CC BY
433
Д.М. Собчак, д.м.н., профессор кафедры инфекционных болезней1;
Н.Е. Волский, ассистент кафедры инфекционных болезней1;
Т.А. Свинцова, ассистент кафедры инфекционных болезней1;
Т.В. Щуклина, врач2;
Т.Ю. Бутина, врач3;
К.В. Кушман, клинический ординатор кафедры инфекционных болезней1;
О.В. Корочкина, д.м.н., профессор, зав. кафедрой инфекционных болезней1
Жижегородская государственная медицинская академия, Н. Новгород, 603005, пл. Минина и Пожарского, 10/1;
2Клиническая инфекционная больница №9, Н. Новгород, 603010, ул. Украинская, 1;
Нижегородский НИИ эпидемиологии и микробиологии им. академика И.Н. Блохиной, Н. Новгород, 603950, ул. Малая Ямская, 71
В последние годы растет значимость изучения иммунных механизмов формирования различных патологических состояний, что связано с особенностями существования современного человека. Острые заболевания чаще принимают затяжное течение, увеличивается число хронических заболеваний. Главными задачами при изучении иммунной системы человека являются определение нарушенного звена иммунитета, прогнозирование хронизации заболевания, оценка эффективности проводимого лечения.
Вирусная иммунология развивается быстрыми темпами. Однако по-прежнему остаются непонятными многие механизмы взаимодействия организма человека и вирусов, недостаточно изучены функции многих вирусных белков, позволяющих вирусам избегать иммунного надзора. Такие исследования дадут возможность более полно понять патогенез вирусных инфекций, а следовательно, разработать новые виды лечения и профилактики.
В обзоре отражены современные представления о формировании иммунного ответа при герпетической инфекции, механизмы взаимодействия вируса и макроорганизма, основные направления научных исследований в области клиники, диагностики и лечения этой патологии.
Ключевые слова: вирус Эпштейна-Барр; цитомегаловирус; герпетические инфекции; медиаторы иммунного ответа.
English
Human Immune system and Pathogenesis Characteristics of Herpetic Infection (Review)
DM. sobchak, D.Med.Sc., Professor, the Department of Infectious Diseases1;
Nf. Volsky, Tutor, the Department of Infectious Diseases1;
т.А. svintsova, Tutor, the Department of Infectious Diseases1;
LV. stchuklina, Physician2;
LY. Butina, Physician3;
КМ. Kushman, Resident Medical Practitioner, the Department of Infectious Diseases1;
ОМ. Korochkina, D.Med.Sc., Professor, Head of the Department of Infectious Diseases1
1Nizhny Novgorod State Medical Academy, Minin and Pozharsky Square, 10/1, Nizhny Novgorod,
Russian Federation, 603005;
2Clinical Infectious Hospital No.9, Ukrainskaya St., 1, Nizhny Novgorod, Russian Federation, 603010;
3Academician I.N. Blokhina Nizhny Novgorod Scientific and Research Institute of Epidemiology and Microbiology,
Malaya Yamskaya St., 71, Nizhny Novgorod, Russian Federation, 603950
In recent years the significance of knowledge of immune mechanisms of various pathological conditions is growing, since it is related to the survival peculiarities of modern human. Acute diseases are frequently protracted, the number of chronic conditions increasing. The principal tasks of human immune system study is to determine an impaired component of immunity system, make the prognosis of a chronic character of the disease, and assess the provided treatment efficiency.
Для контактов: Собчак Девора Михайловна, тел. моб. +7 960-171-56-92; e-mail: sobchak_devora@mail.ru
118 СТМ J 2014 — том 6, №3 Д.М. Собчак, Н.Е. Волский, Т.А. Свинцова, Т.В. Щуклина, Т.Ю. Бутина, ... О.В. Корочкина
ОБЗОРЫ
Virus immunology is on the fast track. However, there are still many incomprehensible mechanisms of interaction between a human organism and viruses; some functions of many virus proteins enabling viruses to escape immune surveillance are understudied. Such studies will enable to comprehend significantly the pathogenesis of virus infections, and therefore develop new forms of treatment and prevention.
The review presents current views on immune response formation in herpetic infection, the interaction mechanisms of a virus and a macroorganism, the main lines of research in a clinical picture, diagnosis and management of the pathology.
Key words: Epshtein—Barr virus; cytomegalovirus; herpetic infections; immune response mediators.
Основная функция иммунитета — защита от чужеродного для данного конкретного организма, поддержание его внутреннего постоянства, т.е. гомеостаза. В конечном итоге это означает сохранение своей биологической индивидуальности. Учение об иммунном ответе организма человека прошло долгий и сложный путь. До настоящего времени большую ценность сохранили известные труды И.И. Мечникова, в которых сформулирована биологическая теория воспаления, разработаны основы учения об иммунной системе. В дальнейшем эту проблему продолжали изучать такие известные патологи и интернисты, как А.А. Богомолец, И.В. Давыдовский, Н.Н. Сиротинин, А.А. Максимов, Р. Вирхов, Д. Келлер, Ж. Доссе и др. Рост социальной значимости изучения иммунных механизмов формирования различных патологических состояний обусловлен особенностями существования современного человека: острые заболевания чаще принимают затяжное течение, увеличивается число хронических заболеваний. Главными задачами при изучении иммунной системы человека являются идентификация нарушенного звена иммунитета, прогнозирование хронизации инфекционного заболевания, оценка эффективности проводимого лечения.
Показатели иммунной системы человека.
Воздействие возбудителя на организм человека приводит к активации клеток макрофагально-фагоцитарной и Т-эффекторной системы иммунитета. Клетки макрофагально-фагоцитарной системы — основные продуценты фактора некроза опухоли альфа (ФНО-а), интерлейкинов ИЛ-1р, ИЛ-6, названных провоспалительными цитокинами. Действие цитокинов опосредуется через специфические рецепторы, расположенные на поверхностной мембране клетки-мишени. После соединения цитокина с рецептором цитокиновый сигнал передается к ядру клетки и воздействует на генетический аппарат. В результате начинаются синтез новых белков и каскад внутриклеточных реакций, изменяющих функциональное состояние клетки: пролиферация, дифференцировка, активация или выход в программированную смерть (апоптоз) [1-3]. Исключительной особенностью провоспалительных цитокинов является чрезвычайно широкий спектр активирующего действия, включающий каскад иммунопатологических реакций: воздействие на терморегуляторный центр, активация лимфоцитарного звена, повышение активности нейтрофилов, стимуляция фибропластических процессов, стимуляция прокоагулянтной активности, синтез клетками печени белков острой фазы, стимуляция гемопоэза, активация макрофагов [4-6]. ИЛ-1 р ак-
тивирует Т-эффекторную систему иммунитета и дальнейший синтез ИЛ-2, который стимулирует процессы бласттрансформации и дифференцировки иммунокомпетентных клеток [7, 8]. Одно из важнейших событий в иммунном ответе — представление антигена, в котором участвуют антигенпрезентирующие клетки, молекулы ІІ класса гистосовместимости и Т-хелперы. Т-хелперы не являются гомогенной популяцией клеток. В результате дифференцировки нативных Т-клеток образуются два типа Т-хелперов — Th1 и Th2 [9-11]. Открытие методов количественного анализа цитокинов позволило установить гетерогенность Т-хелперов. Оказалось, что Т-хелперы различаются между собой набором продуцируемых цитокинов: Тґі1-хелперьі продуцируют интерферон (ИНФ-у), ФНО-р, ИЛ-2, тогда как Т1|2-хелперы — ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-10, ИЛ-13 [12, 13].
