CC BY
14Медицина труда и промышленная экология — 2020; 60 (5) Оригинальные статьи
DOI: http://dx.doi.org/10.31089/1026-9428-2020-60-5-294-298 УДК 57.083.3/57.021/613.6 © Коллектив авторов, 2020
Долгих О.В.1,2, Алексеев В.Б.1, Дианова Д.Г.1,3, Кривцов А.В.1
Иммунная дисрегуляция у работников предприятия черной металлургии в условиях избыточной контаминации ванадием
1ФБУН «Федеральный научный центр медико-профилактических технологий управления рисками здоровью населения», ул. Монастырская, 82, Пермь, Россия, 614045;
2ФГБОУ ВПО «Пермский национальный исследовательский политехнический университет», Комсомольский пр-т, 29, Пермь, Пермский край, Россия, 614990;
3ФГБОУ ВО «Пермская государственная фармацевтическая академия» Министерство здравоохранения Российской Федерации, ул. Полевая, 2, Пермь, Пермский край, Россия, 614081
Введение. Химические факторы в условиях производства являются источниками постоянной опасности нарушения здоровья, в том числе и иммунологического, у работников предприятия черной металлургии с полным циклом выпуска феррованадия.
Цель исследования — оценка уровня мембранных, внутриклеточных и межклеточных показателей иммунорегуля-ции у работников предприятия черной металлургии в условиях избыточной контаминации ванадием. Материалы и методы. Обследованы 77 человек, работающих в различных производственных условиях на металлургическом предприятии, из них 44 человека — работники ферросплавного цеха и дуплексного цеха, экспонированные ванадием; 33 человека, не имеющие профессионального контакта с ванадием (административный персонал). Технологией проточной цитометрии выполнены исследование и оценка показателей иммунорегуляции мембранных — CD25+, CD95+ и внутриклеточных — р53, а также методом иммуноферментного анализа межклеточных — TNFa. Результаты. Обнаружено, что у работающих в условиях экспозиции ванадий в крови выше референтных значений и значений, установленных у работающих вне экспозиции. У работающих при воздействии на организм ванадия в условиях производства содержание ванадия в крови статистически значимо (р<0,001), в 3,2 раза, превышает референтный уровень и в 5,2 раза значения, полученные у работающих, не имеющих профессионального контакта с ванадием. Установлено, что у работающих в условиях воздействия ванадия статистически значимо (р<0,001) в среднем в 1,5 раза повышена экспрессия CD25+-маркер и CD95+-маркер относительно значений, полученных у обследуемых, неэкспонированных ванадием. Обнаружено, что у работающих в условиях экспозиции статистически значимо (р<0,001), (в среднем в 6 раз) снижена экспрессия р53 и TNFa по отношению к значениям, полученным у работающих вне контакта с ванадием. Выводы. Установлено, что у работающих в условиях экспозиции производственными факторами иммунная дисрегуляция ассоциирована с повышенным содержанием в крови ванадия. У работников предприятия черной металлургии в условиях избыточной контаминации ванадием отмечается дисбаланс мембранных (CD4+CD25+, CD3+CD95+), внутриклеточных (р53) и межклеточных (TNFa) показателей иммунорегуляции. В процессе адаптации организма к воздействию вредных факторов производственной среды важная роль принадлежит иммунорегуляторным механизмам, изучение и оценка которых могут быть использованы для ранней идентификации дисфункции иммунной системы в целях формирования профилактики негативного влияния на здоровье, вызванного или опосредованного факторами химического характера.
