧЛО является микробный агент, вирулентность которого зависит от свойств и количества микробов. Во многом, наличие микробного фактора обусловливает характер течения инфекционного процесса, вероятность развития деструкции костной ткани. Так, у больных с острой одон-тогенной инфекцией, вызванной патогенным стафилококком, вероятность развития остеомиелита в 2-3 раза выше, чем у больных, у которых в роли возбудителя заболевания выступает непатогенный стафилококк. Свидетельством высокой вирулентности инфекционного начала, а следовательно, показателем возможного развития деструкции костной ткани является обнаружение в инфекционном очаге смешанной микрофлоры - патогенных стафилококков и стрептококков [51].

Помимо результатов бактериологического исследования, косвенно судить о вирулентности инфекционного начала можно по таким общим реакциям организма, как лихорадка, изменение количественного и качественного состава лейкоцитов периферической крови, скорость оседания эритроцитов, появление С-реактивного белка и т. д. Чем больше выраженность перечисленных реакций, тем выше виру-

лентность инфекционного начала. Подобная зависимость существует лишь в том случае, когда инфекционно-воспалительный процесс развивается у больных с достаточно высокой иммунологической реактивностью организма. У больных со сниженной иммунологической реактивностью развитие вирулентной инфекции может протекать на фоне субфебрильной температуры, умеренного лейкоцитоза, слабо выраженной местной воспалительной реакции [52].

Исследования микробиоценоза полости рта позволили установить, что при ООЧЛО преимущественно обнаруживаются полиассоциативный характер патогенной микрофлоры: аэробные ассоциации в 3,5%, анаэробные — в 9,5%, смешанные анаэробно-аэробные бактерии — в 14,8% случаев. Наибольший процент составляют стафилококки, бактероиды, пептострептококки, также встречаются бациллы и фузобактерии. Среди микробных ассоциаций от 10 до 15% выделяются анаэробные актиномицеты [53].

Строгие анаэробные микроорганизмы выделялись в два раза чаще, чем факультативные бактерии (69,1 и 30,9% соответственно). Наиболее часто обнаруживались грамположительные кокки - пепто-стрептококки (16,4%), представленные тремя видами (Рс. Аnaеrоbus, Pc. Lanceolatus, Рс. Asaccharolyticus) и бактероиды (14,5%), среди которых определялись исключительно пигментообразующие виды (B. melanino Kenicus, B. capillosus).

Таким образом, основными и преобладающими микроорганизмами гнойного очага при одонтогенном остеомиелите челюстно-лицевой области являются анаэробные бактерии, которые, как известно, в большом количестве встречаются в норме. Вместе с тем, в ряде случаев выделяются в высоких концентрациях стрептомицеты [45].

Дополнительным фактором, утяжеляющим течение ООЧЛО вследствие распада эндотоксинов, является интоксикация, которая приводит к дисбактериозу кишечника, при котором происходит активация нейтрофилов и выброс мощных медиаторов системного воспаления. Это обстоятельство усугубляет расстройство перфузии крови через органы и их функциональные возможности [54].

Есть предположение, что дисбактериоз, как и анемия у больных с ООЧЛО является результатом действия провоспалительных цитокинов (ФНО, ИЛ-1), ИФß и ИФу. Цитокины подавляют пролиферацию клеток эритроидного ростка, выработку эритропоэтина почками и высвобождение железа из макрофагов [55, 56].

Большое значение играет уровень иммунной реактивности организма, т. е. его потенциальная способность своевременно и в должной мере использовать защитно-приспособительные реакции, направленные на уничтожение, подавление роста и ограничение зоны распространения возбудителей заболевания, что во многом определяет характер течения одонтогенного инфекционно-воспалительного процесса и выраженность деструкции костной ткани. Подтверждением служат многочисленные клинические наблюдения и данные экспериментальных исследований [1, 5, 25].

Установлено, что при угнетении иммунологической реактивности организма животных под влиянием рентгеновского облучения, введением массивных доз глюкокортикоидов, охлаждения, мышечного переутомления развитие инфекционно-воспалительного процесса в области нижней челюсти сопровождается возникновением обширной деструкции костной ткани, патологическими переломами, что приходится наблюдать и в клинической практике [57].

Одонтогенные остеомиелиты челюстей с выраженной деструкцией костной ткани нередко встречаются у больных такими сопутствующими заболеваниями, как грипп, ангина, острая респираторная инфекция, диабет, гемобластозы, хроническая лучевая болезнь, авитаминозы, алиментарная дистрофия. Снижение иммунологической реактивности может быть обусловлено глубокой психоэмоциональной депрессией, интоксикацией, приемом иммунодепрессантов по поводу интеркуррентных заболеваний, воздействием неблагоприятных природно-климатических факторов, а также естественным старением организма. Так, например, частота развития остеомиелита у лиц пожилого и старческого возраста возрастает в три раза по сравнению с подростками и юношами [58].

Наблюдения показывают, что при одонтогенном остеомиелите челюстно-лицевой области существенно увеличивается количество лейкоцитов (на 55,4%) и «0»-клеток (на 54,7%), а также достоверно возрастает коэффициент (Н+М)/Лф (на 68,2%), отражающий степень активности воспалительных реакций. Некоторое снижение количества моноцитов при одонтогенном остеомиелите челюстно-лицевой области может указывать на персистенцию антигенов, возникающую на фоне повреждения переходной складки полости рта [59].

К одному из видов адаптивного иммунитета относится система клеточного иммунитета. Эта форма иммунной резистентности обеспечивает специфическую защиту клеток, окружающих очаг воспаления, и способствует их восстановлению после завершения воспалительного процесса. В отдельных работах была установлена зависимость показателей специфического клеточного иммунитета

при ООЧЛО от функционального состояния организма, тяжести течения заболевания, наличия недостаточности других систем органов. При исследовании изменений клеточного иммунитета в зависимости от типа воспалительного процесса, было выявлено повышение активных субпопуляций Т-лимфоцитов на фоне нормального количества Т- и В-клеток при нормергии. Атипичное, прогрессирующее течение заболевания характеризовалось выраженным уменьшением количественного показателя Т-клеток, дисбалансом Т- и В-клеточного звеньев иммунитета. В других работах было обнаружено дополнительное повышение количества циркулирующих иммунных комплексов [60].