В настоящее время принято считать, что ТМ- и Th2-хелперы представляют собой альтернативные состояния экспрессии генов и функции CD4 T-лимфоцитов. При использовании многократно перевиваемых культур со сменой среды выявлена стабильность поддержания ТМ- и Тґі2-хелперов с неизменным постоянством набора синтезируемых цитокинов [12, 13]. Эксперименты с мышами подтвердили факт стабильности Тґі1 и Th2 in vivo и показали, что ключевыми факторами, определяющими тип иммунитета, являются ИНФ-у и ИЛ-4. Так, в отсутствие гена ИНФ-у нарушается иммунный ответ по клеточному типу, поддерживаемый ТМ, элиминация ИЛ-4 блокирует Т1|2-зависимый гуморальный ответ [14-16]. Факторы, направляющие дифференцировку Тґі2-хелперов, отличаются от тех, которые индуцируют Тґі1. Данный факт кажется совершенно оправданным, так как развитие Тґі2 приводит к синтезу цитокинов ИЛ-4 и ИЛ-10, подавляющих всю активность ИЛ-12, ИНФ-у, а также к синтезу цитокинов ИЛ-1 р и ИНФ-а, которые могут индуцировать синтез Т-клетками ИЛ-2 и ИНФ-у. Наблюдается также противоположная ситуация, когда цитокины Тґі1 подавляют продукцию цитокинов, свойственных Тґі2 [15, 16].
Для цитокинов характерны плейотропность, дублирующие и перекрывающиеся эффекты, взаимодействие разных цитокинов в каскадах единой регуляторной сети. Каскадный характер действия цитокинов объясняется тем, что один цитокин индуцирует продукцию другого цитокина (например, ИЛ-1 р индуцирует продукцию ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО-а и других) [16, 17]. Взаимодействие цитокинов характеризуется синергизмом (например, ТНФ-а с ИНФ-у) или антагонизмом (например, ИЛ-4 с ИНФ-у). Сбалансированность цито-киновой регуляции основывается на равновесии аль-
Иммунная система человека и особенности патогенеза герпетической инфекции СТМ J 2014 — том 6, №3 119
ОБЗОРЫ
тернативных по биологической активности пулов молекул, нарушение которого ведет к развитию патологии [18-20].
Контакт с возбудителем является сигналом секреции моноцитами провоспалительных цитокинов ИЛ-1р, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-12, ФНО-а. Аутокринная стимуляция макрофагов этими цитокинами сопровождается продукцией и секрецией других биологически активных молекул: супероксидных радикалов, простагландинов, лейкотриенов. Мишенями паракринного действия тех же провоспалительных цитокинов становятся эндотелиальные клетки кровеносных сосудов, на которых индуцируется экспрессия адгезивных молекул. Этим обеспечивается приток циркулирующих нейтрофилов и моноцитов в очаг инфекции. ИЛ-8 является аутокрин-ным хемоаттрактантом для эндотелиальных клеток, может функционировать как ангиогенный фактор [19, 20].
Альтернативным регулирующим цитокином для макрофагов служит типичный противовоспалительный цитокин ИЛ-10. Его продуцентами могут быть моноциты, макрофаги, Th2- и даже Тґі1-лимфоцитьі. Этот цитокин является физиологическим антагонистом и ингибитором синтеза ИЛ-12, подавляет продукцию ИНФ-у и весь Тґі1-ответ. ИЛ-10 ингибирует продукцию макрофагами всех провоспалительных цитокинов (ИЛ-1 р, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-12, ФНО-а), экспрессию рецепторов ФНО-а и ИЛ-12 на естественных киллерах [20, 21]. Кроме ИЛ-10 ингибирующим цитокином является трансформирующий фактор роста (ТФР-р), продуцируемый всеми типами лейкоцитов, в том числе лимфоцитами и макрофагами. Среди эффектов ТФР-р описаны как провоспалительные (хематтрактант для гранулоцитов, стимулятор экспрессии рецепторов цитокинов), так и противовоспалительные (супрессия пролиферации лимфоцитов, ингибиция продукции провоспалительных цитокинов, ингибиция защитных функций макрофагов) [21]. ТФР-р ингибирует ИЛ-2-зависимую пролиферацию тимоцитов, индуцированную ИЛ-2 продукцию Т-клетками цитокинов, активированные ИЛ-2 цитолитические функции клеток. Особенность ТФР-р состоит в том, что он угнетает продукцию цитокинов и ответ на цитокины обеих альтернативных субпопуляций — Th1 и Th2. В связи с этим антигенспецифические Т-лимфоциты, продуцирующие исключительно ТФР-р, были выделены в особую субпопуляцию — Тґі3. Наиболее выраженные антагонистические взаимоотношения между ТФР-р, с одной стороны, и ИЛ-12 и ИНФ-у, с другой, рассматриваются как причина индукции периферической иммунологической толерантности в ответ на введение антигена [23, 24]. Ингибирующее действие ТФР-р на тканевые макрофаги в очаге воспаления опосредовано ограничением продукции ИНФ-у. Как и другие противовоспалительные цитокины, ТФР-р сдерживает процесс чрезмерной активации макрофагов, ведущий к разрушительным последствиям [23, 24].
Иммунная система и вирусы герпеса. На сегодняшний день открыто более 100 представителей семейства вирусов герпеса, из которых 8 типов патогенны для человека. К ним относятся: вирус простого герпеса (ВПГ) 1-го и 2-го типов, вирус ветряной
оспы, цитомегаловирус (ЦМВ), вирус Эпштейна-Барр, герпесвирусы человека 6-го, 7-го и 8-го типов. Все 8 типов представлены ДНК-содержащими вирусами с единой морфологией, не дифференцируемой при электронной микроскопии [24].
Патогенез герпетической инфекции взаимосвязан с клиникой и эпидемиологией. Попадая в организм человека, вирус простого герпеса пожизненно персистиру-ет в нем, периодически вызывая рецидивы различной тяжести. В паравертебральных сенсорных ганглиях вирусы герпеса находятся в латентном состоянии. Вирус герпеса распространен повсеместно и является к тому же политропным агентом, поражая различные ткани и вызывая разнообразные формы заболевания:
поражения кожи (герпес кожи, крыльев носа, лица, рук, ягодиц и др.);
поражения слизистых оболочек (стоматит, гингивит, фарингит и др.);
офтальмогерпес (конъюнктивит, кератит, иридоцик-лит, увеит и др.);
генитальный герпес (воспалительные, везикулярные и язвенные поражения гениталий, цервикального канала матки и придатков);
висцеральные поражения (пневмония, гепатит, эзофагит и др.);
герпетические поражения нервной системы (менингит, энцефалит, неврит, менингоэнцефалит и др.) [24, 25].
Известно, что вирусы герпеса являются облигатными внутриклеточными генетическими паразитами и репродуцируются в ядре инфицированных клеток. Все неопухолевые вирусы вызывают быструю дегенерацию и гибель пораженных клеток. Для опухолевых вирусов характерна длительная связь с клеткой-хозяином. В результате резко изменяются биологические свойства клетки и возрастает ее способность к росту [25]. Вирусы герпеса адсорбируются на липопротеиновых рецепторах. Последовательность процессов, ведущих к образованию вирусов, выглядит следующим образом: синтез вирусного белка — «созревание» белка — связывание белка с вновь образовавшейся вирусной ДНК — образование полных частиц. Освобождение из клетки созревших вирионов происходит разными путями: герпесвирусный нуклеокапсид постепенно «выталкивается» сначала из ядра клетки, а затем из ее цитоплазмы. При этом происходит формирование наружной оболочки за счет мембранных компонентов ядра и цитоплазмы клетки-хозяина. Размножение вирионов ведет к изменению внешнего вида клеток. В отдельных участках клетки (цитоплазме или ядре) образуются скопления включений вирусов, видимые в световой микроскоп. Изменения клеток или наличие в них включений имеет большое диагностическое значение [25, 26].