Ключевые слова: работающие металлургического предприятия; ванадий; иммунная дисрегуляция. Для цитирования: Долгих О.В., Алексеев В.Б., Дианова Д.Г., Кривцов А.В. Иммунная дисрегуляция у работников предприятия черной металлургии в условиях избыточной контаминации ванадием. Мед. труда и пром. экол. 2020; 60 (5). http://dx.doi.org/10.31089/1026-9428-2020-60-5-294-298
Для корреспонденции: Долгих Олег Владимирович, д-р мед. наук, зав. отделом иммунобиологических методов диагностики ФБУН «Федеральный научный центр медико-профилактических технологий управления рисками здоровью населения». E-mail: oleg@fcrisk.ru
Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Дата поступления: 10.03.2020 / Дата принятия к печати: 21.04.2020 / Дата публикации: 18.05.2020
Oleg V. Dolgikh1,2, Vadim B. Alekseev1, Dina G. Dianova1,3, Alexander V. Krivtsov1
Immune dysregulation in employees of the ferrous metallurgy enterprise under conditions of excessive vanadium contamination
1Federal Scientific Center for Medical and Preventive Health Risk Management Technologies, 82, Monastyrskaya str., Perm, Russia, 614045;
2Perm National Research Polytechnic University, 29, Komsomolsky Ave., Perm, Russia, 614990; 3State Pharmaceutical Academy, 2, Polevaya str., Perm, Russia, 614081
Introduction. Chemical factors in production conditions are sources of constant danger of health disorders, including immunological ones, in employees of a ferrous metallurgy enterprise with a full cycle of ferrovanadium production. The aim of the study was to assess the level of membrane, intracellular and intercellular immunoregulation indicators in employees of the ferrous metallurgy enterprise under conditions of excessive vanadium contamination.
Original articles
Materials and methods. 77 people working in various production conditions at the metallurgical enterprise were examined, including 44 people-employees of the Ferroalloy shop and duplex shop exposed to vanadium; 33 people who do not have professional contact with vanadium (administrative staff). The technology of flow cytometry was used to study and evaluate the immunoregulation parameters of membrane — CD25+, CD95+ and intracellular — p53, as well as the method of enzyme immunoassay of intercellular — TNFa.
Results. It was found that those working on exposure to vanadium in the blood are higher than the reference values and the values established for working outside the exposure. For workers exposed to vanadium under the production conditions, the blood vanadium content is statistically significant (p<0.001), 3.2 times higher than the reference level and 5.2 times higher than the values obtained for workers who do not have professional contact with vanadium. It was found that the expression of CD25+-marker and CD95+-marker was statistically significantly increased (p<0.001) on average by 1.5 times compared to the values obtained in the subjects who were not exposed to vanadium. It was found that the expression of p53 and TNFa was statistically significantly reduced (p<0.001) (on average by 6 times) in relation to the values obtained in those working outside of contact with vanadium. Conclusions. It was found that immune dysregulation is associated with an increased content of vanadium in the blood of workers exposed to industrial factors. Employees of the ferrous metallurgy enterprise under conditions of excessive vanadium contamination have an imbalance of membrane (CD4+CD25+, CD3+CD95+), intracellular (p53) and intercellular (TNFa) immunoregulation indicators. In the process of adaptation of the body to the effects of harmful factors of the industrial environment, an important role belongs to immunoregulatory mechanisms, the study and evaluation of which can be used for early identification of immune system dysfunction in order to form the prevention of negative health effects caused or mediated by chemical factors. Key words: iron and steel works; vanadium; immune dysregulation.
For citation: Dolgikh O.V., Alekseev V.B., Dianova D.G., Krivtsov A.V. Immune dysregulation in employees of the ferrous metallurgy enterprise under conditions of excessive vanadium contamination. Med. truda i prom. ekol. 2020; 60 (5). http://dx.doi.org/10.31089/1026-9428-2020-60-5-294-298
For correspondence: Oleg V. Dolgikh, Dr. of Sci. (Med.), Head of the Department of immunobiological methods of diagnostics of Federal Research Center of Medical and Preventive Technologies of Public Health Risk Management. E-mail: oleg@fcrisk.ru
ORCIDs: Dolgikh O.V 0000-0003-4860-3145, Alekseev VB 0000-0001-5850-7232, Dianova D.G. 0000-0002-0170-1824, Krivtsov A.V. 0000-0001-7986-0326 Funding. The study had no funding.