Исследование изменений гуморального иммунитета при ООЧЛО показало неоднозначное мнение авторов. Уровень иммуноглобулинов значительно варьировал в зависимости от фазы заболевания, типа воспалительной реакции и тяжести течения процесса [61].

Установлено, что для тяжелого течения гнойно-воспалительных заболеваний челюстно-лицевой области характерно повышение концентрации IgA на фоне низкого уровня IgM и IgG. Высокий уровень IgG, лейкоцитоза, СОЭ и температуры свидетельствовал о стрессовом состоянии резервной защитной функции гуморального иммунитета. При исследовании уровня иммуноглобулинов в острый период развития ООЧЛО отмечалось повышение IgA, тогда как в дальнейшем его снижение прямо зависело от тяжести течения воспалительного процесса. По данным ряда авторов, концентрация IgM может как снижаться, так и повышаться, а сниженный уровень IgG в первые дни развития заболевания может являться нормой расходования на инфекционный агент в очаге воспаления. Недостаточность продукции иммуноглобулинов в условиях депрессии фагоцитоза является характерной чертой для ООЧЛО. Увеличение содержания IgG при незначительном снижении IgM отмечено при генерализованных формах одонтогенного воспаления [62, 63].

Большое значение в течении и прогрессировании воспалительной реакции принадлежит воспалению, которое прямо или опосредованно связано с состоянием врожденных факторов резистентности организма, к которым в том числе относится система гранулоцитов. Во многом формирование врожденного иммунитета зависит от типа воспалительной реакции. В развитии ООЧЛО и возможной генерализации инфекционного процесса важная роль отводится показателям фагоцитоза. При гнойно-воспалительных заболеваниях челюстно-лицевой области отмечается достоверное снижение и угнетение фагоцитарных реакций. Ограниченные и компенсированные острые гнойно-воспалительные очаги в начале развития болезни характеризуются активацией фагоцитоза, а затем снижением фагоцитарных показателей в той или иной степени в зависимости от клинической картины. Сниженный функциональный резерв биоцидности фагоцитов свидетельствует об угнетении эффекторных функций фагоцитов. Благодаря исследованиям Т.Г. Робустовой (2003) отмечена четкая зависимость выраженности фагоцитоза от характера воспалительной реакции при ООЧЛО. Увеличению тяжести процесса соответствует угнетение фагоцитарных реакций [64-66].

Большое внимание авторами уделяется исследованию уровня цитокинов, поскольку эти белковые молекулы не только осуществляют тонкую регуляцию адаптивных и врожденных форм иммунного ответа, но и тесное взаимодействие между иммунокомпетент-ными клетками [67, 68].

В крови пациентов с гнойно-воспалительными заболеваниями челюстно-лицевой области нарушено соотношение провоспали-тельной (ИЛ-^, ИЛ-6, ФНОа) и противовоспалительной (ИЛ-10) групп цитокинов с преобладанием провоспалительной составляющей, наиболее выраженной при разлитом гнойно-воспалительном процессе. Уровень провоспалительных цитокинов в крови больных с одонтогенными флегмонами повышен с 2-х суток традиционной терапии с достижением максимальных значений на 10-е сутки. Степень повышения концентрации ТФРß коррелирует со степенью тяжести гнойно-воспалительного процесса [14].

В других работах при одонтогенном остеомиелите челюстно-лицевой области в плазме крови наблюдается максимально выраженные воспалительные изменения: повышение содержания ИЛ-2, провоспалительных (ФНОа, ИЛ-1а, ИЛ-6), противовоспалительного ИЛ-4, активация системы комплемента по классическому и альтернативному пути, при снижении уровня ингибитора и повышение фактора Н [1, 3, 69].

Многие исследователи, изучавшие иммунометаболические изменения при воспалительных заболеваниях тканей пародонта [70, 71], воспалительных заболеваниях органов малого таза [51], верхнечелюстных пазух [39] указывают на большую роль местных защитных механизмов в патогенезе изучаемых заболеваний. Надо отметить, что на местном уровне авторы, в основном изучают микробиологический состав флоры ротовой полости, либо гуморальные факторы,

относящиеся к врожденным и адаптивным формам иммунитета. Исследование популяций иммуноцитов затруднено в связи с неблагоприятными для этих клеток условиями в полости рта.

Известно, что микроорганизмы, проникшие в пародонт, могут оставаться там длительное время, ничем не проявляя себя. При этом между инфекционным очагом и организмом больного устанавливается динамическое равновесие. Оно может существовать достаточно долго, если в инфекционном очаге и окружающих его тканях сохраняется определенный уровень неспецифических факторов защиты и иммунитета. Заметная роль в поддержании такого равновесия принадлежит естественным ингибиторам ферментов. Регулируя течение метаболических процессов, они в то же время могут ингибировать бактериальные энзимы, выступающие в роли факторов агрессии и повреждения. Нейротрофические расстройства, возникающие в челюстях при перераздражении соответствующих нервов, а также травма ветвей тройничного нерва, снижают резистентность кости к инфекции и способствуют развитию остеомиелита с обширной деструкцией костной ткани [62, 72].

Общие нарушения обменных процессов существенно отражаются на состоянии местного иммунитета. Примером могут служить больные сахарным диабетом, у которых наблюдается снижение резистентности к гноеродной инфекции. Один из механизмов подобного феномена можно объяснить следующим образом. Местной универсальной реакцией, направленной на ограничение зоны распространения и уничтожение внедрившихся микроорганизмов, является воспаление. В процессе формирования этой реакции в очаге воспаления происходит анаэробный распад глюкозы с образованием молочной кислоты, которая обладает выраженными бактерицидными свойствами. У больных сахарным диабетом гликолиз завершается в основном на стадии образования альфа-кетоглутаровой и гидроксимасляной кислоты, бактерицидная активность которых гораздо ниже [73].

