CC BY
183
иммунология № 1, 2015
обзоры
© гущин И. с., 2015
УдК 616-056.43-092:612.014.2.017.1
Гущин И. С.
^-опосредованная гиперчувствительность как ответ на нарушение барьерной функции тканей
ФгБУ «ПНЦ Институт иммунологии» ФМБА России, 115478, г Москва
Дано представление об аллергии как эволюционно отобранной форме реактивности высокоорганизованных животных, направленной на осуществление аллергенспецифического воспаления. Аллергическая реактивность рассмотрена как биологически целесообразная высокоспецифичная и высокочувствительная реакция на поступление аллергенов в организм вследствие нарушения функции барьерных тканей. Такое представление является основой для новых подходов к предупредительным и лечебным мерам, направленным в большей степени на восстановление барьерной противоаллергенной функции, чем на подавление развивающегося аллергического воспаления.
Ключевые слова: дисфункция эпителиального барьера; IgE-опосредованная гиперчувствительность; филогенез аллергии; IgE; IgY; FceRI; FcvR; Ig-подобный рецептор кур.
Для цитирования: Иммунология. 2015; 36(1): 45-52.
I. S. Gushchin
IGE-MEDIATED HYPERSENSITIVITY AS A RESPONSE TO BARRIER TISSUE DISFUNCTION
Institute of immunology, 115478, Moscow
The paper has given an insight of allergy as evolutionary selected reactivity for highly organized animals. This reactivity is directed to organization of allergen-specific inflammation and serves as biologically expedient, high-specific and highsensitive reaction in response to allergen entering into the organism because of barrier tissue dysfunction. Such insight has provided the basis for a new preventive and therapeutic approach focused more on restituting of barrier allergen function than suppressing downstream allergic inflammation.
Key words: epithelial barrier disfunction, IgE-mediated hypersensitivity, allergy phylogeny, IgE, IgY, FceRI, FcvR, chicken Ig-like receptor.
citation: Immunologiya. 2015; 36(1): 45-52.
Предсказание отечественных исследователей о глобализации проблемы аллергии, сделанные в 1960-1970-е годы [1], к сожалению, полностью подтвердились в настоящее время. Аллергия стала одной из наиболее распространенных патологий хронического течения во всем мире. Уровень заболеваемости аллергическими болезнями не остался неизменным, напротив, он только возрастает, удваиваясь за последние три-четыре десятилетия за каждый очередной 10-летний период. В настоящее время эти заболевания охватывают до 10-30% взрослых и до 20-50% детей, что свидетельствует о сохранении темпов прироста. Аллергия стала одной из важнейших причин временной потери трудоспособности населения, снижения успеваемости учащихся на всех образовательных уровнях, инвалидизации лиц трудоспособного возраста. Таким образом, аллергия как во всем мире, так и в России, представляет серьезнейшую проблему и для органов здравоохранения, и для современного общества в целом.
Особенность последних десятилетий состоит в том, что исследования аллергии, равно как и других биомедицинских явлений, направлены преимущественно на детализацию известных процессов, но не вносят принципиально нового в понимании смысла изучаемого процесса. За относительно короткий интервал времени получен невероятно объемный
Для корреспонденции: Гущин Игорь сергеевич, igushchin@ yandex.ru
For correspondence: Gushchin Igor Sergeevich, igushchin@ yandex.ru
материал, касающийся всех без исключения участников и звеньев развития аллергического ответа. Постоянно и с большой интенсивностью пополняются сведения об индивидуальных компонентах аллергенов разных классов. Благодаря ошеломляющим успехам иммунологии в деталях осуществляется расшифровка №2-типа иммунного ответа, ведущего к образованию уникального IgE. Структура самого ^Е сравнительно давно установлена, подробно иллюстрированы его функции, и прежде всего главная из них - опосредование аллергической реакции немедленного типа у млекопитающих. Осуществлена расшифровка строения высокоаффинного рецептора I типа (ТсеИ), установлены типы клеток, экс-прессирующих этот рецептор, определены функциональные свойства его субъединиц. Довольно полно охарактеризован механизм активации клетки посредством перекрестного связывания молекул рецептора иммуноглобулина взаимодействием поливалентного лиганда (аллергена) с фиксированными на рецепторах молекулами ^Е. Каскад запускаемых этим взаимодействием событий, происходящих в клетке, также тщательно изучен и установлен в деталях вплоть до этапов секреции предсуществующих в клетках-мишенях медиаторов и образующихся посредников в результате клеточной активации. Все эти процессы неоднократно подробно рассматривались в научной печати и широко представлены в обобщающих работах, в том числе самого последнего времени [2-6].