Conflict of interests. The authors declare no conflict of interests. Received: 10.03.2020 / Accepted: 21.04.2020 / Published: 18.05.2020
Введение. Существенная доля экономических потерь страны и общества вызвана профессиональными заболеваниями, обусловленными воздействием опасных и вредных факторов производственной среды [1-3]. Химические факторы в условиях производства являются источниками постоянной опасности нарушения здоровья, в том числе и иммунологического, у работников разных профессий [48]. Влияние на работников металлургических предприятий вредных производственных факторов может проявляться развитием профессиональных заболеваний, ростом числа хронических неинфекционных заболеваний, в развитии которых важное значение имеет иммунная дисрегуляция в условиях экспозиции [9-11]. Технология проточной ци-тометрии позволяет локализовать и контролировать большинство процессов в результате развития иммунного ответа [12]. Изучение параметров иммунного статуса в условиях воздействия химических факторов производственной среды дает возможность адекватно реагировать на иммунный дисбаланс, разрабатывать подходы к своевременному выявлению активности патологически измененных клеток и процессов, которые они определяют. Идентификация иммунной дисфункции у работающих при воздействии на организм вредных производственных факторов необходима с целью анализа риска для отдельных профессиональных групп, ранней диагностики иммунных нарушений и формированию мер по профилактике заболеваний, вызываемых воздействием химических факторов.
Цель исследования — оценить уровень мембранных, внутриклеточных и межклеточных показателей иммуно-регуляции у работников предприятия черной металлургии в условиях избыточной контаминации ванадием.
Материалы и методы. Настоящее исследование выполнено с соблюдением этических требований Хельсинкской декларации ВМА 2000 г. и протокола Конвенции Совета
Европы о правах человека и биомедицине 1999 г. Проведенные исследования одобрены этическим комитетом ФБУН «ФНЦ МПТ УРЗН» Роспотребнадзора. Выполнено углубленное обследование 77 человек, работающих в различных производственных условиях на металлургическом предприятии, особенностью которого является наличие полного цикла выпуска феррованадия. Из всех обследованных: 44 человека — высокостажированные рабочие дуплексного цеха (металлургическое отделение, шихтовое отделение, сталеразливочный участок, участок подготовки составов) и ферросплавного цеха (химический участок, электрометаллургическое отделение, известковое отделение), экспонированные ванадием; а также 33 человека, не имеющие профессионального контакта с ванадием (административный персонал), (табл. 1).
Среди химических веществ, воздействующих на работников металлургического производства, преобладающее значение по воздействию на состояние здоровья работающих имеют пентоксид диванадия и ванадийсодержащие шлаки (пыль). Выполнена аттестация рабочих мест (ферросплавный цех, дуплексный цех) согласно Руководству Р 2.2.2006-05 «Руководство по гигиенической оценке факторов рабочей среды и трудового процесса. Критерии и классификация условий труда».
Химико-аналитическое исследование содержания ванадия в крови обследуемых выполнено методом масс-спектрометрии с индуктивно связанной плазмой в соответствии с МУК 4.1.3230-14 на масс-спектрометре Agilent 7500cx (Agilent Technologies, USA) [13]. Установленные концентрации ванадия в крови оценивались на основании сравнительного анализа с референтным уровнем в крови (RfL) [14].
Детекция мембранных и внутриклеточных показателей иммунного статуса выполнена с помощью проточного
Оригинальные статьи
цитометра FACSCalibur фирмы Becton Dickinson («BD», USA). Установление уровня экспрессии мембранных CD-рецепторов CD4+CD25+ (маркер ранней активации) и CD3+CD95+ (FAS) (маркер поздней активации), на имму-нокомпенетных клетках выполнен методом мембранной иммунофлюоресценции с использованием панели меченых моноклональных антител (МКАТ) к мембранным CD-рецепторам («BD», USA). Определение внутриклеточного маркера апоптоза — р53-протеина — проводилось с помощью МКАТ против белка р53, конъюгированных с PE (Phycoerythrin) Becman Coulter («BC», USA) согласно протоколу фирмы-производителя. Определение уровня экспрессии проапоптотического цитокина TNFa выполнено на иммуноферментном анализаторе Sunrise (Tecan, Austria).