В ходе эволюции с организмом хозяина у герпесвирусов сформировались различные механизмы для уклонения их от элиминации иммунной системой. Один из таких механизмов, описанный у ДНК-содержащих вирусов, заключается в кодировании гомологов ряда цитокинов, хемокинов и их рецепторов, играющих ключевую роль в иммунном ответе. Исследование таких
120 СТМ J 2014 — том 6, №3 Д.М. Собчак, Н.Е. Волский, Т.А. Свинцова, Т.В. Щуклина, Т.Ю. Бутина, ... О.В. Корочкина
ОБЗОРЫ
вирусных цитокинов и раскрытие их роли в патогенезе заболевания может способствовать разработке новых подходов к иммуномодулирующей терапии [25, 26].
Помимо использования гомологов цитокинов у вирусов реализуются и другие способы уклонения от иммунного ответа. Так, антигенная вариация может радикально влиять на формирование иммунных реакций, а также ускорить появление новых защитных механизмов. Многие вирусные белки блокируют эф-фекторные функции цитокинов, например противовирусный эффект ИНФ или же ФНО-зависимый апоптоз, причем описаны и внутриклеточные антагонисты проведения сигналов через рецепторы ФНО и ИЛ-1 [27]. Интересным примером того, каким образом вирусы вклиниваются в сигнальные каскады цитокинов, может служить белок LMP1 вируса Эпштейна-Барр, привлекающего компоненты проведения сигналов, ассоциированных с TNFR и CD40 и способствующих вирусной репликации [28].
Все герпесвирусы являются ДНК-содержащими, сходны по морфологии, типу нуклеиновой кислоты, способу репродукции в ядрах инфицированных клеток и размерам, а также по способности индуцировать латентную, острую и хроническую инфекцию у человека [28, 29].
В настоящее время используется современная классификация герпесвирусов, где семейство герпесвирусов подразделяют на три подсемейства — а, р, у:
1) а-герпесвирусы обычно персистируют в центральной нервной системе (в сенсорных ганглиях), поддерживая латентную инфекцию, которая нередко проявляется как периодически обостряющееся заболевание (ВПГ-1, ВПГ-2). Эти герпесвирусы характеризуются коротким циклом репродукции с цитопатическим эффектом в клетках инфицированных культур;
2) p-герпесвирусы отличаются менее выраженной цитопатичностью клеток, длительным циклом репликации. Они вызывают возникновение манифестной и латентной инфекции в слюнных железах, почках и других органах, могут быть причиной генерализованных поражений у новорожденных детей и взрослых при иммунодефицитных состояниях (цитомегаловирусная инфекция, внезапная экзантема, синдром хронической усталости);
3) у-герпесвирусы характеризуются тропизмом к В- и Т-лимфоцитам (но репродуцируются в основном в В-клетках), лимфоидным клеткам, в которых они способны размножаться и длительно персистировать. Эти вирусы нередко являются причинами тяжелых, смертельных лимфом и лейкемий, саркомы Капоши, развитию которых способствуют дополнительные факторы — экзогенные, генетические и другие.
Диаметр зрелого вириона герпесвируса — 120200 нм. Вирус имеет сферическую форму, в его состав входят четыре структурных компонента:
1) сердцевина — геном представлен вирусной ДНК — линейная двунитевая молекула с коротким и длинным компонентами, в составе имеет 80 генов;
2) суперкапсид с внешней оболочкой (envelop), пронизанный гликопротеиновыми шипами, типоспецифи-
ческими антигенами, по которым определяют отдельные серотипы герпесвирусов;
3) внутренняя оболочка (tegumentum) — расположена между суперкапсидом и капсидом;
4) капсид, построенный из 162 капсомеров, диаметром 100-120 нм, организован по типу кубической симметрии, представлен группоспецифическими для каждого подсемейства антигенами.
В структуре вириона более 30 структурных белков (гликопротеинов), семь из которых (gB, gC, gD, gE, gF, gG, gX) находятся на поверхности и вызывают образование вируснейтрализующих антител [30].
Репродукция герпесвируса в чувствительных клетках — сложный процесс, протекающий с участием ви-рионных, клеточных, вирусиндуцированных и вирус-модифицированных энзимов. На поверхности вириона представлено 11 белков, 10 из которых гликозилиро-ваны. Гликопротеины gB, gD, gE взаимодействуют с молекулами рецепторов на наружной мембране клеток-мишеней [24]. После слияния вирусной и клеточной мембран в цитоплазму высвобождаются белки тегумента, содержащиеся между наружной вирусной оболочкой и капсидом. Один из них (VHS) подавляет трансляцию клеточных белков, а другой (а-TIF) проникает в ядро и инициирует транскрипцию ранних (а) генов герпесвируса. Капсиды транспортируются к ядерным порам, где вирусная ДНК (вДНК) высвобождается из капсидов, проникает в ядро и замыкает кольцо [30, 31].
Механизмы уклонения вируса от иммунного ответа в целом могут быть разделены на три группы: 1) изменения иммунодоминантных эпитопов; 2) препятствие клеточному иммунитету, подавление презентации вирусных пептидов и подавление активности натуральных киллеров (NK-клеток); 3) подавление реализации эф-фекторных функций, например экспрессии цитокинов, а также апоптоза инфицированных клеток [32, 33].
Основные эффекторные клетки, принимающие участие в антивирусном ответе — NK-клетки и цитотоксические Т-лимфоциты, которые синтезируют провоспалительные медиаторы и напрямую лизируют зараженные клетки, а также В-лимфоциты, продуцирующие антитела, которые становятся специфичными для вирусных антигенов с помощью Т-хелперов. Персистирующие вирусы приобрели некоторые механизмы для того, чтобы уменьшить взаимодействие с иммунной системой хозяина, позволяющие им реплицироваться и распространяться среди здоровых людей [34].
В последние годы продолжалось активное изучение показателей гуморального и клеточного иммунитета. В остром периоде инфекционного мононуклеоза наличие ДНК вируса Эпштейна-Барр, выявленное методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) в крови, позволяет подтвердить диагноз у 100% больных, реакция Хофф-Бауэра давала положительный результат только в 80%. Капсидные антитела класса IgM к вирусу Эпштейна-Барр в остром периоде болезни и в период ранней реконвалесценции выявлялись соответственно у 85 и 90% больных. Ранние антитела к
Иммунная система человека и особенности патогенеза герпетической инфекции СТМ J 2014 — том 6, №3 121
ОБЗОРЫ
вирусу Эпштейна-Барр класса IgG в остром периоде инфекционного мононуклеоза и в периоде ранней ре-конвалесценции обнаруживались соответственно у 68 и 70%, а нуклеарные антитела обнаруживались только у 10% больных в остром периоде инфекционного мононуклеоза, тогда как к 12-му месяцу наблюдения они выявлялись у 95-97% пациентов. У 1/3 больных, перенесших инфекционный мононуклеоз, активная репликация вируса Эпштейна-Барр сохранялась в течение длительного времени (не менее двух лет) [35].
При лабораторной диагностике герпесвирусных инфекций у больных с острыми лейкозами обнаружены серологические и молекулярные маркеры всех искомых герпесвирусов [36, 37]. Для вируса Эпштейна-Барр отмечено уменьшение частоты выявления маркеров после химиотерапии. У больных с резистентным течением острого лейкоза определялись маркеры активной репликации вируса Эпштейна-Барр. Установлено, что после химиотерапии частота выявления герпесвируса человека 6-го типа в крови увеличивалась в несколько раз, а в костном мозге — в 2 раза.