Даже краткое напоминание наиболее значительных этапов аллергического процесса позволяет заменить главную сущность этого типа реактивности - организация воспали-
тельного ответа, специфически направленного на воздействующий аллерген. В свое время была сделана попытка представить аллергию как результат объединения двух форм реактивности: более древней реакции воспаления и сравнительно поздней иммунологической реактивности за счет вооружения клеток воспаления инструментом молекулярного специфического распознавания - уникальным типом антител (АТ), принадлежащих к IgE [7]. Благодаря приобретению такого инструмента воспалительная реакция помимо своей универсальной функции - отвечать на любой вид повреждения - получила возможность реагировать на конкретные молекулы, обладающие повреждающим потенциалом.
Эволюционные предшественники аллергенспецифи-ческой гиперчувствительности. Воспаление давно было предметом исследований в сравнительной патологии, но эволюции аллергической реактивности посвящено крайне ограниченное количество обобщающих работ [8-10]. Причем с позиций современных иммунологических знаний многие явления, описанные в ранний период изучения аллергии, трудно объяснимы. Тем не менее упоминание результатов этих работ важно для правильного выбора последующих исследований. Работы, относящиеся к этой проблеме, были выполнены в первой половине XX века, преимущественно в 1920-1930-е годы, и феномены, причислявшиеся к анафилактическим, воспроизводили на представителях животного мира, которые вообще не имеют функциональных единиц, участвующих в немедленной аллергии. Поэтому трудно допустить, что описанные феномены, если они действительно воспроизводимы, имеют отношение к анафилаксии. Примером может быть попытка воспроизведения анафилактической реакции у простейших - инфузорий [11]. Наблюдение состояло в том, что после 4-часового выдерживания инфузорий в присутствии кроличьей антисыворотки, содержащей преципитирующие АТ к яичному белку, и отмывания их свежей инкубирующей жидкостью к клеткам добавляли антиген (АГ; яичный белок). Затем оценивали реакцию инфузорий. Она была сходной во всех пяти выполненных опытах и состояла в появлении через 5 мин после добавления АГ толчкообразных движений отдельных инфузорий, быстрой смене направления движения, сворачивания клеток конец в конец с последующим затиханием, перемещением к краю капли, где клетки уплощались, замирали, но движение ресничек сохранялось. В начале реакции были заметны уменьшение размера клетки и затемнение цитоплазмы. Автор работы расценила эти результаты как доказательство возможности пассивной сенсибилизации инфузорий АТ и воспроизведения реакции на добавление АГ, аналогичной анафилаксии гладкомышеч-ных органов. Понятно, что сегодня такое толкование описанных опытов не может быть принято, и по-прежнему неясно, каков механизм реагирования инфузории на реакцию АГ-АТ. К сожалению, что единственное наблюдение в дальнейшем не было повторено и, соответственно, не проанализировано.
Не легче оценить работу того же исследователя [12], которая вводила дождевым червям антиген (кроличью сыворотку крови), полагая, что этим достигается иммунизация особей. Затем в условиях in vitro к полоскам гладких мышц сенсибилизированных червей добавляли АГ, в результате чего воспроизводилась сократительная реакция, расцененная как анафилактическая. Эти данные, как и данные предыдущей работы, в последующем никем не были подтверждены.
Такого же характера результаты описаны на других представителях беспозвоночных - ракообразных (на речном раке) через 21 день после введения животному АГ (сыворотка крови человека); повторная инъекция того же АГ сопровождалась развитием реакции, характеризовавшейся повышенной раздражительностью и завершавшейся гибелью особей [13].
Все эти единичные наблюдения нуждаются в тщательной проверке, а при их подтверждении - в анализе с использованием современных знаний и методов исследования. В случае подтверждения даже некоторых из этих сведений могли бы возникнуть интересные новые направления, выходящие за рамки аллергологических проблем.