У пациентов с одонтогенным остеомиелитом челюстно-лицевой области локальные иммунометаболические изменения более выражены, но отличительной особенностью от показателей больных воспалительными заболеваниями пародонта было повышение уровня ИЛ-10. В ротовой полости развивается картина иммунного воспаления, характеризуемая дисбалансом противовоспалительных механизмов (повышение ИЛ-4 и снижение ИЛ-10). При одонтоген-ном остеомиелите челюстно-лицевой области наблюдаются максимальные уровни хемотаксических факторов клеток эффекторов, в частности ИЛ-8. Кроме того, наблюдается значительное повышение С3а- и С5а-компонентов комплемента, которые являются не только хемоаттрактантами для нейтрофилов, моноцитов/макрофагов, но и имеют анафилотоксическую активность, вызывая дегрануляцию тучных клеток и выделение медиаторов воспаления. В свою очередь привлеченные в очаг воспаления клетки иммунной системы, не только поглощают опсонизированные системой комплемента микроорганизмы, но и активируются в присутствии отдельных ее компонентов, выделяя в интерстициальное пространство активные радикалы кислорода, инициирующие процессы перекисного окисления липидов, запуск каскада арахидоновой кислоты, проявляющийся в картине воспаления [1, 29].

Дисбаланс противовоспалительных цитокинов (повышение уровня ИЛ-4 и снижение ИЛ-10) связан с нарушением функции макрофагов, являющихся основными продуцентами ИЛ-10, который тормозит миграцию в очаг воспаления нейтрофилов и макрофагов. С другой стороны, синтез ИЛ-10 может тормозиться активированными компонентами комплемента С3а и С5а, а повышение продукции ИЛ-4 тем, что этот цитокин синтезируется и другими клетками, выделяющими его компенсаторно в ответ на воспаление. При этом максимальная недостаточность регуляторных механизмов наблюдается при одонто-генном остеомиелите челюстно-лицевой области на фоне снижения регуляторов системы комплемента, активности антиоксидантных ферментов, несмотря на повышение концентрации ИЛ-10 на местном уровне [13, 17, 27, 74].

Свободно-радикальное окисление - универсальный патогенетический феномен, сопровождающий практически все заболевания и определяющий повреждение клеток при них [75, 76].

Наряду с четырехэлектронным восстановлением кислорода, в окислительно-восстановительных реакциях происходит одно- и двухэлектронное его восстановление с образованием АФК, что инициирует свободнорадикальные реакции в клетке. Активные формы кислорода в физиологических условиях продуцируются несколькими системами. В результате аутоокисления липидов, наиболее реакционноспособных вследствие высокой ненасыщенности, происходит перегруппировка двойных связей с образованием диеновых конъюгатов, образующих при взаимодействии с кислородом перекис-ные радикалы. Цитотоксический эффект активных форм кислорода, используемый природой для уничтожения чужеродных патогенных

микроорганизмов, опасен в случае нарушения равновесия в системе оксидантов/антиоксидантов. Активные радикалы кислорода участвуют во всех фазах воспалительной реакции, при этом их действие не ограничено рамками иммунной системы или микроциркуляторного русла. В некоторых работах доказана важная роль активации процессов ПОЛ на фоне снижения резервов антиоксидантной системы в этиологии и патогенезе гнойно-воспалительных заболеваний челюстно-лицевой области. Однако анализ приведенных литературных данных о состоянии системы оксидант/антиоксидант при гнойно-воспалительных заболеваниях челюстно-лицевой области свидетельствует об их неоднозначности, что служит основанием для более глубокого изучения этого вопроса [71, 76].

Немногочисленные сведения об оксиде азота и активности NO-синтаз при ООЧЛО. Известно, что это NO-синтаза является значимым фактором, который может определять апоптогенное и/или антиапоптотическое действие ПО при одонтогенном остеомиелите челюстно-лицевой области [76].

Состояние иммунной резистентности, систем оксидантов и антиоксидантной системы во многом определяет вероятность возникновения и характер развития инфекционно-воспалительного процесса. Оно зависит от способностей тканей этой области продуцировать и накапливать факторы неспецифической и специфической защиты. При этом, деструктивным процессам, происходящим в очагах деструкции противостоят процессы репаративной регенерации, которые также зависят от характера и степени нарушений иммунитета у больных с ООЧЛО, поскольку репаративные процессы запускаются при непосредственном участии системы моноцитов/ макрофагов [45, 75, 76].

Заключение

Таким образом, полученные результаты свидетельствуют о важной роли иммунных механизмов на системном и местном уровнях в патогенезе воспалительных заболеваний пародонта. Во многом направленность этих сдвигов иммунных и метаболических показателей схожа, однако существенность различий заключается в степени изменений параметров иммунитета в зависимости от выраженности воспаления в тканях пародонта. Так при хроническом катаральном генерализованном гингивите они минимальны, а при одонтогенном остеомиелите челюстно-лицевой области - выражены. Более того, в последнем случае возникают тяжелые нарушения иммунитета как на местном, так и на системном уровнях, что может послужить фоном для развития функциональных нарушений в различных органах и системах, как следствие, вызвать полиорганную недостаточность.

В анализируемой литературе мнение исследователей по поводу патогенетической роли иммунных нарушений у больных воспалительными заболеваниями пародонта неоднозначно. В одних работах авторы исследуют только местный, или только системный иммунитета, без четкой связи с клиникой и масштабом поражения тканей пародонта. В других работах исследуемые показатели не позволяют четко утверждать о патогенетической роли нарушений иммунитета при этих заболеваниях. В-третьих, ведется речь об аутосенсибилизации, нарушениях адаптивных форм иммунного ответа, которые являются основной причиной прогрессирования заболевания.

В этой связи даже при наличии неоспоримого факта участия иммунных механизмов в развитии и прогрессировании заболеваний пародонта эта проблема для исследователей остается далека от разрешения, однако большинство авторов указывает на необходимость дифференцированной иммунореабилитации таких пациентов.