Для описания данных, имеющих нормальное распределение, использованы среднее арифметическое значение (М), стандартная ошибка (m) и 95%-ный доверительный интервал для среднего (95% ДИ). Для проверки нулевых гипотез о равенстве средних значений между двумя независимыми группами с нормальным распределением применялся двухвыборочный критерий Стьюдента. Сравнение выборочных данных с референтными уровнями выполнено с использованием одновыборочного критерия Вилкоксона. Уровень значимости, на котором проводилась проверка нулевых гипотез, принимался равным 0,05. Статистический анализ данных осуществлен с помощью программы Statistica 6.0 (StatSoft, USA).
Результаты и обсуждение. По результатам выполненной аттестации рабочих мест (ферросплавный цех, дуплексный цех) установлены превышения гигиенических нормативов по содержанию в воздухе рабочей зоны: пен-токсида диванадия, ванадийсодержащие шлаки (пыль), концентрации которых превышали допустимые уровни до 5,2 и 17,8 раза соответственно согласно ГН 2.2.5.1313—03 «Предельно допустимые концентрации (ПДК) вредных веществ в воздухе рабочей зоны». Согласно Руководству Р 2.2.2006-05, на 100% рабочих мест условия труда оценены как вредные (от 1 до 4 степени) [15].
Обнаружено, что у работающих в условиях вредного производства в биосредах статистически значимо (р<0,001) в 3,2 раза повышено содержание ванадия по сравнению с верхней границей диапазона референтных значений и в 5,2 раза — относительно значений, полученных у неэкспонированных работающих (р<0,001). У работающих в дуплексном цехе и ферросплавном цехе доля проб с повышенным уровнем ванадия относительно значений, полученных у работающих в заводоуправлении, составила 100% (табл. 2).
Анализ активационного статуса показал, что у работающих в условиях вредного производства статистически значимо (р<0,001) повышено количество Т-лимфоцитов, экспрессирующих CD25+ — маркер (по относительной и абсолютной величине) и CD95+ — маркер (процентное содержание), с кратностью превышения в среднем в 1,5 раза относительно значений, полученных у работающих, не имеющих профессионального контакта с ванади-
Таблица 1 / Table 1
Характеристика обследуемых работающих по возрасту и рабочему стажу на предприятии Characteristics of the surveyed employees by age and work experience at the enterprise
Показатель Неэкспонированные ванадием (n=33) Экспонированные ванадием (n=44)
М (m) 95% ДИ М (m) 95% ДИ
Возраст 41,20 (2,39) 40,00-45,67 38,73 (1,55) 35,53-41,93
Стаж 10,15 (2,00) 10,00-14,00 12,08 (1,63) 8,71-15,46
Таблица 2 / Table 2
Химический анализ биосред обследуемых работающих, М (m); 95% ДИ
Chemical analysis of the biological environment of the examined workers, M (m); 95% confidence interval (CI)
Ванадий в крови, мг/дм3 Работающие, неэкспонированные ванадием (n=33) Работающие, экспонированные ванадием (n=44)
Референтный уровень 0,00006-0,00087
Среднее значение 0,00054 (0,00009); 0,00035-0,00074 0,00280 (0,00049); 0,00179-0,00381p1 <°'001; p <0'001
Примечание: pI различие с референтными значениями; p различие между группами сравнения. Note: pI — difference with reference values; p — difference between comparison groups.