Как известно, лимфоидная иммунная система, обеспечивающая реакции приобретенного иммунитета, появляется у позвоночных, а у костистых рыб происходит разделение функций между T- и B-лимфоцитами. Поэтому данные, полученные на позвоночных, представляют больший интерес. Правда, в этой части имеется существенный пробел, так как сведения о примитивных позвоночных тоже довольно ограничены и не привлекают к себе внимания исследователей в последнее время. В связи с этим можно указать на отдельные попытки воспроизведения ответных реакций, подобных анафилаксии, на примитивных позвоночных. Примеры активной анафилаксии на растворимые белковые АГ (лошадиная сыворотка и овальбумин) описаны у разных представителей костистых рыб [14]. Достаточный период сенсибилизации составлял в этих случаях не менее 10 дней. Вместе с тем не удавалось воспроизвести реакцию типа Шульца-Дейла на изолированном сердце или гладкомышечных органах. Обнаружены также и другие особенности, отличающие реакцию рыб от известных примеров анафилаксии млекопитающих.
Бесхвостые земноводные (лягушки) и пресмыкающиеся занимают промежуточное эволюционное положение между рыбами и млекопитающими по способности продуцировать иммуноглобулины. У них впервые появляется способность продуцировать вслед за IgM IgG. Данные о возможности активной анафилаксии у лягушек довольно противоречивы. Имеется несколько работ (см. [14]), опровергающих появлявшиеся сведения о возможности воспроизведения сывороточными белками или белком куриных яиц подобия анафилактической реакции у лягушек. Вместе с тем сходную с анафилактической реакцию удавалось получить у лягушек, иммунизированных вакциной Salmonella typhosa, при разрешающем введении растворимого бактериального АГ [15], что позволило рассматривать ответную реакцию лягушек на раннюю филогенетическую форму, отличную по характеру распознаваемого типа АГ и вида сывороточных АГ от таковых, ответственных за механизм гиперчувствительности вышестоящих по эволюционному развитию гомойотермных животных.
Реакции на белковые АГ, подобные активной анафилаксии, описаны у пресмыкающихся: черепах [16] и ящериц [17]. Но и эти описанные состояния остаются до настоящего времени без какого-либо анализа.
У птиц (в частности, у голубей и кур) описаны системные, тканевые, органные проявления анафилаксии, сходные с таковыми у млекопитающих (см. [10]).
Системная анафилаксия (анафилактический шок) может быть воспроизведена у взрослых кур, сенсибилизированных бычьим сывороточным альбумином, она проявляется падением артериального давления, сопровождающимся центральной венозной гипертензией и брадикардией. Ингибиторы калликреина, антагонисты простагландина F2a, медленно действующего вещества анафилаксии, циклооксигеназы подавляли вызванные АГ нарушения функции сердечнососудистой системы, что позволило предположить важную роль вазоактивных липидов и полипептидов в анафилаксии этого вида животных [18].
Тканевая анафилактическая реакция кур была в свое время изучена на классической модели - пассивной кожной анафилаксии (ПКА). При этом обнаружено, что ПКА кур имеет определенные особенности. Она легко воспроизводится у цыплят (10-дневные являются оптимальными для этих целей) сывороткой крови, полученной от взрослых кур, иммунизированных белковым АГ (бычий сывороточный глобулин [19] или альбумин [20]). У взрослых же кур ПАК воспроизвести практически не удается. Гистологическая картина кожной реакции принципиально соответствует таковой ПКА млекопитающих, но не обратному феномену Артюса [19], хотя сам феномен Артюса на курах удается получить [21]. Одним из возможных объяснений того, что ПКА кур воспроизводится лишь у цыплят, является низкая кожная реактивность (оцененная по кожной реакции на гистамин) у взрослых особей [20]. Другой особенностью является то,
что ПКА кур воспроизводится с коротким латентным периодом: максимальное количество положительных результатов возникало через 4 ч после внутрикожного введения сенсибилизирующей сыворотки [20]. В этом отношении ПКА кур напоминало ПКА млекопитающих (морские свинки, крысы, мыши и пр.), воспроизводимую соответствующими гомо-цитотропными АТ, принадлежащими к @g@-субклассу IgG (IgG или IgGa у крыс) и не фиксирующимися в ткани продолжительное время. Сывороткой крови активно сенсибилизированных кур удается пассивно сенсибилизировать кожу перепелов (близкие родственники), но не уток (птицы другой порядковой принадлежности) [20].