литература

1. Караулов А.В., Быков С.А., Быков А.С. Иммунология, микробиология и иммунопатология кожи. М.: Бином; 2012: 532.

2. Хирургическая стоматология: учебник под общей ред. проф. В.В. Афанасьева. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2010.

3. Юдина H.A., Лунев М.А., Успенская М.Н. и др. Степень и характер иммунометаболических нарушений у больных с воспалительными заболеваниями пародонта и острым одонтогенным остеомиелитом челюстно-лицевой области. Фундаментальные исследования. 2012; 5 (2): 397-400.

4. Терехина H.A., Горячева О.Г., Петрович Ю.А. и др. Исследование а1-антитрипсина, орозомукоида и церулоплазмина в крови и ротовой жидкости при инфаркте миокарда и пародонтите. Подтверждение роли пародонта как фактора риска инфаркта миокарда. Патоло-

гическая физиология и экспериментальная терапия. 2012; 2: 18-21.

5. Пародонтология: Нац. руководство / Под ред. проф. Л.А. Дмитриевой. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2013: 712.

6. Грудянов А.И. Взаимосвязь воспалительных заболеваний пародонта и рисков развития ишемической болезни сердца и атеросклероза. Клиническая стоматология. 2011; 4: 34-5.

7. Исамулаева А.З. Патогенетические механизмы повышения эффективности лечения заболеваний полости рта у детей с бронхиальной астмой: Дисс. ... канд. мед. наук. Воронеж; 2011: 22.

12. Грудянов А.И., Сысоева В.Ю., Терновой Ю.В. Стволовые клетки и возможности их применения в пародонтологии. Стоматология. 2012; 1: 71-5.

13. Ларионова Т.К., Галикеева А.Ш., Мишина А.И., Хасанова Г.М. Нерациональное питание как фактор развития воспалительных заболеваний пародонта в трудоспособном возрасте. Медицина труда и промышленная экология. 2012; 1: 33-7.

15. Янушевич О.О., Дмитриева Л.А., Грудянов А.И. Пародонтит — XXI век. 2012.

17. Юдина Н.А., Успенская М.Н., Лунев М.А. и др. Иммунокорригиру-ющие эффекты дерината и лонгидазы у больных с воспалительными заболеваниями пародонта. Российский аллерголоргический журнал. 2010; 1 (5): 350.

19. Первов Ю.Ю. Экспресс-диагностика состояния локального иммунного гомеостаза слизистой оболочки полости рта. Тихоокеанский медицинский журнал. 2013; 1: 23-6.

20. Киселева Е.А. Сравнительная характеристика иммунных факторных моделей хронического воспаления и неоплазии слизистой оболочки полости рта. Цитокины и воспаление. 2011; 10 (3): 40-3.

21. Теблоева Л.М., Гуревич К.Г. Остеоиммунология и пародонтит. Патологическая физиология и экспериментальная терапия. 2014; 58 (3): 72.

22. Юдина Н.А., Конопля Н.А., Ирышкова О.В. и др. Коррекция нарушений иммунитета при воспалительных заболеваниях пародонта. Медицинская иммунология. 2011; 13 (4-5): 536.

23. Непокупная-Слободняюк Т.С., Скрипников П.Н. Клиническая эффективность краткосрочного и длительного курсов адъювантной антибиотикотерапии азитромицином при хроническом генерализованном пародонтите. Стоматология. 2014; 6: 20-4.

25. Ирышкова О.В., Успенская М.Н., Юдина Н.А. и др. Локальные эффекты сочетанного применения иммуномодуляторов и антиок-сидантов у больных с воспалительными заболеваниями пародон-та. Международный журнал по иммунореабилитации. 2010; 12 (2): 188.

26. Успенская М.Н., Юдина Н.А., Ирышкова О.В. и др. Система комплемента на системном и локальном уровнях у больных с воспалительными заболеваниями пародонта. Материалы IV Междунар. науч. конф. Молодых ученых-медиков (25—26 фев. 2010 г.) / Под ред. В.А. Лазаренко. Курск: Изд-во КГМУ; 2010; 3: 293-5.

28. Орехова Л.Ю., Кучумова Е.Д., Бармашева А.А. и др. Некоторые аспекты заболеваний пародонта курящих людей (обзор литературы). Пародонтология. 2011; 4: 17-22.

29. Конопля Н.А., Успенская М.Н. Состояние системы комплемента и цитокинового статуса при хроническом генерализованном пародон-тите; коррекция нарушений. Соврем. проблемы науки и образования. 2012; 5: URL: www.science-education.ru/105-6994 (дата обращения: 05.11.2012).

31. Шинкевич В.И., Кайдашев И.П. Роль клеточных факторов иммунитета в ремоделировании тканей десны при хроническом генерализованном пародонтите. Стоматология. 2012; 1: 23-7.

34. Тарасова Ю.Г., Кузнецова В.Ю., Любомирский Г.Б. Значимость местных факторов в развитии воспалительных заболеваний паро-донта у лиц разного возраста. Клиническая стоматология. 2011; 3: 70-4.

35. Шинкевич В.И., Кайдашев И.П. Роль клеточных факторов иммунитета в ремоделировании тканей десны при хроническом генерализованном пародонтите. Стоматология. 2012; 91 (1): 23-7.

37. Новожилова Т.П., Мозговая Л.А., Рочев В.П. Клинико-патогенное значение нарушений перекисного окисления липидов и антиокси-дантной защиты организма у детей с патологией органов рта, ассоциированной с дисбиозом кишечника. Клиническая стоматология. 2010; (1): 74-5.

39. Саркисян Н.Г. Использование иммуномодуляторов в медикаментозном лечении заболеваний пародонта. Российский иммунологический журнал. 2014; 8 (17), 3: 720-2.

40. Черешнев В. А., Шмагель К. В. Иммунология. М.: МАГИСТР-ПРЕС; 2013: 448.

41. Янушевич О.О. и др. Заболевания пародонта. Современный взгляд на клинико-диагностические и лечебные аспекты. М.: ГЕОТАР-Медиа; 2010: 160.