Таблица 3 / Table 3
Изменение мембранных, внутриклеточных и межклеточных показателей иммунорегуляции в зависимости от уровня контаминации крови ванадием обследуемых работающих
Changes in membrane, intracellular and intercellular immunoregulation parameters depending on the level of blood contamination with vanadium of the examined workers
Показатель Неэкспонированные ванадием (n=33) Экспонированные ванадием (n=44) t Р
М (m) 95% ДИ М (m) 95% ДИ
CD25+, % 7,81 (0,39) 7,01-8,61 12,59 (0,47) 11,64-13,54 -7,43 <0,001
CD25+, 109/дм3 0,15 (0,009) 0,13-0,17 0,23 (0,009) 0,21-0,25 -5,95 <0,001
СD95+, % 28,53 (1,37) 25,73-31,33 34,65 (1,45) 31,72-37,59 -2,92 <0,001
СD95+, 109/дм3 0,62 (0,03) 0,54-0,69 0,65 (0,03) 0,58-0,72 -0,68 0,498
р53, % 3,41 (0,29) 2,81-4,02 0,60 (0,05) 0,49-0,55 12,37 <0,001
TNFa, пг/см3 3,31 (0,26) 2,75-3,86 0,54 (0,04) 0,44-0,63 13,43 <0,001
ем. Обнаружено, что у рабочих ферросплавного цеха и дуплексного цеха статистически значимо (р<0,001) в 5,7 раза реже определяется внутриклеточный белок р53 по сравнению с результатами, установленными у работающих вне экспозиции ванадия. У работающих в условиях экспозиции производственными факторами статистически значимо (р<0,001) более чем в 6 раз снижена экспрессия проапоатотического цитокина TNFa по отношению к значениям, полученными у обследуемых, работающих вне контакта с ванадием (табл. 3).
Ванадий, в зависимости от времени и интенсивности воздействия, оказывает как антиоксидантное, так и проок-сидантное действие, что значительным образом модифицирует систему рецепции и внутриклеточной сигнализации [16]. Ванадий влияет на остановку клеточного цикла и ингибирует миграцию клеток, инициирует апоптоз и/ или некроз [17,18]. Ответ иммунной системы человека на антиген (гаптен) любой этиологии определяется процессами пролиферации и генетически детерминированной гибелью лимфоцитов, что в итоге обеспечивает поддержание клеточного гомеостаза. Для активационного процесса в лимфоцитах характерна экспрессия мембранных активаци-онных антигенов дифференцировочного характера. В запуске пролиферативного ответа Т-лимфоцитов ключевая роль принадлежит рецептору к IL2 (CD25+), посредством которого после связывания с лигандом регистрируется и проводится антигенный сигнал с мембраны в клетку. Динамика экспрессии на иммунокомпетентной клетке рецептора к IL2 характеризует степень системной адаптации организма к повышенной антигенной (гаптенной) нагрузке. Путем апоптоза происходит элиминация зрелых активированных лимфоцитов, выполнивших свою физиологическую функцию. В условиях активации происходит экспрессия позднего активационного антигена — CD95+ (FAS), способного после взаимодействия с лигандом (FASL) запускать апоптоз. Апоптоз лимфоцитов, реализуемый с участием системы FAS / FASL, играет важную роль в поддержании клеточного гомеостаза как в физиологических условиях, так и при развитии патологических процессов. Экспериментально установлено, что эффекты пентоксида ванадия на клетку зависят от времени и интенсивности воздействия. На NK-92MI клеточной линии показано, что V2O5 в диапазоне концентраций 50-100 мМ увеличивал экспрессию FAS и FASL, а при концентрации 400 мМ — вызывал повышение экспрессии CD25-антигена [19]. TNFa вызывает широкий спектр биологических реакций, включая пролиферацию клеток, дифференцировку и апоптоз в зависимости от типа клеток и уровня их дифференцировки. После связывания с рецепторами (TNFRI или TNFRII) TNFa инициирует сигнальную трансдукцию множества путей, которые регулируют различные клеточные процессы. Выявлено, что в условиях производственной среды V2O5 способен изменять экспрессию TNFa и INFy в дермальных фибробластах, индуцируя воспалительные процессы [20]. Очевидно, ванадий способен оказывать модифицирующее влияние на молекулярные, клеточные и межклеточные механизмы адаптации иммунной системы, а от функционального состояния иммунной системы, ее способности поддерживать внутренний гомеостаз зависит адаптационный потенциал организма в условиях экспозиции.