Анафилактическая реакция воспроизводима и на изолированных гладкомышечных органах (на полосках циркулярных гладких мышц пищевода, зоба, двенадцатиперстной кишки, тощей, подвздошной кишки [22], полосках легочной артерии и вены [231) активно сенсибилизированных взрослых кур и цыплят [22]. Реакция гладких мышц кишечника, как и системная анафилаксия [18], опосредуется, по-видимому, не биогенными аминами, а вазоактивными липидами и пептидами [22]. Если это действительно так, то набор медиаторов, опосредующих анафилаксию кур, существенно отличается от набора основных посредников анафилаксии млекопитающих. Правда, нельзя обойти вниманием и сравнительно давно сделанное наблюдение о том, что антигистаминные препараты тормозят развитие ПКА у кур (см. [19]).
Клеточная анафилаксия также, видимо, может воспроизводиться на материале кур. Во всяком случае, известно, что сыворотка крови кур, иммунизированных эритроцитами барана или птичьим туберкулином, содержит цитофильные АГ по отношению к базофилам [24]. Методом розеткообразо-вания показано существование двух типов цитофильных АТ термостабильных, устойчивых к восстанавливающему действию меркаптоэтанола, и термолабильных, неустойчивых к меркаптоэтанолу. Эти сведения позволяют подозревать существование гетерогенности птичьих гомоцитотропных АТ, как это известно у млекопитающих. В отдельном наблюдении показана также возможность пассивной сенсибилизации и эозинофилов.
Важным итогом результатов исследований, приведенных выше, является обоснование заключения о том, что прообраз немедленной аллергической реакции появляется еще до разветвления эволюционного дерева в сторону млекопитающих. Но прообраз этот, как показано выше, еще далек от совершенства, достигаемого у млекопитающих и в особенности у человека. Данные, полученные на птицах, подтверждают, что эволюция происходила в направлении создания вооружения клеток воспаления высокоспецифичным механизмом распознавания чужеродного антигенного материала (предшественником такого механизма может быть отчасти и рецепция IgG клетками воспаления). Иными словами, начинал формироваться высокоспецифичный способ индивидуального распознавания отдельных молекул и запуска высокоспецифичной воспалительной реакции. Это коренным образом отличалось от механизма группового распознавания и активации клеток воспаления более древними реакциями врожденного иммунитета.
На сегодня можно лишь с уверенностью утверждать, что полноценно анафилактический тип реакции гиперчувствительности представлен у теплокровных млекопитающих. У холоднокровного вида млекопитающих - голого землекопа (англ. naked mole rat; лат. Heterocephalus glabe) - не производились попытки воспроизвести ни аллергическую реакцию, ни изучить характер иммунного ответа вообще. Определенно не известно время возникновения в ходе эволюции ключевых молекул, от которых зависит возможность аллергического ответа: ни высокоаффинного рецептора для IgE (Fc£RI), ни самого IgE. Некий прототип функции IgE может обнаруживаться у подклассов IgG, обладающих слабой гомоцитотроп-ной активностью, но их способность фиксироваться на клетках воспаления крайне низкая и непродолжительная [10, 25] и ни в какое сравнение не идет с таковой IgE.
Предшественники IgE и FcRI. Полагают, что далеким предшественником IgE может быть IgY. Этот иммуноглобулин обнаружен у рептилий, амфибий, птиц [26, 27]. Наиболее полно он изучен у птиц. У птиц известны АТ, принадлежащие к трем классам иммуноглобулинов: IgM, IgA и IgY. Указанные изотипы были идентифицированы у кур и уток [28], которые среди других представителей птиц в этом отношении наиболее изучены. Имеются лишь крайне ограниченные сведения об АТ других представителей птиц, в частности по-пугаевых [29] и страусовых [30]. IgY функционально проявляет свойства IgG. И тот, и другой иммуноглобулины содержатся в сыворотке крови в высокой концентрации (около 10 мг/мл) и обеспечивают адаптивный иммунитет к микробным инфектам. Дупликация гена, кодирующего тяжелые цепи IgY, произошла приблизительно, как считают, 160-130 млн лет назад в ходе эволюции млекопитающих (см. [31]) и позволила осуществиться дивергенции на IgG и IgE [32, 33], последний из которых получил привилегию выполнять про-тивопаразитарный иммунитет и реакции аллергии. Этого не произошло у птиц и рептилий, у которых предковый изотип иммуноглобулина остался сохранным. Следовательно, сравнительный подход к изучению IgY представляет собой прием для выяснения эволюционных изменений, позволивших IgG и IgY приспособиться к выполнению разных функций у современных млекопитающих [27]. Хотя IgY функционально подобен IgG, его структура обеспечивает сохранение свойств как IgG, так и IgE (см. [31]).