При изучении влияния бессимптомной герпесвирусной инфекции на женскую репродуктивную систему определялась достоверно высокая частота обнаружения вируса Эпштейна-Барр в клетках эндометрия у женщин с самопроизвольными выкидышами [38]. Выявлялись гормонально-зависимый характер активации эндометрита, ассоциированного с ВПГ, и преобладание Th 1-го типа у обследуемых больных. Делалось заключение, что герпесвирусная инфекция, в том числе в бессимптомной форме, может приводить к бесплодию.
Исследование функционального состояния различных органов и систем у больных с герпесвирусными инфекциями показало, что инфекционный мононуклеоз может протекать с явлениями миокардита [38, 39]. Выявлены нарушения функции проводимости у 1,5% пациентов, сократимости — у 27,5%, сделаны выводы о возможности дальнейшего нарушения функции автоматизма, проводимости и электрической нестабильности.
При оценке цитотоксических реакций лимфоцитов крови у детей, больных инфекционным мононуклеозом, отмечено, что клинико-гематологическая манифестация сопровождается увеличением содержания CD4 и CD8 лимфоцитов в периферической крови на фоне пониженной секреции ИНФ-у и ФНО-а, что характерно для ранней фазы реконвалесценции [40]. При инфекционном мононуклеозе активируется Fas-зависимый апоптоз лимфоцитов, о чем свидетельствует увеличение содержания CD95 и CD95L клеток в крови, наиболее выраженное в острый период болезни. Нарушение функции цитотоксических Т-лимфоцитов при инфекционном мононуклеозе в острый период и в период ранней реконвалесценции обусловлено снижением ИНФ-у и ФНО-а [41-43].
Установлено, что вирус Эпштейна-Барр является этиологическим агентом ряда доброкачественных и злокачественных опухолей. Обнаружено, что латентный мембранный белок вируса LMP1 (признанный в качестве вирусного белка-онкогена) различного кли-
нического и географического происхождения характеризуется разными типами аминокислотных мутаций, влияющих на его биологическую активность. Среди точечных замен аминокислот абсолютно превалируют мутации S366T, F106Y, 185L, E328Q, связанные с усилением трансформирующей активности и снижением цитотоксичности молекул LMP1 [44, 45].
При верификации ДНК ВПГ, цитомегаловируса с использованием ПЦР выявлена связь врожденных аномалий развития с внутриутробным инфицированием данными возбудителями в 85,9% случаев. На основании представленных наблюдений авторы предположили, что внутриутробные инфекции могут приводить к формированию врожденных пороков развития [44, 45].
Изучение клинико-лабораторных особенностей инфекционного мононуклеоза у взрослых показало, что одним из характерных признаков инфекционного мо-нонуклеоза служит поражение печени, которое наблюдается в 75% случаев и проявляется гепатомегалией, умеренным нарушением билирубинового обмена, повышением активности трансаминаз (от 2 до 10 норм), сохраняющимся в периоде реконвалесценции у 13% больных. Заболевание в 4,8% случаев протекает в виде острого гепатита желтушной формы, в 7% случаев может осложниться инфекционно-токсическим миокардитом и сочетаться с реактивацией цитомегаловирусной инфекции [43, 46].
Герпетические инфекции были изучены как фактор формирования вторичных иммунодефицитов в детском возрасте [43, 46]. У детей, переболевших герпетической инфекцией в раннем возрасте, отмечалось снижение показателей иммунного статуса и уровня эндогенных интерферонов в крови. Установлено, что текущая герпетическая инфекция является ведущим фактором в формировании состояния вторичного иммунодефицита у детей.
При исследовании воздействия ВПГ и цитомегало-вируса в семенной жидкости у мужчин обнаружено, что ВПГ чаще встречался при идиопатическом бесплодии и коррелировал со снижением количества активно-подвижных сперматозоидов и уменьшением доли морфологически нормальных форм половых клеток [47, 48].
Для объективной оценки наличия эндогенной интоксикации и иммунопатологических реакций у детей, инфицированных вирусом Эпштейна-Барр, исследовались уровни молекул средней массы и циркулирующих иммунных комплексов. С целью изучения выраженности иммунопатологических реакций определялись титры аутоантител в сыворотке крови к тканям сердца, печени, селезенки, поджелудочной железы, почек, кишечника, тимуса, легких и мозга микрометодом в реакции пассивной гемагглютинации с использованием приоритетных противоорганных эритроцитарных диагнос-тикумов, а также содержание медиаторов иммунного ответа [49, 50]. Установлено, что первичная инфекция, протекающая в форме инфекционного мононуклеоза, сопровождалась развитием эндогенной интоксикации, более выраженной, но менее продолжительной, чем при реактивации процесса. При недостаточной реактивации клеточного иммунитета и смещении баланса
122 СТМ J 2014 — том 6, №3 Д.М. Собчак, Н.Е. Волский, Т.А. Свинцова, Т.В. Щуклина, Т.Ю. Бутина, ... О.В. Корочкина
ОБЗОРЫ
цитокинов в сторону ТИ2-ответа при реактивации инфекции наблюдалось значительное усиление аутосенсибилизации к тканям различных органов. Наибольшие уровни аутоантител отмечались к тканям кишечника и печени. Это свидетельствовало об активации аутоиммунных процессов в ходе формирования органопатологии при инфицировании вирусом Эпштейна-Барр.
Комплексное клинико-лабораторное исследование показателей клеточного и гуморального звеньев иммунитета у больных с демиелинизирующими полинейропатиями (синдром Гийена-Барре), ассоциированными с вирусом Эпштейна-Барр, выявило многочисленные иммунологические сдвиги по сравнению со здоровыми людьми. Повышен уровень аутоантител к ганглиозидам клеточных мембран периферических нервов. Сделан вывод о возможности использования иммунологических показателей (количество CD3 клеток, CD3 HLA-DR клеток и уровень IgM) для дифференциальной диагностики разных форм синдрома Гийена-Барре в ранние сроки болезни [51-53].
Большое количество исследований посвящается изучению распространенности эндогенных инфекций перинатального периода и их клинико-неврологических проявлений у детей и подростков. У детей с клиниконеврологическими симптомами, которые проявляются формированием умственной отсталости, двигательными нарушениями, задержками развития, детским церебральным параличом, эпилепсией, цефалгическим синдромом, гиперреактивностью, невротическим и цереброастеническим синдромом, ГВЧ 6-го типа был идентифицирован в 67% случаев, вирус Эпштейна-Барр — в 36%, цитомегаловирус — в 11%, ВПГ 1-го и 2-го типа — в 11% случаев [52, 53].
Продолжается изучение активности противогерпетических вакцин [53-56]. Показано преимущество комбинированного применения вакцины Витагерпавак («Витафарма», Россия) и иммуномодулятора Гиафе-рона («Витафарма», Россия). Установлено, что новая лекарственная форма препарата в виде свечей позволяет не только усилить иммуногенность и протективные свойства вакцины, но и сократить кратность ее применения и обеспечить удобство использования.
Большое внимание уделяется исследованию взаимосвязи [57] герпесвирусных инфекций и репродуктивной функции человека. Анализ представленных результатов [57] позволяет сделать следующие выводы: ВПГ вызывает нарушение сперматогенеза, уменьшает пролиферативную активность сперматогониев, увеличивает апоптоз половых клеток. Показана внутригаметная локализация герпесвирусов.
Изучаются патогенетические механизмы герпетических гепатитов, вызванных цитомегаловирусом, вирусом Эпштейна-Барр, ГВЧ 6-го типа. Описан механизм антителозависимого цитолиза гепатоцитов, пораженных герпесвирусами, под влиянием Т-супрес-соров и естественных киллеров. При желтушных формах герпетического гепатита ДНК вирусов выявляются преимущественно в CD3, CD4, CD8 лимфоцитах, тогда как при мононуклеозоподобных формах в основном инфицированы В-лимфоциты [58, 59].
