CC BY
84
SHORT REVIEWS
УДК 546.26.043
doi: 10.15407/biotech8.02.107
ІММОБІЛІЗАЦІЯ ПРОТИПУХЛИННИХ ПРЕПАРАТІВ
НА НАНОЧАСТИНКАХ
Ю. І. Прилуцький1 М. А. Заболотний1 Г. І. Соляник2 Л. М. Кіркілевська3
1Київський національний університет імені Тараса Шевченка, Україна 2Інститут експериментальної патології, онкології і радіобіології ім. Р. Є. Кавецького НАН України, Київ Національний медичний університет УАНМ, Київ, Україна
E-mail: prylut@ukr.net
Отримано 04.03.2015
Проаналізовано дані літератури та результати власних досліджень авторів стосовно іммобілізації традиційних протипухлинних препаратів на наночастинках (наприклад, шляхом нековалентного зв’язування, фізичної адсорбції) з метою скерованого доставления цих протипухлинних агентів та підвищення ефективності їхньої терапевтичної дії. Розглянуто фізичні аспекти цих частинок (зокрема, ефект розміру, питома поверхнева енергія), які мають бути враховані для досягнення їх біосумісності з клітинами і тканинами організму. Встановлено, що опромінення різної природи (наприклад, світлове, низькоенергетичне електронне) може бути також використано для переведення молекул медичних препаратів у метастабільний стан з наступною їх конверсією у стан з підвищеною фармакологічною активністю за умов іммобілізації на наночастинках.
Ключові слова: протипухлинні препарати, наночастинки, іммобілізація.
Незважаючи на те, що за останні роки лікування раку суттєво поліпшилось (більше половини онкологічних хворих після виявлення пухлинного процесу живуть понад п’ять років), єдиної і надійної методики його лікування досі не існує. У клінічній практиці використовують три основних методи лікування онкохворих: хірургічне втручання, променеву та медикаментозну терапію. «Наймолодшим» серед зазначених методів є медикаментозна терапія, яку зазвичай називають протипухлинною хіміотерапією (ПХТ). Водночас, застосування ПХТ виявило обмеженість її можливостей і відносно низьку ефективність під час лікування місцево-поширених та дисеміно-ваних форм злоякісних новоутворень, що зумовлено:
> низькою специфічністю протипухлинної дії препаратів;
> високою їх токсичністю стосовно нормальних органів і тканин організму;
> прогресивним зниженням чутливості злоякісних пухлин до протипухлинної
дії ПХТ (формування лікарської резистентності пухлинних клітин).
З огляду на це з метою підвищення ефективності ПХТ здійснюють комплексні наукові дослідження, що спрямовані на розроблення:
> базових молекулярних основ індивідуалізації ПХТ;
> ефективних методів подолання лікарської резистентності злоякісних пухлин;
> нових ефективних протипухлинних препаратів;
> методів модифікації існуючих протипухлинних препаратів і схем ПХТ за моно- та комбінованої терапії.
Вирішення проблем ранньої діагностики злоякісних новоутворень з визначенням їх локалізації, адресного доставлення лікарських препаратів у пухлину, підвищення ефективності селективної терапії неможливе без новітніх нанобіотехнологій. Саме тому визначення нових біологічно активних матеріалів, включаючи нанорозмірні [1-4], дослідження їхніх фізико-хімічних
107
BIOTECHNOLOGIA ACTA, V. 8, No 2, 2015
і терапевтичних властивостей та створення на їх основі високоефективних протипухлинних препаратів є одним з найбільш актуальних завдань сучасної онкофармакології. Його важливою складовою є встановлення взаємозв’язку між фізичними і фармакологічними властивостями протипухлинних субстанцій та модифікація фармакологічних властивостей вже відомих протипухлинних агентів, що спрямована на підвищення їхньої лікувальної і, водночас, зниження побічної дії.
Відсутність селективності дії відомих лікарських препаратів, а також значна токсичність зумовлює необхідність їх удосконалення з метою підвищення ефективності та безпечності. Сучасні методи радіаційної медицини і нанофізики дають змогу не лише вирішити ці проблеми, але й використати синергетичні механізми протипухлинної дії таких медикаментів. У більшості випадків у процесі створення подібних нанокомпозитів використовують складові, які є вже відомими засобами онкофармакотерапії з прямою цитотоксичною дією [5-9].