Таким образом, у работников предприятия черной металлургии с полным циклом выпуска феррованадия при ингаляционной экспозиции мелкодисперсной пыли, содержащей ванадий, в биосредах (кровь) повышено содержание ванадия в крови по сравнению с верхней границей диа-
Original articles
пазона референтных значений. Установлено, что основой дисрегуляции иммунного ответа в условиях экспозиции ванадия является дисбаланс мембранных, внутриклеточных и межклеточных показателей (CD4+CD25+, CD3+CD95+, р53, TNFa). Особенностью иммунного дисбаланса при воздействии на организм ванадия в условиях производства является повышение экспрессии мембранных маркеров ранней и поздней активации клетки, характеризующих готовность лимфоцита к апоптозу, при этом отмечается снижение уровня основных проапоптогенных факторов — внутриклеточного маркера апоптоза — р53.
Выводы:
1. У работающих при воздействии на организм ванадия в условиях производства (в воздухе рабочей зоны концентрации пентоксида диванадия и ванадийсодержащих шлаков (пыль) превышали допустимые концентрации до 5,2 и 17,8 раза соответственно) содержание ванадия в крови статистически значимо (р<0,001), в 3,2 раза, превышает референтный уровень и в 5,2 раза значения, полученные у работающих, не имеющих профессионального контакта с ванадием.
2. Установлено, что у работающих в условиях экспозиции ванадием статистически значимо (р<0,001) — в 1,5 раза повышена экспрессия СВ25+-маркера и СБ95+-маркера относительно значений полученных у работающих, не имеющих профессионального контакта с ванадием. Обнаружено, что у работников в условиях экспозиции ванадием статистически значимо (р<0,001) — в 6 раз снижена экспрессия р53 и TNFa по отношению к значениям, полученным у работающих вне контакта с ванадием.
3. В процессе адаптации организма к воздействию вредных факторов производственной среды важная роль принадлежит иммунорегуляторным механизмам, изучение и оценка которых могут быть использованы для раннего выявления дисфункции иммунной системы для разработки мер по профилактике негативного влияния на здоровье, вызванного или опосредованного производственными вредными химическими факторами (ванадий).
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Алексеев В.Б., Зайцева Н.В., Шур П.З. Перспективы управления профессиональными рисками в условиях реформ нормативно-правовой базы. Мед. труда и пром. экол. 2018; 10: 39-44.
2. Беляков С.А., Баянова Е.Ю. О некоторых вопросах экономики безопасности труда в развитых странах. Электронный научно-методический журнал Омского ГАУ 2015; 1: 14. http://ejour-nal. omgau.ru/index. php/2015-god/1/16-statya/49-00001.
3. Самарская Н.А. Состояние условий и охрана труда в современной России. Экономика труда. 2017: 4(3). https://cyberleninka.ru/article/n/ sostoyаnie-usloviy-i-ohrany-truda-v-sovremennoy-rossii/viewer.
4. Park S.S.J., Jung M., Sung J.H. Influence of physical and musculoskeletal factors on occupational injuries and accidents in Korean workers based on gender and company. Int. J. Environ. Res. Public. Health. 2019: 16 (3): 345. DOI: 10.3390/ijerph16030345
5. Долгих О.В., Зайцева Н.В., Аликина И.Н., Отавина Е.А., Ланин Д.В. Особенности иммунного статуса и характеристика индикаторных показателей нарушения иммунологической резистентности у работников, занятых на производстве по добыче хромовых руд. Мед. труда и пром. экол. 2018; 10: 20-3.
6. Дианова Д.Г., Долгих О.В., Аликина И.Н., Челакова Ю.А. Анализ индикаторных показателей клеточной гибели у работающих в условиях производственной экспозиции фенолом. Мед. труда и пром. экол. 2018; 10: 62-4.
Оригинальные статьи
7. Бодиенкова Г.М., Боклаженко Е.В. Содержание висцеральных антител в зависимости от формы проявления бронхолегочной патологии у работников алюминиевой промышленности. Физиология человека. 2019; 2: 96-102.