42. Теблоева Л.М., Дмитриева Л.А., Гуревич К.Г. Роль приобретенного иммунитета в прогрессировании заболеваний пародонта. Системный анализ и управление в биомедицинских системах. 2012; 11 (1): 16-21.

43. Тарасевич Т.Н., Закиров Т.В., Брусницина Е.В. Особенности иммунной системы у больных с агрессивным пародонтитом. Российский иммунологический журнал. 2014; 8 (17), 3: 607-9.

44. Лунев М.А., Конопля А.И. Состояние цитокинового статуса при одонтогенном остеомиелите челюстно-лицевой области; коррекция нарушений. Системный анализ и управление в биомедицинских системах. 2012; 11 (4): 1001-6.

45. Шамборский В.Н. Показатели сдвига и дезинтеграции иммунитета при остеомиелите нижней челюсти. Системный анализ и управление в биомедицинских системах. 2014; 13 (1): 187-9.

46. Гумилевский Б.Ю., Фомичев Е.В., Сербин А.С. Влияние иммуно-корригирующей терапии полиоксидонием на состояние местного иммунитета полости рта больных пожилого возраста с одонтоген-ной флегмоной челюстно-лицевой области. Российский иммунологический журнал. 2014; 8 (17), 3: 665-6.

47. Полиоксидоний в клинической практике: [терапия, хирургия, гинекология, урология, онкология]; под ред. А.В. Караулова. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2008: 135.

50. Чухловин А.Б., Соловьева А.М., Матело С.К. и др. Микробные маркеры заболеваний пародонта и их практическая значимость в стоматологии. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2007; 144 (10): 427-31.

52. Медведев Ю.А., Милюкова Д.Ю., Дьячкова Е.Ю. Лечение переломов нижней челюсти в области уха. Российский стоматологический журнал. 2012; 3: 34-7.

53. Ерокина Н.Л. Современные методы обследования и обоснование патогенетического лечения воспалительных заболеваний пародонта у больных с переломами нижней челюсти: Дисс. ... д-ра мед. наук. Саратов; 2009.

55. Ковалева Н.С., Зузова А.П. Гнойно-воспалительные заболевания челюстно-лицевой области: аспекты клиники, микробиологии, фармакотерапии. Фарматека. 2011; 18: 34-8.

56. Автина Н.В., Панкрушева Т. А., Автина Т.В., Спичак И.В. Микробиологические исследования при разработке стоматологической пленки антибактериального действия. Вестник новых медицинских технологий. 2010; 17 (1): 120-1.

57. Лунев М.А., Конопля Н.А., Локтионов А.Л. Коррекция «Лонгида-зой» нарушений иммунитета при посттравматическом остеомиелите. Медицинская иммунология. 2011; 13 (4/5): 526.

59. Циклаури М.В., Тавберидзе Л.Н., Кацитадзе Т.А. и др. Иммунный статус больных с посттравматическими гнойными осложнениями на фоне лечения бактериофагами. Аллергология и иммунология. 2006; 7 (5): 663-4.

61. Комский М.П., Дроздов А.Л. Концентрация аугментина в крови больных при лечении хронического одонтогенного остеомиелита нижней челюсти. Современная стоматология. 2010; 5: 77-9.

62. Чурилов Л.П., Дубова М.А., Каспина А.И. и др. Механизмы развития стоматологических заболеваний: учебное пособие. СПб.: ЭЛБИ-СПб; 2006.

63. Киселева Е.А., Те Е.А. Функционирование мукозального иммунитета при хронических воспалительных и неопластических стоматологических заболеваниях. Российский стоматологический журнал. 2011; 4: 10-2.

64. Чепелева М.В., Клюшин Н.М. Иммунологические особенного посттравматического остеомиелита. Травматология и ортопедия России. 2012; 2: 64-70.

66. Клиническая иммунология и аллергология. Под ред. А.В. Караулова. М.: МИА; 2002.

67. Хаитов Р.М. Иммунология: структура и функции иммунной системы. М.: ГЕОТАР-Медиа; 2013.

69. Цыдендамбаев П.Б., Мищенко М.Н., Кузнецова Н.С. Обоснование использования препаратов растительного происхождения в комплексной терапии воспалительных заболеваний пародонта. Российский стоматологический журнал. 2011; 4: 23-6.

70. Ахмедов Г.Д., Царева Т.В. Влияние на цитокиновый статус антибактериальной и иммуномодулирующей терапии инфекционно-воспалительных осложнений хирургических вмешательств в полости рта. Стоматология. 2010; 4: 13-5.

71. Комлева А.С., Миронов А.Ю., Недосеко В.Б., Чеснокова М.Г. Оптимизация консервативного лечения больных хроническим генерализованным пародонтитом, ассоциированным с дрожжеподобными грибами. Стоматология. 2011; 1: 14-21.

72. Рак А.В., Дадали В.А., Столпник Е.С. и др. Иммуноологические показатели у больных хроническим остеомиелитом при лечении с применением трансферфактора. Научно-практическая конференция с международным участием «Иммунореабили-тация при инфекционно-воспалительных заболеваниях». Барнаул; 2003: 55-60.

74. Ярилин А.А. Иммунология: учебник. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2010.

75. Сороковик М.Н., Конопля А.И., Локтионов А.Л., Гаврилюк В.П. Ок-сидантный и иммунный статусы больных хроническим пародонти-том. Успехи современного естествознания. 2004; 8: 108-9.

76. Едранов С.С. Характеристика апоптоза и NO-синтазы в слизистой

оболочке гайморовой пазухи человека при травме и хроническом воспалении. Стоматологический журнал. 2012; (3): 12-5.