Продолжается совершенствование ранней дифференциальной диагностики вариантов инфекционного мононуклеоза, ассоциированного с герпесвирусами 4-го и 5-го типов у детей. Показано, что у детей со смешанным инфицированием (вирус Эпштейна—Барр + цитомегаловирус) более выражены лимфопролиферативный синдром, высокая лихорадка, ангина с наложениями и отмечается положительная проба на гетерофильные антитела [58-61].
Вирусная иммунология развивается быстрыми темпами. Однако по-прежнему остаются непонятными многие механизмы взаимодействия организма человека и вирусов, недостаточно изучены функции многих вирусных белков, позволяющих вирусам избегать иммунного надзора. Требуются исследования, которые дадут возможность полностью понять патогенез вирусных инфекций и, следовательно, разработать новые виды лечения и профилактики.
Финансирование исследования и конфликт интересов. Исследование не финансировалось какими-либо источниками, и конфликты интересов, связанные с данным исследованием, отсутствуют.
Литература
1. Акберова С.И., Ершов Ф.И., Мусаев П.И. и др. Динамика интерферонового статуса у больных с герпетическими кератитами при лечении индукторов интерферона. Вестник офтальмологии 2008; 1: 33-35.
2. Исаков В.А. Современные методы лечения герпетической инфекции. Terra Medica 1997; 3: 2-6.
3. Belyakov I.M., Isakov D., Zhu Q., et al. A novel functional CTL avidity/activity compartmentalization to the site of mucosal immunization contributes to protection of macaques against simian/human immunodeficiency viral depletion of mucosal CD4+ T cells. J Immunology 2007; 178(11): 7211-7221.
4. Катагадзе З.Г. Иммунодиагностика и иммунотерапия. Вестник РАМН 1999; 5: 19-22.
5. Belyakov I.M., Kuznetsov V.A., Kelsall B., et al. Impact of vaccine-induced mucosal high avidity CD8+ CTLs in delay of AIDS-viral dissemination from mucosa. Blood 2008; 3258: 3258-3264.
6. Masopust D., Choo D., Vezyes V. Dinamic T-cell migration programmprovides resident memory within intestinal epithelium. J Exp Med 2010; 207(3): 533-564, http://dx.doi. org/10.1084/jem.20090858.
7. Paludan S.R., Bowie A.G., Horan K.A., Fitzgerald K.A. Recognitin of herpesviruses by the innate immune system. Nat Rev Immunol 2011; 11(2): 143-154, http://dx.doi.org/10.1038/ nri2937.
8. Wakim L.M., Woodward A., Bevan M.J. Memory T cells persisting within the brain after local infection show functional adaptations to their tissue of residence. Proc Nat Acad Sci USA 2010; 107(42): 17872-17879, http://dx.doi.org/10.1073/ pnas.1010201107.
9. West J.A., Gregory S.M., Sivaraman V., et al. Activation of plasmacytoid dendritic cells by Kaposi’s sarcoma-associated herpesvirus. J Virol 2011; 85(2): 895-904, http://dx.doi. org/10.1128/JVI.01007-10.
10. Караулов А.В., Евсегнеева И.В., Тюленева Е.Б. Изучение содержания растворимых форм дифферен-
Иммунная система человека и особенности патогенеза герпетической инфекции СТМ J 2014 — том 6, №3 123
ОБЗОРЫ
цировочных антигенов у больных с сахарным диабетом. Российский биотерапевтический журнал 2006; 1: 75-79.
11. Ballantyne C.M., Kozak C.A., O’Brien W.E., Beaudet A.L. Assignment of the gene for intercellular adhesion molecule-1 (Icam-1) to proximal mouse chromosome 9. Genomics 1991; 9(3): 547-550, http://dx.doi.org/10.1016/0888-7543(91) 90423-C.
12. Абдулмеджиева А.Г., Торганова И.Г., Витязева И.И. Влияние бессимптомной формы герпес-вирусной инфекции на эффективность лечения бесплодия методами вспомогательных репродуктивных технологий. Акушерство и гинекология 2009; 1: 45-48.
13. Носик Н.Н., Стаханова В.М. Лабораторная диагностика вирусных инфекций. Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия 2000; 2: 70-78.
14. Тимченко В.Н., Чернова Т.М. Инфекционный мононуклеоз: проблемы диагностики и лечения. Terra Medica 2006; 1: 62-65.
15. Кадагидзе З.Г., Заботина Т.Н., Короткова О.В. Современные возможности использования иммунологических показателей при иммунотерапии онкологических больных. Вестник РОНЦ им. Н.Н. Блохина 1996; 1: 50-55.
16. Barreiro O., Y6gez-Mo M., Sala-Valdes M., et al. Endothelial tetraspanin microdomains regulate leukocyte firm adhesion during extravasation. Blood 2005; 105(7): 2852-2861.
17. Степанова Е.В. Герпесвирусные заболевания и ВИЧ-инфекция. ВИЧ-инфекция и иммуносупрессия 2009; 2: 16-30.
18. Fleming D.T., McQuillan G.M., Johnson R.E., et al. Herpes simplex virus type 2 in the United States, 1976 to 1994. NEJM 1997; 16: 1105-1111.
19. Калугина М.Ю., Каржас Н.В., Козина В.И. и др. Герпетические инфекции у больных с иммунодефицитным состоянием. Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунологии 2009; 1: 79-80.
20. Степанова Е.В., Пантелеева О.В., Рассохин В.В. Гнойно-септические и оппортунистические заболевания при ВИЧ-инфекции. Вестник гематологии 2010; 1: 64-65.
21. Новиков В.В., Чеснокова Т.В., Монакова Э.А. Роль растворимых форм CD38, CD50, CD95 антигенов в модуляции иммунного ответа при цитомегаловирусной инфекции. Паллиативная медицина и реабилитация 2005; 1: 75.
22. Адиева А.А., Гаджиева З.С., Каск Л.Н. и др. Полимеразная цепная реакция in situ для выявления ДНК вируса простого герпеса и цитомегаловируса в материалах аутопсии плодов и умерших новорожденных. Вопросы диагностики в педиатрии 2010; 2(2): 20-25.
23. Бочарова Е.Н., Курило Л.Ф., Шилейко Л.В. и др. Анализ популяции половых клеток в эякуляте мужчин, инфицированных вирусом простого герпеса. Онтогенез 2008; 1: 47-57.
24. Науменко В.А., Кущ А.А. Герпесвирусы и мужское бесплодие: есть ли связь? Вопросы вирусологии 2013; 3: 4-8.
25. Гаджиева З.С., Цибизов А.С., Новикова С.В. Выявление маркеров герпесвирусной инфекции у беременных женщин с отягощенным акушерско-гинекологическим анамнезом. Современные проблемы дерматовенерологии, иммунологии и врачебной косметологии 2010; 2: 15-21.
26. Кущ А.А., Дегтярева М.В., Малиновская В.В. и др. Эффективность лечения рекомбинантным интерфероном а-2 (Вифероном) у недоношенных детей с тяжелыми
внутриутробными инфекциями. Детские инфекции 2009; 3: 40-44.
27. Науменко В.А., Климова Р.Р., Курило Л.Ф. и др. Выявление вируса простого герпеса в мужских половых клетках при экспериментальной инфекции органной культуры семенника и в эякуляте мужчин с нарушениями фертильности. Акушерство и гинекология 2010; 3: 42-46.
28. Купаев В.И., Давыдкин И.Л., Россиев В.А. Анализ инфекционных осложнений у больных с гемобластозами. Вестник гематологии 2010; 1: 41-44.
29. Coen D.V., Schaffer P.A. Antiherpesvirus drugs: a promising spectrum of new drugs and drug targets. Nat Rev Drug Discov 2003; 2(4): 278-288.