Модифікація молекул лікарських препаратів поверхнево-активними нанорозмір-ними частинками (наприклад, шляхом нековалентного зв’язування, фізичної адсорбції тощо) має важливе фундаментальне і практичне значення, оскільки уможливлює одержання активних препаратів з молекулами фіксованих розмірів і досягнення біо-сумісності з клітинами організму, а також специфічної взаємодії з тканинами [5, 8, 10, 11] (рис. 1-3).
Вибір наноструктур для іммобілізації лікарських препаратів суттєво залежить від того, яким чином відбувається зміна (поліпшення) їхньої лікувальної дії. Наприклад, це: 1) переведення молекул ліків у конфор-маційний стан із підвищеною активністю; 2) утворення стабільного комплексу «молекула^) ліків+наночастинка (нанокластер) або її складової»; 3) підвищення чутливості уражених тканин хворого до ліків за дії на-ноструктури.
В останньому разі фактично створюються бінарні лікарські препарати таргентної дії. Найбільш перспективними на сучасному етапі є перші два шляхи, оскільки їх реалізація можлива без деталізації механізмів дії лікарських препаратів. У всіх зазначених вище випадках час життя молекул лікарських препаратів у новоутворених станах має перевищувати час їх терапевтичної дії.
Під час вибору частинок для іммобілізації ліків мають бути враховані такі фізичні аспекти:
Рис. 1. Розрахована оптимальна структура нанокомпозита на основі алкалоїду у-коніциїну та С6о-фулерену [9]
Рис. 2. Магнітно-чутливий комплекс, що включає наночастинки Fe3O4 і доксорубіцин [11]
:г
у.. - у -h-
Рис. 3. Розрахована оптимальна структура нанокомплексу С60-фулерену із цисплатиною
1. Ефект розміру як залежність меди-ко-біологічної дії частинок від їхніх розмірів. Так, зі зменшенням розмірів (об’єму, V) частинки зростає частка поверхневих атомів
від їх загальної кількості (
об’ємно розташованих атомів
), а частка
), навпаки,
зменшується. Ці положення ілюструє рис. 4, де криві 1 а і 2а визначають частку поверхневих
N
атомів частинки —— (V) , що має відповідно
NTot
форму куба і паралелепіпеда у разі гранецент-рованої кубічної гратки. Частку об’ємно
108
Short reviews
розташованих
—— (V) атомів ілюструють
NTot
криві 1б і 2б, відповідно. Слід зауважити, що зміна типу кристалічної гратки частинки впливає на числові значення функцій
N N
S (V) і —— (V) , не змінюючи при цьому
N
NT
'Tot ^ ' Tot
топологію їхньої поведінки. Останню властивість ілюструють криві 3а і 3б, що показують
• NS . NV
залежності------(V ) і----(V ) для частинки
N
Tot
N
Tot
кубічної форми у випадку гексагональної щільнопакованої гратки. Чисельна оцінка свідчить, що ці залежності чутливі до просторової конфігурації частинки і типу її гратки лише за лінійних нанорозмірів час-тинки/кластера, тобто до 100 нм.
Зміна відношення кількості поверхневих і об’ємних атомів наночастинки за перебудови її кристалічної структури чи об’єму призводить до зміни вихідних фізико-хімічних, біологічних і фармакологічних властивостей цієї наночастинки [1, 12].
2. Поверхневий натяг і питома поверхнева енергія наночастинок, які істотно впливають на їхній фазовий стан і умови його зміни. Так, у наночастинках можуть реалізовуватися фази, що не існують у макророз-мірних частинках. Зі зменшенням розміру наночастинок їхня питома поверхнева енергія зростає [12].