Поступила 08.03.15

references

1. Karaulov A.V., Bykov S.A., Bykov A.S. Immunology, microbiology and immunopathology of a skin. [Immunologiya, mikrobiologiya i immunop-atologiya kozhi]. Moscow: Binom; 2012. (in Russian)

2. Surgical odontology: The textbook. [Khirurgicheskaya stomatologiya: Uchebnik]. Under a general edition of the prof. V.V. Afanas'ev. Moscow: GEOTAR-media; 2010. (in Russian)

3. Yudina N.A., Lunev M.A., Uspenskaya M.N. et al. Degree and nature of immunometabolic disturbances at patients with inflammatory diseases of a parodont and an acute odontogenous osteomyelitis of maxillofacial area. Fundamental'nye issledovaniya. 2012; 5 (2): 397-400. (in Russian)

4. Terekhina N.A., Goryacheva O.G., Petrovich Yu.A., et al. Research a1-antitrypsine, an orozomukoid and a hepatocuprein in a blood and stomatic liquid at a myocardial infarction and a periodontal disease. Confirmation of a role of a parodont as risk factor of a myocardial infarction. Patolog-icheskayafiziologiya i eksperimental'naya terapiya. 2012; 2: 18-21. (in Russian)

5. Periodontics: the national leadership. [Parodontologiya: nats. rukovod-stvo] / Ed by prof. L.A. Dmitrieva. Moscow: GEOTAR-Media; 2013. (in Russian)

6. Grudyanov A.I. Interrelation of inflammatory diseases of a parodont and risks of development of coronary heart disease and atherosclerosis. Klin-icheskaya stomatologiya. 2011; 4: 34-5. (in Russian)

7. Isamulaeva A.Z. Pathogenetic mechanisms of rising of efficiency of treatment of diseases of an oral cavity at children with bronchial asthma: Diss. Voronezh; 2011. (in Russian)

8. Srinivas M., Chethana K.C., Padma R. et al. A study to assess and compare the peripheral blood neutrophil chemotaxis in smokersand non smokers with healthy periodontium, gingivitis, and chronic periodontitis. J. Indian Soc. Periodontol. 2012; 16 (1): 54-8.

9. Eke P.I. High PCR copy-counts of periodontal pathogens in saliva are associated with periodontal disease status. Curr. Microbiol. 2011; 11 (4): 208-9.

10. Lee H.J., Kim J.K., Cho J.Y. et al. Quantification of Subgingival Bacterial Pathogens at Different Stages of Periodontal Diseases. Curr. Microbiol. 2012; 4: 44-54.

11. Benakanakere M., Kinane D.F. Innate cellular responses to the periodontal biofilm. Front. Oral. Biol. 2012; 15: 41-55.

12. Grudyanov A.I., Sysoeva V.Yu., Ternovoy Yu.V. Stem cells and possibilities of their application in a parodontologiya. Stomatologiya. 2012; 1: 71-5. (in Russian)

13. Larionova T.K., Galikeev A.Sh., Mishina A.I., Khasanova G.M. An irrational delivery as a factor of development of inflammatory diseases of a parodont at working-age. Meditsina truda i promyshlennaya ekologiya. 2012; 1: 33-7. (in Russian)

14. Laugisch O., Schacht M., Guentsch A. et al. Periodontal pathogens affect the level of protease inhibitors in gingival crevicular fluid. Mol. Oral Microbiol. 2012; 27 (1): 45-56.

15. Yanushevich O.O., Dmitrieva L.A., Grudanov A.I. Periodontitis — XXI century. [Parodontit—XXI vek]. 2012. (in Russian)

16. Becerik S., Ozsan N., GUrkan A. et al. Toll like receptor 4 and membrane-bound CD14 expressions in gingivitis, periodontitis and CsA-induced gingival overgrowth. Arch. Oral. Biol. 2011; 56 (5): 456-65.

17. Yudina N.A., Uspenskaya M.N., Lunev M.A. et al. Immunocorrective effects of a derinat and longidaza at patients with inflammatory diseases of a parodont. Rossiyskiy allergologicheskiy zhurnal. 2010; 1 (5): 350. (in Russian)

18. Garlanda C., Dinarello C.A. and Mantovani A. The Interleukin-1 family: back to the future. Immunity. 2013; 39: 1003-18.

19. Pervov Yu.Yu. Express-diagnostics of the local immune homeostasis of the mucous membranes of the oral cavity. Tikhookeanskiy meditsinskiy zhurnal. 2013; 1: 23-6. (in Russian)

20. Kiseleva E.A. Comparative characteristic immune factor models of chronic inflammation and neoplasia of the oral mucosa. Tsitokiny i vospalenie. 2011; 10 (3): 40-3. (in Russian)

21. Tebloeva L.M., Gurevich K.G. Osteoimmunnology and Periodontitis. Patologicheskaya fiziologiya i eksperimental'naya terapiya. 2014; 58 (3): 72. (in Russian)

22. Yudina N.A., Konoplya N.A., Iryshkova O.V. et al. System of a complement at the system and local level at a gingivita and a chronic catarrhal periodontal disease. Vrach-aspirant. 2010; 6.1 (43): 193-8. (in Russian)

23. Nepokupnaya-Slobodnyayuk T.S., Skripnikov P.N. Clinical efficiency of short and long-term adjuvant therapy of chronic periodontal disease with azithromycin. Stomatologya. 2014; 6: 20-4. (in Russian)

24. Muniz F.W., de Oliveira C.C., de Sousa Carvalho R. et al. Azithromycin: A new concept in adjuvant treatment of periodontitis. Eur. J. Pharmacol. 2013; 705: 1-3: 135-9.

25. Iryshkova O.V, Uspenskaya M.N., Yudina N.A. et al. Local effects of concomitant use of immunomodulators and antioxidants in patients with inflammatory periodontal disease. International journal on immunorehabilitation. 2010; 12 (2): 188. (in Russian)

26. Uspenskaya M.N., Yudina N.A., Iryshkova O.V et al. System of a complement at the systemic and local levels at patients with inflammatory diseases of a parodont. Materials IV international scientific conference. Young scientists-physicians (25-26 Feb. 2010) / Under the ed. of V.A. Lazarenko. Kursk: Publishing house of KGMU; 2010; 3: 293-5. (in Russian)

27. Ge X., Rodriguez R., Trinh M., Gunsolley J., Xu P. Oral microbiome of deep and shallow dental pockets in chronic periodontitis. PLoS ONE. 2013; 8 (6): e65520.