30. Долгих Т.И., Ершов А.В., Минакова Е.Ю., Запарий Н.С. Иммунологическая характеристика впервые возникшей герпетической инфекции. Инфекционные болезни 2010; 8(1): 25-28.
31. Johnson R.W. Herpes zoster in the immunocompetent patient: management of post-herpetic neuralgia. Herpes 2003; 10(2): 38-45.
32. Raborn G.W., Grace M.G.A. Recurrent herpes simplex labialis: selected therapeutic options. J Can Dental Association 2003; 69(8): 498-502.
33. Braun R.E., Lo D., Pinkert C.A. Infertility in male transgenic mice: disruption of sperm development by HSV-tk expression in postmeiotic germ cells. Biol Reprod 1990; 43(4): 684-693, http://dx.doi.org/10.1095/biolreprod43.4.684.
34. Eggert-Kruse W., Reuland M., Johannsen W., et al. Cytomegalovirus (CMV) infection — related to male and/or female infertility factor? Fertil Steril 2009; 91(1): 67-82, http:// dx.doi.org/10.1016/j.fertnstert.2007.11.014.
35. Gribencha S.V., Bragina E.E., Abdumalikov R.A., et al. Detection of type 2 herpes simplex virus in cells of spermatogenic epithelium in infected testes of guinea pigs. Bull Exp Biol Med 2007; 144(1): 73-76.
36. Вайншенкер Ю.И., Калинина О.В., Нуралова И.В. и др. Маломанифестные инфекции перинатального периода и их клинико-неврологические проявления у детей и подростков. Инфекционные болезни 2013; 1: 44-49.
37. Hill C., McKinney E., Lowndes C.M., et al. Epidemiology of herpes simplex virus types 2 and 1 amongst men who have sex with men attending sexual health clinics in England and Wales: implications for HIV prevention and management. Euro Surveill 2009; 14(47): 19418.
38. Вязьмина Е.С., Новиков В.В., Добротина Н.А. и др. Сывороточный уровень цитокинов и растворимых форм мембранных антигенов клеток иммунной системы при сифилисе. Цитокины и воспаление 2002; 1(3): 15-19.
39. Hall C.B., Caserta M.T., Schnabel K., et al. Chromosomal integration of human herpesvirus 6 is the major mode of congenital human herpesvirus 6 infection. Pediatrics 2008; 122(3): 513-520, http://dx.doi.org/10.1542/peds.2007-2838.
40. Cai L.Y., Kato T., Nakayama M., et al. HSV type 1 thymidine kinase protein accumulation in round spermatids induces male infertility by spermatogenesis disruption and apoptotic loss of germ cell. Reprod Toxicol 2009; 27(1): 14-21, http://dx.doi.org/10.1016/j.reprotox.2008.11.052.
41. Климова Р.Р., Науменко В.А., Курило Л.Ф. и др. Влияние вируса простого герпеса на сперматогенез мыши при экспериментальной инфекции органной культуры фрагмента семенника. Андрология и генитальная хирургия 2009; 4: 44-49.
42. Абдулмеджидова А.Г., Курило А.Г., Шилейко Л.В. и
124 СТМ J 2014 — том 6, №3 Д.М. Собчак, Н.Е. Волский, Т.А. Свинцова, Т.В. Щуклина, Т.Ю. Бутина, ... О.В. Корочкина
ОБЗОРЫ
др. Бессимптомная форма генитального герпеса и бесплодие у мужчин. Урология 2007; 3: 56-58.
43. Kapranos N.C., Kotronias D.C. Detection of herpes simplex virus in first trimester pregnancy loss using molecular techniques. In vivo 2009; 23(5): 839-842.
44. Науменко В.А., Тюленев Ю.А., Сегал А.С. и др. Влияние вируса простого герпеса на сперматогенез. Урология 2011; 6: 32-36.
45. Климова Р.Р., Чичиев Е.В., Науменко В.А. Вирус простого герпеса и цитомегаловирус в эякуляте мужчин: вирус простого герпеса чаще встречается при идиопатическом бесплодии и коррелирует со снижением показателей спермы. Вопросы вирусологии 2010; 1: 27-31.
46. Kapranos N.C., Petrakou E., Anastasiadou C., Kotronias D. Detection of herpes simplex virus, cytomegalovirus, and Epstein-Barr virus in the semen of men attending an infertility clinic. Fertil Steril 2003; 79(3): 1566-1570, http:// dx.doi.org/10.1016/S0015-0282(03)00370-4.
47. Krikun G., Lockwood C.J., Abrahams V.M., et al. Expression of Toll-like receptors in the human decidua. Histol Histopathol 2007; 22(8): 847-854.
48. Le H.V., Schoenbach V.J., Herrero R., et al. Herpes simplex virus type-2 seropositivity among ever married women in South and North Vietnam: a population-based study. Sex Transm Dis 2009; 36(10): 616-620, http://dx.doi.org/10.1097/ OLQ.0b013e3181a8cde4.
49. LeGoff J., Saussereau E., Boulanger M.C., et al. Unexpected high prevalence of herpes simplex virus (HSV) type-2 seropositivity and HSV genital shedding in pregnant women living in an East Paris suburban area. Int J STD AIDS 2007; 18(9): 593-595, http://dx.doi.org/10.1258/0956462077 81568457.
50. Касымова Е.Б., Башкина О.А., Галимзянов Х.М., Неталиева С.Ж. Инфекционный мононуклеоз у детей, ассоциированный с вирусами герпеса 4-го и 5-го типов. Инфекционные болезни 2012; 3: 44-47.
51. Emmert D.H. Treatment of common cutaneous herpes simplex virus infections. Am Fam Physician 2000; 61(6): 1697-1706.
52. Munjoma M.W., Kureva E.N., Mapingure M.P., et al. The prevalence, incidence and risk factors of herpes simplex virus type 2 infection among pregnant Zimbabwean women followed up nine months after childbirth. BMC Women’s Health 2010; 10: 2, http://dx.doi.org/10.1186/1472-6874-10-2.
53. Pallier C., Tebourbi L., Chopineau-Proust S., et al. Herpesvirus, cytomegslovirus, human sperm and assisted fertilization. Hum Reprod 2002; 17(5): 1281-1287, http://dx.doi. org/10.1093/humrep/17.5.1281.
54. el Borai N., Inoue M., Lefevre C., et al. Detection of herpes simplex DNA in semen and menstrual blood of individuals attending an infertility clinic. J Obstet Gynaecol Res 1997; 23(1): 17-24.
55. Учайкин В.Ф., Смирнов А.В., Чуелов С.Б., Росси-на А.Л. Герпесвирусные гепатиты. Инфекционные болезни 2012; 3: 80-82.
56. Wu K.H., Zhou Q.K., Huang J.H., et al. Infection of cytomegalovirus and herpes simplex virus and morphology of infected spermatogenic cells in infertile men. Zhonghua Nan Ke Xue 2007; 13(12): 1075-1079.
57. Yang Y.S., Ho H.N., Chen H.F. Cytomegalovirus infection and viral shedding in genital tract of infertile couples. J Med Virol 1995; 45(2): 179-182.
58. Львов Н.Д. Герпесвирусы человека — системная, ин-
тегративная, лимфопролиферативная иммуноонкопатология. Русский медицинский журнал 2012; 20(22): 1133-1137.
59. Гервазиева В.Б., Самойликов П.В. Взаимодействие вирусов семейства Herpesviridae с иммунной системой человека. Аллергология и иммунология 2010; 11(1): 31-41.
60. Nagasako E.M., Johnson R.W., Griffin D.R., Dworkin R.H. Rash severity in herpes zoster: correlates and relationship to postherpetic neuralgia. J Am Acad Dermatol 2002; 46(6): 834-839.