3. Зміна меж функції розподілу частот фононів наночастинок [12], що пов’язано
Рис. 4. Залежність відношення кількості поверхневих (Ns) і об’ємно розташованих (NV) атомів до їх загальної кількості (NTot) від об’єму (F) наночастинки (об’єм подано в логарифмічному масштабі) за різного типу кристалічної гратки (пояснення щодо відповідних кривих 1, 2, 3 наведено в тексті)
з довгохвильовим обмеженням фононних хвиль (збуджуються лише ті хвилі, довжина яких не перевищує максимальних розмірів наночастинки). Ця властивість зумовлює зміщення фононних спектрів у ділянку високих частот. Атоми на поверхні нанокластера слабкіше зв’язані з кристалічною грат-кою порівняно з об’ємними атомами і тому значення частот їх коливань менші, аніж значення частот коливань об’ємно розташованих атомів.
На рис. 5 схематично наведено середньо-квадратичні зміщення поверхневих (Aa2s ) і
об’ємно розташованих (Aa2) атомів (відносно
рівноважного положення) наночастинки залежно від температури. Як видно, на ділянці 1 (T < TS) наночастинка знаходиться у твердому стані, на ділянці 3 (T > TV) — у рідкому і, нарешті, в діапазоні температур (Ts < T < TV) (ділянка 2) поверхнева частина наночастинки є розплавленою, а об’ємна — твердою. Поява рідиноподібного поверхневого стану в наночастинці пришвидшує в ній дифузійні процеси, а отже і збільшує її активність.
Особливості розподілу коливальних частот впливають передусім на теплоємність зразка. Це призводить до того, що питома теплоємність наночастинок може в 10-15 разів перевищувати цей параметр у макро-розмірних частинках.
4. Нанорозмір частинок також зумовлює їхні специфічні оптичні властивості, зокрема суттєву залежність коефіцієнтів поглинання або відбиття світла від властивостей середовища (температури, фазового ста-
ів!
Рис. 5. Залежність середньоквадратичних зміщень поверхневих (Aa2S) і об’ємно розташованих (Aa2V) атомів нанокластера від температури згідно з моделлю Ейнштейна: TS і
TV — значення температур, за яких зміщення поверхневих і об’ємно розташованих атомів, відповідно, задовольняють критерію Ліндемана [11] (умова переходу системи у рідкий стан). Пояснення щодо відповідних ділянок 1, 2, 3 наведено в тексті
109
BIOTECHNOLOGIA ACTA, V. 8, No 2, 2015
ну, коефіцієнта поляризації тощо), де вона міститься. У разі багатьох наночастинок, що взаємодіють між собою, розповсюдження світла може набути анізотропного, зонного характеру [12, 13] (світло поширюється лише у деяких напрямках, залежних від характеру впорядкованості наночастинок, і не за довільних значень частот). Така поведінка аналогічна закономірностям транспортування електрона в кристалічній гратці.
5. Залежність характеристик наночасти-нок від параметрів навколишнього середовища (типу та наявності сталої гратки, значення мультиполів, енергії іонізації та ін.), що головним чином зумовлено відносною кількістю поверхневих атомів, які перебувають під впливом зовнішнього середовища.
Альтернативною можливістю щодо фізи-ко-хімічної модифікації молекул медичних препаратів (або їх розчинів) наночастинками є опромінення за різної природи (наприклад, світлове, низькоенергетичне електронне тощо) для переведення їх у метастабільний стан з наступною конверсією в стан з підвищеною фармакологічною активністю [14-16].
Іммобілізація протипухлинних препаратів і модифікація наночастинок, що їх утримують, за використання опромінення потребують вирішення таких завдань:
1. Визначення зв’язку між фізичними і фармакологічними характеристиками препаратів, розроблення методів фізичної ідентифікації їхньої лікувальної активності.
2. Встановлення механізмів радіаційної та допоміжної модифікації електронних і оптичних властивостей біомолекул, нано-
REFERENCES
1. Gonsalves K. E, Halberstadt C. R., Laurencin C. T., NairL. S. Biomedical Nanostructures. New Jersey: John Wiley and Sons. 2007, 541 р.
2. Prylutska S. V., Remeniak O. V., Burlaka A. P., Prylutskyy Yu. I. Perspective of carbon nanotubes application in cancer therapy. Onkolohiia. 2010, V. 12, P. 5-9. (In Ukrainian).