8. Krstev S., Knutsson A. Occupational risk factors for prostate cancer: a meta-analysis. JCP. 2019: 24 (2): 91-111. DOI: 10.15430/JCP.2019.24.2.9
9. Carlsson S., Andersson T., Talback M., Feychting M. Incidence and prevalence of type 2 diabetes by occupation: results from all Swedish employees. Diabetologia. 2020; 63(1): 95-103.
10. Anderson S.E., Long C., Dotson G. S. Occupational allergy. Eur. Med. J. (Chelms). 2017; 2(2): 65-71.
11. Madia F., Worth A., Whelan M., Corvi R. Carcinogenicity assessment: Addressing the challenges of cancer and chemicals in the environment. Environ. Int. 2019; 128: 417-29. DOI: 10.1016/j. envint. 2019.04.067
12.Хайдуков С.В., Зурочка А.В. Расширение возможностей метода проточной цитометрии для клинико-иммунологической практики. Медицинская иммунология. 2008; 10(1): 5-12.
13. МУК 4.1.3230-14. Измерение массовой концентрации химических элементов в биосубстратах (кровь, моча) методом масс-спектрометрии с индуктивно связанной плазмой: методические указания. М.: Федеральный центр Госсанэпиднадзора Минздрава России; 2014.
14. Тиц Н.М. Клиническое руководство по лабораторным тестам. М.: ЮНИМЕД-пресс; 2003.
15. Р 2.2.2006-05. Руководство по гигиенической оценке факторов рабочей среды и трудового процесса. Критерии и классификация условий труда. http://docs. cntd.ru/document/1200040973.
16. Gruzewska K., A. Michno, T. Pawelczyk, H. Bielarczyk. Essentiality and toxicity of vanadium supplements in health and pathology. J. Physiol. Pharmacol. 2014; 65(5): 603-11.
17. Kioseoglou E., Petanidis S., Gabriel G., Salifoglou A. The chemistry and biology of vanadium compounds in cancer therapeutics. Coordination chemistry. Reviews. 2015; 301-302: 87-105.
18. Pisano M., Arru C., Serra M., Galleri G., Sanna D., Gar-ribba E. et al. Antiproliferative activity of vanadium compounds: effects on the major malignant melanoma molecular pathways. Metallomics. 2019; 11(10): 1687-99. DOI: 10.1039/c9mt00174c
19. Gallardo-Vera F., Diaz D., Tapia-Rodriguez M., Fortoul van der Goes T., Masso F., Rendon-Huerta E. et. al. Vanadium pent-oxide prevents NK-92MI cell proliferation and IFNy secretion through sustained JAK3 phosphorylation. J. of Immunotoxicology. 2016; 13 (1): 27-37. DOI: 10.3109/1547691X.2014.996681
20. Fallahi P., Foddis R., Elia G., Ragusa F., Patrizio A., Gu-glielmi G. et al. Induction of Th1 chemokine secretion in dermal fibroblasts by vanadium pentoxide. Mol. Med. Rep. 2018; 17(5): 6914-18. DOI: 10,3892/mmr. 2018,8712
REFERENCES
1. Alekseev VB., Zaytseva N.V., Shur P.Z. Prospects for professional risk management in the context of regulatory reforms. Med. truda i prom. ekol. 2018; 10: 39-44 (in Russian).
2. Belyakov S.A., Bayanova E.Yu. About some issues of labor safety economics in developed countries. Elektronnyy nauch-no-metodicheskiy zhurnal Omskogo GAU. 2015:1:14. Available at: http://ejournal. omgau.ru/index. php/2015-god/1/16-statya/49-00001 (in Russian).
3. Samarskaya N.A. State of conditions and labor protection in modern Russia. Ekonomika truda. 2017:4(3). Available at: https:// cyberleninka.ru/article/n/sostoyanie-usloviy-i-ohrany-truda-v-sovremennoy-rossii/viewer (in Russian).