28. Orekhova L.Yu., Kuchumov E.D., Barmasheva A.A. et al. Some aspects of diseases of a parodont of the smoking people (the review of literature). Parodontologiya. 2011; 4: 17-22. (in Russian)

29. Konoplya N.A., Uspenskaya M.N. Level of system of a complement and the cytokine status at a chronic generalized periodontal disease; correction of disturbances. Sovremennye problemy nauki i obrazovaniya. 2012; 5: URL: www.science-education.ru/105-6994 (date of the address: 05.11.2012). (in Russian)

30. Babur C., Ozcan G., Cebi D.U. Gingival crevicular fluid levels of osteo-protegerin (OPG) in premenopausal and postmenopausal women with or without chronic periodontitis. J. Dent. 2012; 40 (5): 364-71.

31. Shinkevich V. I., Kaydashev I.P. Roil of cellular factors of immunity in remodeling of tissues of a gingiva at a chronic generalized periodontal disease. Stomatologiya. 2012; 1: 23-7. (in Russian)

32. Laugisch O., Schacht M., Guentsch A. et al. Periodontal pathogens affect the level of protease inhibitors in gingival crevicular fluid. Mol. Oral Microbiol. 2012; 27 (1): 45-56.

33. Tabasum S.T., Nayak R.P. Salivary blood group antigens and microbial flora. Int. J. Dent. Hyg. 2011; 9 (2): 117-21.

34. Tarasova Yu.G., Kuznetsova V.Yu., Lyubomirskiy G.B. Importance of local factors in development of inflammatory diseases of a parodont in persons of different age. Klinicheskaya stomatologiya. 2011; 3: 70-4. (in Russian)

35. Shinkevich V.I., Kaydashev I.P. The role of immune cells factors in the remodeling of gingiva at chronic generalized periodontal disease. Stomatologiya. 2012; 91 (1): 23-7. (in Russian)

36. Belibasakis G.N., Emingil G., Saygan B. et al. Gene expression of transcription factor NFATc1 in periodontal diseases. APMIS. 2011; 119 (3): 167-72.

37. Novozhilova T.P., Mozgovaya L.A., Rogachev V.P. Clinic and pathogenesis value of disturbances of peroxidation of lipids and antioxidatic protection of an organism at children with the pathology of organs of a mouth associated with disbiozy an intestine. Klinicheskaya stomatologiya. 2010; (1): 74-5. (in Russian)

38. Bhadbhade S.J., Acharya A.B., Thakur S. Correlation between probing pocket depth and neutrophil counts in dental plaque, saliva, and gingival crevicular fluid. Quintessence. Int. 2012; 43 (2): 111-7.

39. Sarkisyan N.G. The use of immunomodulators in the treatment of periodontal disease. Rossiyskiy immunologicheskiy zhurnal. 2014; 8 (17), 3: 720-2. (in Russian)

40. Chereshnev V.A., Shmagel' K.V. Immunology. Moscow: MASTER-PRES; 2013: 448. (in Russian)

41. Yanushevich O.O. et al. Periodontal diseases. A modern view of the clinical diagnostic and therapeutic aspects. Moscow: GEOTAR-Media; 2010: 160. (in Russian)

42. Tebloeva L.M., Dmitrieva L.A., Gurevich K.G. Role of the acquired immunity in advance of diseases of a parodont. Sistemnyy analiz i upravlenie v biomeditsinskikh sistemakh. 2012; 11 (1): 16-21. (in Russian)

43. Tarasevich I.N., Zakirov T.V., Brusnitsina E.V. Features of the immune system in patients with aggressive periodontitis. Rossiyskiy immunologicheskiy zhurnal. 2014; 8 (17), 3: 607-9. (in Russian)

44. Lunev M.A., Konoplya A.I. Level of cytokine status in odontogenic osteomyelitis of the maxillofacial area; correction of violations. Sistemnyy analiz i upravlenie v biomeditsinskikh sistemakh. 2012; 11 (4): 1001-6. (in Russian)

45. Shamborskiy V.N. Indicators shift and disintegration of immunity in osteomyelitis of the mandible. Sistemnyy analiz i upravlenie v biomeditsinskikh sistemakh. 2014; 13 (1): 187-9. (in Russian)

46. Gumilevskiy B.Yu., Fomichev E.V., Serbin A.S. Effect of immunomodulator polyoxidonium therapy on the state of local immunity of the oral cavity of elderly patients with odontogenic a phlegmon of the maxillofacial area. Rossiyskiy immunologicheskiy zhurnal. 2014; 8 (17), 3: 665-6. (in Russian)

47. Polioksidony in clinical practice: [therapy, surgery, gynecology, urology, oncology]. [Polioksidoniy v klinicheskoy praktike: [terapiya, khirurgiya, ginekologiya, urologiya, onkologiya]] / Under the ed. of A.V. Karaulov. Moscow: GEOTAR-Media; 2008. (in Russian)

48. Choi J., Lee S.Y., Kim K., Choi B.K. Identification of immunoreactive epitopes of the Porphyromonas gingivalis heat shock protein in

periodontitis and atherosclerosis. J. Periodontal. Res. 2011; 46 (2): 240-5.

49. Bascones-Martínez A., Valderrama G., Vijande F. et al. Interleukin-1 gene polymorphisms and periodontal status in a Spanish population. Mol. Med. Report. 2012; 5 (5): 1335-9.

50. Chukhlovin A.B., Solov'eva A.M., Matelo S.K. et al. Microbial markers of diseases of a parodont and their practical importance in an odontology. Byulleten' eksperimental'noy biologii i meditsiny. 2007; 144 (10): 42731. (in Russian)

51. Yamalik N., Günday S., Uysal S. Analysis of cathepsin-K activity at tooth and dental implant sites and the potential of this enzyme in reflecting alveolar bone loss. J. Periodontol. 2012; 83 (4): 498-505.