3. Prylutska S. V., Kichmarenko Yu. M., Boguts-ka K. I., Prylutskyy Yu. I. Fullerene C60 and its derivatives as anticancer agents: Problems and prospects. Biotekhnolohiia. 2012, V. 5, P. 9-17. (In Ukrainian).
4. Prylutska S. V. Using of C60 fullerene
complexes with antitumor drugs in
chemotherapy. Bioteehnol. acta. 2014, V. 7,
P. 9-20. (In Ukrainian).
5. Liu J. H., Cao L., Luo P. G., Yang S. T., Lu F., WangH., Meziani M. J., Haque S.A., Liu Y., Lacher S., Sun Y. P. Fullerene-conjugated
структур та їхніх композитів для створення лікарських препаратів з високою ефективністю щодо резистентних пухлин.
3. Визначення шляхів утворення, властивостей і закономірностей кластеризації радіаційних дефектів з тривалим часом життя у біологічно-сумісних середовищах.
4. Встановлення впливу електричного оточення наночастинок на їхні термодинамічні характеристики та умови стійкості утворених за їх участю нанокомпозитів; визначення шляхів перебудови конформацій-ного стану молекул протипухлинних препаратів під дією радіаційно-індукованих дефектів у середовищі розчинника.
5. Створення матриць (платформ) на основі впорядкованих наноструктур для підвищення ефективності та сенсибілізації протипухлинних препаратів. За використання підсилювальних кооперативних ефектів плазмонних полів упорядкованих наночас-тинок можна очікувати суттєвого зменшення необхідної дози ліків для досягнення вираженого терапевтичного ефекту.
Таким чином, проаналізовані вище дані літератури та результати власних досліджень авторів свідчать про перспективність проведення цілеспрямованих комплексних досліджень зі структурної модифікації молекул традиційних протипухлинних препаратів за участю біосумісних низькотоксичних [2-4] наночастинок з метою підвищення їх скерованого доставлення у місця локалізації пухлинного процесу та терапевтичної ефективності.
doxorubicin in cells. ACS Appl. Mater. Interfaces. 2010, V. 2, P. 1384-1389.
6. Evstigneev M. P., Buchelnikov A. S., Voronin D. P, Rubin Yu. V., Belous L. F., Prylutskyy Yu. I., Ritter U. Complexation of C60 fullerene with aromatic drugs. Chem. Phys. Chem. 2013, V. 14, P. 568-578.
7. Buchelnikov A. S., Voronin D. P., Kostjukov V. V., Deryabina T. A., Khrapatiy S. V., Pryluts-kyy Yu. I., Ritter U., Evstigneev M. P. Complexation of aromatic drugs with singlewalled carbon nanotubes. J. Nanopart. Res. 2014, V. 16, P. 2472-14.
8. Panchuk R. R., Prylutska S. V., Chumak V. V., Skorokhyd N. R., Lehko, L. V., Evstigneev M. P., Prylutskyy Yu. I., Berger W., Heffeter P., Scharff P., Ritter U., Stoika R. S. Application of С60 fullerene-doxorubicin complex for tumor cell treatment in vitro and in vivo. J. Biomed. Nanotechnol. 2015, V. 11, P. 1139-1152.
110
Short reviews
9. Zabolotnyi M. A., Momot A. I., Dovbeshko G. I., Gnatyuk E. P., Solyanyk G. I., Dmytrenko O. P., Kulish N. P., Fedina K. V. Modification of alkaloid structure in the conium drug with fullerenes C60. Ukr. J. Phys. 2012, V. 57, P. 739-745.
10. Zakharian T. Y., Sereshev A. A fullerene
paclitaxel chemotherapeutic: Synthesis,
characterization and study of biological activity in tissue culture. J. Am. Chem. Soc.
2005, V.127, P.12508-12509.
11. Orel V., Shevchenko A., Romanov A., Tselepi M., Mitrelias T., Barnes C. H. W., Burlaka A., Lukin S., Shchepotin I. Magnetic properties and antitumor effect of nanocomplexes of iron oxide and doxorubicin. Nanomedicine: Nanotechnology, Biology and Medicine. 2015, V. 11, P. 47-55.