61. Wrathall A.E., Simmons H.A., Van Soom A. Simmons A.E. Evaluation of risk of viral transmission to recipients of bovine embryos arising from fertilisation with virus-infected semen. Theriogenology 2006; 65(2): 247-274, http://dx.doi.org/10.1016/j.theriogenology.2005.05.043.
62. Lekstron-Himes J.A., Dale J.K., Kingma D.W., et al. Periodic illness associated with Epstein-Barr virus infection. Clin Infect Dis 1996; 22(1): 22-27.
63. Dimarco G.S. Management of herpesvirus infections in the immunocompromised host with and without HIV infection. Building International Congress. London; 2006.
References
1. Akberova S.I., Ershov F.I., Musaev P.I., et al. Dynamics of interferon status in patients with herpetic keratites in the treatment of interferon inducers. Vestnik oftafmologii 2008; 1: 33-35.
2. Isakov V.A. Modern treatment techniques of herpetic infection. Terra Medica 1997; 3: 2-6.
3. Belyakov I.M., Isakov D., Zhu Q., et al. A novel functional CTL avidity/activity compartmentalization to the site of mucosal immunization contributes to protection of macaques against simian/human immunodeficiency viral depletion of mucosal CD4+ T cells. J Immunology 2007; 178(11): 7211-7221.
4. Katagadze Z.G. Immunodiagnosis and immunotherapy. Vestnik RAMN 1999; 5: 19-22.
5. Belyakov I.M., Kuznetsov V.A., Kelsall B., et al. Impact of vaccine-induced mucosal high avidity CD8+ CTLs in delay of AIDS-viral dissemination from mucosa. Blood 2008; 3258: 3258-3264.
6. Masopust D., Choo D., Vezyes V. Dynamic T-cell migration programmprovides resident memory within intestinal epithelium. J Exp Med 2010; 207(3): 533-564, http://dx.doi. org/10.1084/jem.20090858.
7. Paludan S.R., Bowie A.G., Horan K.A., Fitzgerald K.A. Recognitin of herpesviruses by the innate immune system. Nat Rev Immunol 2011; 11(2): 143-154, http://dx.doi.org/10.1038/ nri2937.
8. Wakim L.M., Woodward A., Bevan M.J. Memory T cells persisting within the brain after local infection show functional adaptations to their tissue of residence. Proc Nat Acad Sci USA 2010; 107(42): 17872-17879, http://dx.doi.org/10.1073/ pnas.1010201107.
9. West J.A., Gregory S.M., Sivaraman V., et al. Activation of plasmacytoid dendritic cells by Kaposi’s sarcoma-associated herpesvirus. J Virol 2011; 85(2): 895-904, http://dx.doi. org/10.1128/JVI.01007-10.
10. Karaulov A.V., Evsegneeva I.V., Tyuleneva E.B. The study of soluble differential antigen content in patients with diabetes mellitus. Rossiyskiy bioterapevticheskiy zhurnal 2006; 1: 75-79.
11. Ballantyne C.M., Kozak C.A., O’Brien W.E., Beaudet A.L. Assignment of the gene for intercellular adhesion molecule-1
Иммунная система человека и особенности патогенеза герпетической инфекции СТМ J 2014 — том 6, №3 125
ОБЗОРЫ
(Icam-1) to proximal mouse chromosome 9. Genomics 1991; 9(3): 547-550, http://dx.doi.org/10.1016/0888-7543(91) 90423-C.
12. Abdulmedzhieva A.G., Torganova I.G., Vityazeva I.I. The effect of asymptomatic herpes virus infection on the efficiency of infertility treated by assisted reproductive technologies. Akusherstvo i ginekologiya 2009; 1: 45-48.
13. Nosik N.N., Stakhanova V.M. Laboratory diagnosis of viral infections. Klinicheskaya mikrobiologiya i antimikrobnaya khimioterapiya 2000; 2: 70-78.
14. Timchenko V.N., Chernova T.M. Infectious mononucleosis: diagnosis and management problems. Terra Medica 2006; 1: 62-65.
15. Kadagidze Z.G., Zabotina T.N., Korotkova O.V. Current capabilities of using immunologic indices in immunotherapy of oncology patients. Vestnik RONTs im. N.N. Blokhina 1996; 1: 50-55.
16. Barreiro O., Y6gez-Mo M., Sala-Valdes M., et al. Endothelial tetraspanin microdomains regulate leukocyte firm adhesion during extravasation. Blood 2005; 105(7): 2852-2861.
17. Stepanova E.V. Herpes virus diseases and HIV-infection. VICh-infektsiya i immunosupressiya 2009; 2: 16-30.
18. Fleming D.T., McQuillan G.M., Johnson R.E., et al. Herpes simplex virus type 2 in the United States, 1976 to 1994. NEJM 1997; 16: 1105-1111.
19. Kalugina M.Yu., Karzhas N.V., Kozina V.I., et al. Herpetic infections in patients with immunodeficiency state. Zhurnal mikrobiologii, epidemiologii i immunologii 2009; 1: 79-80.
20. Stepanova E.V., Panteleeva O.V., Rassokhin V.V. Purulent septic and opportunistic diseases in HIV-infection. Vestnik gematologii 2010; 1: 64-65.
21. Novikov V.V., Chesnokova T.V., Monakova E.A. The role of soluble CD38, CD50, CD95 antigens in immune response modulation in cytomegalovirus infection. Palliativnaya meditsina i reabilitatsiya 2005; 1: 75.
22. Adieva A.A., Gadzhieva Z.S., Kask L.N., et al. Polymerase chain reaction in situ to reveal DNA of herpes simplex virus and cytomegalovirus in autopsy materials of fetuses and non-survived newborns. Voprosy diagnostiki v pediatrii 2010; 2(2): 20-25.
23. Bocharova E.N., Kurilo L.F., Shileyko L.V., et al. The analysis of sperm pool in male ejaculate infected by herpes simplex virus. Ontogenez 2008; 1: 47-57.
24. Naumenko V.A., Kushch A.A. Herpes viruses and male infertility: is there any relationship? Voprosy virusologii 2013; 3: 4-8.
25. Gadzhieva Z.S., Tsibizov A.S., Novikova S.V. Detection of herpes viral infection in pregnant women with burdened obstetric history. Sovremennye problemy dermatovenerologii, immunologii i vrachebnoy kosmetologii 2010; 2: 15-21.
26. Kushch A.A., Degtyareva M.V., Malinovskaya V.V., et al. Efficiency of recombinant Interferon a-2 (Viferon) management in premature infants with severe prenatal infections. Detskie infektsii 2009; 3: 40-44.
27. Naumenko V.A., Klimova R.R., Kurilo L.F., et al. Detection of herpes simplex virus in sperm in experimental infection of testis organ culture and infertile male ejaculate. Akusherstvo iginekologiya 2010; 3: 42-46.
28. Kupaev V.I., Davydkin I.L., Rossiev V.A. Analysis of infectious complications in patients with hemoblastoses. Vestnik gematologii 2010; 1: 41-44.
29. Coen D.V., Schaffer P.A. Antiherpesvirus drugs: a promising spectrum of new drugs and drug targets. Nat Rev Drug Discov 2003; 2(4): 278-288.
30. Dolgikh T.I., Ershov A.V., Minakova E.Yu., Zapariy N.S. Immunologic characteristics of newly diagnosed herpetic infection. Infektsionnye bolezni 2010; 8(1): 25-28.
31. Johnson R.W. Herpes zoster in the immunocompetent patient: management of post-herpetic neuralgia. Herpes 2003; 10(2): 38-45.
32. Raborn G.W., Grace M.G.A. Recurrent herpes simplex labialis: selected therapeutic options. J Can Dental Association 2003; 69(8): 498-502.