52. Medvedev Yu.A., Milyukova D.Yu., D'yachkova E.Yu. Treatment of fractures of a mandible in the field of an ear. Rossiyskiy stomatologicheskiy zhurnal. 2012; 3: 34-7. (in Russian)

53. Erokina N.L. Modern methods of inspection and justification of pathogenetic treatment of inflammatory diseases ofa parodont at patients with fractures of a mandible: Diss. Saratov; 2009. (in Russian)

54. Tabrizi R., Arabi A.M., Arabion H.R., Gholami M. Jaw osteomyelitis as acomplication in osteopetrosis. J. Craniofac. Surg. 2010; 21 (1): 13641.

55. Kovaleva N. S., Zuzova A.P. Pyoinflammatory diseases of maxillofacial area: aspects of clinic, microbiology, pharmacotherapy. Farmateka. 2011; 18: 34-8. (in Russian)

56. Avtina N.V., Pankrusheva T.A., Avtina T.V., Spichak I.V. Microbiological researches when developing stomatology membrane of antibacterial action. Vestnik novykh meditsinskikh tekhnologiy. 2010; 17 (1): 120-1. (in Russian)

57. Lunev M.A., Konoplya N.A., Loktionov A.L. Correction "Longidaza" immunity disorders posttraumatic osteomyelitis. Meditsinskaya immunologiya. 2011; 13 (4/5): 526. (in Russian)

58. Koorbusch G.F., Deatherage J.R., Curé J.K. How can we diagnose and treat osteomyelitis of the jaws as early as possible? Oral Maxillofac. Surg. Clin. North Am. 2011; 23 (4): 557-67.

59. Tsiklauri M.V., Tavberidze L.N., Katsitadze T.A. et al. The immune status of patients with posttraumatic purulent complications against treatment by bacteriophages. Allergollogiya i immunologiya. 2006; 7 (5): 663-4. (in Russian)

60. Yamazaki T., Yamori M., Yamamoto K. et al. Risk of osteomyelitis of the jaw induced by oral bisphosphonates in patients taking medications for osteoporosis: A hospital-based cohort study in Japan. Bone. 2012; 51 (5): 882-7.

61. Komskiy M.P., Drozdov A.L. Kontsentration of an augmentin in a blood of patients at treatment of a chronic dontogenous osteomyelitis of a mandible. Sovremennaya stomatologiya. 2010; 5: 77-9. (in Russian)

62. Churilov L.P., Dubova M.A., Kaspina A.I. et al. Mechanisms of development of stomatology diseases. [Mekhanizmy razvitiya stomatologicheskikh zabolevaniy: uchebnoe posobie]. St. Petersburg: ELBI-SPb; 2006. (in Russian)

63. Kiseleva E.A., Te E.A. Functioning of mukozalny immunity at chronic inflammatory and neoplastic stomatology diseases. Rossiyskiy stomatologicheskiy zhurnal. 2011; 4: 10-2. (in Russian)

64. Chepeleva M.V., Klyushin N.M. Immunology of a special posttraumatic osteomyelitis. Travmatologiya i ortopediya Rossii. 2012; 2: 64-70. (in Russian)

65. Fatterpekar G.M., Emmrich J.V., Eloy J.A., Aggarwal A. Bone-within-bone appearance:a red flag for biphosphonate-associated osteonecrosis of the jaw. J. Comput. Assist. 2011; 35 (5): 553-6.

66. A clinical immunology and an allergology. [Klinicheskaya immunologiya i allergologiya] / Under the ed. of A.V. Karaulov. Moscow: MIA; 2002. (in Russian)

67. Khaitov R.M. Immunology: structure and function of the immune system. [Immunologiya: struktura i funktsii immunnoy sistemy]. Moscow: GEOTAR Media; 2013: 280. (in Russian)

68. Buduneli E., Mantyla P., Emingil G. et al. Acute myocardial infarction is reflected in salivary matrix metalloproteinase-8 activation level. J. Periodontol. 2011; 82 (5): 716-25.

69. Tsydendambayev P.B., Mishchenko M. N., Kuznetsova N.S. Justification of use of preparations of a phytogenesis in complex therapy of inflammatory diseases of a parodont. Rossiyskiy stomatologicheskiy zhurnal. 2011; 4: 23-6. (in Russian)

70. Akhmedov G.D., Tsarev T.V. Influence on the cytokine status of antibacterial and immunomodulatory therapy of infectious and inflammatory complications of surgical interventions in an oral cavity. Stomatologiya. 2010; 4: 13-5. (in Russian)

71. Komleva A.S., Mironov A.Yu., Nedoseko V.B., Chesnokova M.G. Optimization of conservative treatment of patients with the chronic generalized periodontal disease associated with yeast-like mushrooms. Stomatolog. 2011; 1: 14-21. (in Russian)

72. Rak A.V., Dadali V.A., Stolpnik E.S. et al. Immunologic indicators at patients with a chronic osteomyelitis at treatment with application of a transferfaktor. "Immunoreabilitation at infectious and inflammatory diseases". Barnaul; 2003: 55-60. (in Russian)

73. Garlet G.P., Trombone A.P., Menezes R. et al. The use of chronic gingivitis as reference status increases the power and odds of periodontitis genetic studies: a proposal based in the exposure concept and clearer resistance and susceptibility phenotypes definition. J. Clin. Periodontol. 2012; 39 (4): 323-32.

74. Yarilin A.A. Immunology: textbook. [Immunologiya: uchebnik]. Moscow: GEOTAR-Media; 2010. (in Russian)

75. Sorokovik M.N., Konoplya A.I., Loktionov A.L., Gavrilyuk VP. Oxidant and immune status of patients with chronic periodontitis. Uspekhi sovremennogo estestvoznaniya. 2004; 8: 108-9. (in Russian)

76. Edranov S.S. The characteristic of an apoptosis and NO-synthase in a mucosa of a gaymorovy sinus of the person at a trauma and a chronic inflammation. Stomatologicheskiy zhurnal. 2012; (3): 12-5. (in Russian)

Received 08.03.15