12. Suzdalev I. P. Nanotechnology: Physics and chemistry of nanoclusters, nanostructures and nanomaterials. Moskva: KomKniga.
2006, 592 p. (In Russian).
13. Vlaikov G. G, Barabash М. Yu., Zabolotnyi M.A. Gryn’ko D. O., Barabash Yu. M., Kunytska L. Yu. Formation of nanostructures by template synthesis. Kyiv: TC NASU. 2010, 230 p.
14. Scharff P., Ritter U., Matyshevska O. P., Prylutska S. V., Grynyuk I. I., Golub A. A., Prylutskyy Yu. I., Burlaka A. P. Therapeutic reactive oxygen generation. Tumori. 2008, V. 94, P. 278-283.
15. Li Xu Li, Liu C., Xiang W., Chen Hu, Qin X., Huang X. Advances in the study of oxyresveratrol. Int. J. Pharmacol. 2014, V. 10, P. 44-54.
16. Babii O., Afonin S., Berditsch M., Reiser S., Mykhailiuk P. K., Kubyshkin V. S., Steinbre-cher T., Ulrich A. S., Komarov I. V. Controlling biological activity with light: diarylethene-containing cyclic peptidomimetics. Angewand-te Chem. 2014, V. 53, P. 3392-3395.
ИММОБИЛИЗАЦИЯ ПРОТИВООПУХОЛЕВЫХ ПРЕПАРАТОВ НА НАНОЧАСТИЦАХ
Ю. И. Прилуцкий1, М. А. Заболотный1,
Г. И. Соляник2, Л. М. Киркилевская3
1Киевский национальный университет имени Тараса Шевченко, Украина 2Институт экспериментальной патологии, онкологии и радиобиологии им. Р. Е. Кавецкого НАН Украины, Киев 3Национальный медицинский университет НАМНУ, Киев, Украина
E-mail: prylut@ukr.net
Проанализированы данные литературы и результаты собственных исследований авторов, касающиеся иммобилизации традиционных противоопухолевых препаратов на наночастицах (например, путем нековалентного связывания, физической адсорбции) с целью направленной доставки этих противоопухолевых агентов и повышения эффективности их терапевтического действия. Рассмотрены физические аспекты этих частиц (например, эффект размера, удельная поверхностная энергия), которые должны быть учтены для достижения их биосовместимости с клетками и тканями организма. Установлено, что облучение различной природы (например, световое, низкоэнергетическое электронное) может быть также использовано для перевода молекул медицинских препаратов в метастабильное состояние с последующей их конверсией в состояние с повышенной фармакологической активностью в условиях иммобилизации на наночастицах.
Ключевые слова: противоопухолевые препараты, наночастицы, иммобилизация.
IMMOBILIZATION OF ANTITUMOR DRUGS ON NANOPARTICLES
Yu. I. Prylutskyy1, М. А. Zabolotnyy1,
G. I. Solyanyk2, L. M. Kirkilevskaya3
1Taras Shevchenko National University of Kyiv, Ukraine
2Kavetsky Institute of Experimental Pathology, Oncology and Radiobiology of the National Academy of Sciences of Ukraine, Kyiv 3National Medical University of the National Academy of Medical Sciences of Ukraine, Kyiv
E-mail: prylut@ukr.net
Literature data and the results of the authors regarding the immobilization of traditional anticancer drugs on nanoparticles (e.g., by use of non-covalent binding, physical adsorption) with the aim of the targeted delivery of these anticancer agents and enhance their therapeutic actions have been analyzed. The physical aspects of these particles (e.g., size effect, specific surface energy), which should be taken into account for achieving their biocompatibility with the cells and tissues of the body have been discussed. It was indicated that irradiation of different nature (e.g., light, low energy electrons) can also be used to transfer molecules of medicals into a metastable state with their subsequent conversion into a state with increased pharmacological activity in immobilization on nanoparticles.
Key words: anticancer drugs, nanoparticles, immobilization.
111