4. Park S.S.J., Jung M., Sung J.H. Influence of physical and musculoskeletal factors on occupational injuries and accidents in Korean workers based on gender and company. Int. J. Environ. Res. Public. Health. 2019; 16 (3): 345. DOI: 10.3390/ijerphl6030345
5. Dolgikh O.V., Zaytseva N.V., Alikina I.N., Otavina E.A., Lanin D.V. Features of immune status and characteristic of indicator indicators of immunological resistance disorder in workers engaged in production of chromium ores. Med. truda iprom. ekol. 2018; 10: 20-3 (in Russian).
6. Dianova D.G., Dolgikh O.V., Alikina I.N., Chelakova Yu.A. Analysis of cell death indicators in phenol workers under industrial exposure conditions. Med. truda i prom. ekol. 2018; 10: 62-4 (in Russian).
7. Bodienkova G.M., Boklazhenko E.V. Content of visceral antibodies depending on the form of bronchopulition pathology in aluminium industry workers. Fiziologiya cheloveka. 2019; 2: 96-102 (in Russian).
8. Krstev S., Knutsson A. Occupational risk factors for prostate cancer: a meta-analysis. JCP. 2019: 24 (2): 91-111. DOI: 10.15430/JCP.2019.24.2.9
9. Carlsson S., Andersson T., Talbäck M., Feychting M. Incidence and prevalence of type 2 diabetes by occupation: results from all Swedish employees. Diabetologia. 2020; 63(1): 95-103.
10. Anderson S.E., Long C., Dotson G. S. Occupational allergy. Eur. Med. J. (Chelms). 2017; 2(2): 65-71.
11. Madia F., Worth A., Whelan M., Corvi R. Carcinogenicity assessment: Addressing the challenges of cancer and chemicals in the environment. Environ. Int. 2019; 128: 417-429. DOI: 10.1016/j.envint.2019.04.067
12. Khaydukov S.V., Zurochka A.V Expansion of capabilities of flow cytometry method for clinical-immunological practice. Medit-sinskaya immunologiya. 2008; 10 (1): 5-12 (in Russian).
13. MUK 4.1.3230-14. Measurement of mass concentration of chemical elements in biosubstrates (blood, urine) by a mass spec-trometry method with inductively connected plasma: methodical instructions. M.: Federal'nyy tsentr Gossanepidnadzora Minzdrava Rossii; 2014 ( in Russian).
14. Tits N.M. Clinical guidance on laboratory tests. M.: YuN-IMED-press; 2003 (in Russian).
15. P 2.2.2006-05. Guide to hygienic assessment of factors of working environment and working process. Criteria and classification of working conditions. http://docs. cntd.ru/docu-ment/1200040973 (in Russian).
16. Gruzewska K., A. Michno, T. Pawelczyk, H. Bielarczyk. Essentiality and toxicity of vanadium supplements in health and pathology. J. Physiol. Pharmacol. 2014; 65(5): 603-11.
17. Kioseoglou E., Petanidis S., Gabriel G., Salifoglou A. The chemistry and biology of vanadium compounds in cancer therapeutics. Coordination chemistry. Reviews. 2015; 301-302: 87-105.
18. Pisano M., Arru C., Serra M., Galleri G., Sanna D., Gar-ribba E. et al. Antiproliferative activity of vanadium compounds: effects on the major malignant melanoma molecular pathways. Metallomics. 2019; 11(10): 1687-99. DOI: 10.1039/c9mt00174c.
19. Gallardo-Vera F., Diaz D., Tapia-Rodriguez M., Fortoul van der Goes T., Masso F., Rendon-Huerta E. et. al. Vanadium pent-oxide prevents NK-92MI cell proliferation and IFNy secretion through sustained JAK3 phosphorylation. J. of Immunotoxicology. 2016:13:1:27-37. DOI: 10.3109/1547691X.2014.996681
20. Fallahi P., Foddis R., Elia G., Ragusa F., Patrizio A., Gug-lielmi G. et al. Induction of Th1 chemokine secretion in dermal fibroblasts by vanadium pentoxide. Mol. Med. Rep. 2018; 17(5): 6914-8. DOI: 10,3892/mmr. 2018,8712.