33. Braun R.E., Lo D., Pinkert C.A. Infertility in male transgenic mice: disruption of sperm development by HSV-tk expression in postmeiotic germ cells. Biol Reprod 1990; 43(4): 684-693, http://dx.doi.org/10.1095/biolreprod43.4.684.
34. Eggert-Kruse W., Reuland M., Johannsen W., et al. Cytomegalovirus (CMV) infection — related to male and/or female infertility factor? Fertil Steril 2009; 91(1): 67-82, http:// dx.doi.org/10.1016/j.fertnstert.2007.11.014.
35. Gribencha S.V., Bragina E.E., Abdumalikov R.A., et al. Detection of type 2 herpes simplex virus in cells of spermatogenic epithelium in infected testes of guinea pigs. Bull Exp Biol Med 2007; 144(1): 73-76.
36. Vaynshenker Yu.I., Kalinina O.V., Nuralova I.V., et al. Minimally clinical perinatal infections and their clinical and neurological manifestations in children and adolescents. Infektsionnye bolezni 2013; 1: 44-49.
37. Hill C., McKinney E., Lowndes C.M., et al. Epidemiology of herpes simplex virus types 2 and 1 amongst men who have sex with men attending sexual health clinics in England and Wales: implications for HIV prevention and management. Euro Surveill 2009; 14(47): 19418.
38. Vyaz’mina E.S., Novikov V.V., Dobrotina N.A., et al. Serum levels of cytokines and soluble membrane antigens of immune cells. Tsitokiny i vospalenie 2002; 1(3): 15-19.
39. Hall C.B., Caserta M.T., Schnabel K., et al. Chromosomal integration of human herpesvirus 6 is the major mode of congenital human herpesvirus 6 infection. Pediatrics 2008; 122(3): 513-520, http://dx.doi.org/10.1542/peds.2007-2838.
40. Cai L.Y., Kato T., Nakayama M., et al. HSV type 1 thymidine kinase protein accumulation in round spermatids induces male infertility by spermatogenesis disruption and apoptotic loss of germ cell. Reprod Toxicol 2009; 27(1): 14-21, http://dx.doi.org/10.10167j.reprotox.2008.11.052.
41. Klimova R.R., Chichiev E.V., Naumenko V.A. Herpes simplex virus and cytomegalovirus in male ejaculate: herpes simplex virus is more common in idiopathic infertility and correlates to decreased semen indices. Voprosy virusologii 2010; 1: 27-31.
42. Abdulmedzhidova A.G., Kurilo A.G., Shileyko L.V., et al. Asymptomatic genital herpes and infertility in men. Urologiya 2007; 3: 56-58.
43. Kapranos N.C., Kotronias D.C. Detection of herpes simplex virus in first trimester pregnancy loss using molecular techniques. In vivo 2009; 23(5): 839-842.
44. Naumenko V.A., Tyulenev Yu.A., Segal A.S., et al. The effect of herpes simplex virus on spermatogenesis. Urologiya 2011; 6: 32-36.
45. Klimova R.R., Naumenko V.A., Kurilo L.F., et al. The effect of herpes simplex virus on mice spermatogenesis in experimental infection of testis fragment organ culture. Andrologiya igenital’naya khirurgiya 2009; 4: 44-49.
46. Kapranos N.C., Petrakou E., Anastasiadou C., Kotronias D. Detection of herpes simplex virus, cytomegalovirus, and Epstein-Barr virus in the semen of
уттжтжтжтжттттжтжтжтжтттт^ттттжтттт^тттт^тититттттиттг/'
126 СТМ J 2014 — том 6, №3 Д.М. Собчак, Н.Е. Волский, Т.А. Свинцова, Т.В. Щуклина, Т.Ю. Бутина, ... О.В. Корочкина
ОБЗОРЫ
men attending an infertility clinic. Fertil Steril 2003; 79(3): 1566-1570, http://dx. doi. org/10.1016/s0015-0282(03)00370-4.
47. Krikun G., Lockwood C.J., Abrahams V.M., et al. Expression of Toll-like receptors in the human decidua. Histol Histopathol 2007; 22(8): 847-854.
48. Le H.V., Schoenbach V.J., Herrero R., et al. Herpes simplex virus type-2 seropositivity among ever married women in South and North Vietnam: a population-based study. Sex Transm Dis 2009; 36(10): 616-620, http://dx.doi.org/10.1097/ OLQ.0b013e3181a8cde4.
49. LeGoff J., Saussereau E., Boulanger M.C., et al. Unexpected high prevalence of herpes simplex virus (HSV) type-2 seropositivity and HSV genital shedding in pregnant women living in an East Paris suburban area. Int J STD AIDS 2007; 18(9): 593-595, http://dx.doi.org/10.1258/09564620778 1568457.
50. Kasymova E.B., Bashkina O.A., Galimzyanov Kh.M., Netalieva S.Zh. Infectious mononucleosis associated with herpes simplex virus type 4 and 5 in children. Infektsionnye bolezni 2012; 3: 44-47.
51. Emmert D.H. Treatment of common cutaneous herpes simplex virus infections. Am Fam Physician 2000; 61(6): 16971706.
52. Munjoma M.W., Kureva E.N., Mapingure M.P., et al. The prevalence, incidence and risk factors of herpes simplex virus type 2 infection among pregnant Zimbabwean women followed up nine months after childbirth. BMC Women’s Health 2010; 10: 2, http://dx.doi.org/10.1186/1472-6874-10-2.
53. Pallier C., Tebourbi L., Chopineau-Proust S., et al. Herpes virus, cytomegalovirus, human sperm and assisted fertilization. Hum Reprod 2002; 17(5): 1281-1287, http://dx.doi. org/10.1093/humrep/17.5.1281.
54. el Borai N., Inoue M., Lefevre C., et al. Detection
of herpes simplex DNA in semen and menstrual blood of individuals attending an infertility clinic. J Obstet Gynaecol Res 1997; 23(1): 17-24.
55. Uchaykin V.F., Smirnov A.V., Chuelov S.B., Rossina A.L. Herpes viral hepatits. Infektsionnye bolezni 2012; 3: 80-82.
56. Wu K.H., Zhou Q.K., Huang J.H., et al. Infection of cytomegalovirus and herpes simplex virus and morphology of infected spermatogenic cells in infertile men. Zhonghua Nan Ke Xue 2007; 13(12): 1075-1079.
57. Yang Y.S., Ho H.N., Chen H.F. Cytomegalovirus infection and viral shedding in genital tract of infertile couples. J Med Virol 1995; 45(2): 179-182.
58. L’vov N.D. Human herpes virus is a systemic, integrative, lymphoproliferative immunooncopathology. Russkij medicinskij zurnal 2012; 20(22): 1133-1137.
59. Gervazieva V.B., Samoylikov P.V. The interaction of Herpesviridae viruses with human immune system. Allergologiya i immunologiya 2010; 11(1): 31-41.
60. Nagasako E.M., Johnson R.W., Griffin D.R., Dworkin R.H. Rash severity in herpes zoster: correlates and relationship to postherpetic neuralgia. J Am Acad Dermatol 2002; 46(6): 834-839.
61. Wrathall A.E., Simmons H.A., Van Soom A., Simmons A.E. Evaluation of risk of viral transmission to recipients of bovine embryos arising from fertilization with virus-infected semen. Theriogenology 2006; 65(2): 247-274, http://dx.doi.org/10.10167j.theriogenology.2005.05.043.
62. Lekstron-Himes J.A., Dale J.K., Kingma D.W., et al. Periodic illness associated with Epstein-Barr virus infection. Clin Infect Dis 1996; 22(1): 22-27.
63. Dimarco G.S. Management of herpesvirus infections in the immunocompromised host with and without HIV infection. In: Building International Congress. London; 2006.
Иммунная система человека и особенности патогенеза герпетической инфекции СТМ J 2014 — том 6, №3 127