При установлении последовательности нуклеотидов в ДНК, кодирующей тяжелые цепи IgY (ипсилон цепи, и-цепи), оказалось, что подобно IgY амфибий, IgY птиц содержит пару доменов (Си2), которые сохранились у IgE млекопитающих, но были удалены в ходе эволюции из IgG млекопитающих, что позволило образоваться шарнирной области в IgG [34]. У уток описан укороченный (на две пары константных доменов в С-концевой области тяжелых цепей) вариант IgY [28]. Эта укороченная форма IgY (5,7 S), обозначаемая как IgY(ÁDFc), образуется у некоторых видов черепах (см. [28]), поэтому образование такой формы иммуноглобулина не ограничено утками. Функциональное назначение укороченной формы IgY недостаточно понятно.
Результаты сравнительных исследований и-цепей аксолотля и шпорцевых лягушек согласуются с гипотезой о существовании предковых структурных взаимоотношений между и-цепями амфибий и птиц и s-цепями млекопитающих [35]. Поэтому представляет интерес сделанное выше упоминание попыток воспроизведения подобий анафилактических реакций у лягушек [15, 36]. К сожалению, как уже отмечено, эти данные не подвергались в последующем глубокому анализу и не получили экспериментального развития.
Для IgY описан и довольно подробно изучается в последнее время клеточный рецептор, связывающий Fc-фрагмент этого иммуноглобулина (Fcu) с высокой степенью аффинности [31, 34, 37-41]. Лейкоцитарный рецепторный комплекс (leukocyte receptor complex - LRC) у птиц находится на хромосоме 31 (у человека этот комплекс локализован на хромосоме 19q13. 4 и содержит более 40 генов, включая семейство иммуноглобулин-подобных рецепторов клеток-киллеров и иммуноглобулин-подобных рецепторов лейкоцитов), в которой зашифровано одно семейство генов, называемое генами CHIR (chicken Ig-like receptor). Гены CHIR - очень значительное, разнообразное и полиморфное мультигенное семейство генов, ответственных за экспрессию более 100 белков. Их классифицируют как трансмембранные белки I типа с одним или двумя иммуноглобулин-подобными доменами, представленными на клеточной поверхности, и подразделяют на активирующие (CHIR-A), ингибирующие (CHIR-B) или бифункциональные (CHIR-AB) (см. [41]). Активирующий рецептор имеет короткий цитоплазматический хвост без какого-либо сигнального мотива, но трансмембранный домен содержит положительно заряженный остаток. Этот заряженный остаток обеспечивает взаимодействие рецептора с адапторной молекулой, подобной у-цепи Fc£RI (Fc£RIy), активирующей
ITAM (immunoreceptor tyrosyne-based activating motif) [37]. Тормозящие (ингибирующие) рецепторы не имеют такого заряженного остатка в трансмембранном домене, но снабжены длинным цитоплазматическим хвостом, содержащим ITIM (immunoreceptor tyrosine-based inhibition motif). Бифункциональные (CHIR-AB) рецепторы обладают обоими свойствами: имеют положительно заряженный остаток в трансмембранном домене и длинный цитоплазматический хвост, включающий два ITIM. Бифункциональные CHIR-AB1 связываются с Fcu. Результаты специального анализа, выполненного на материале разных линий кур, позволили идентифицировать около 20 генов CHIR-AB с разной связывающей способностью по отношению к IgY: от неопределяемой до высокоаффинной. За связывание CHIR-AB1 с IgY ответствен единственный внеклеточный домен рецептора, представленный на наружной стороне клеточной мембраны. Связывание зависит от пятиключевых аминокислотных остатков, образующих участок связывания. Установлено необычное соотношение рецептор/иммуноглобулин в образующемся комплексе: две молекулы CHIR-AB1 связывают одну молекулу IgY (соотношение 2:1) [38, 39], а не 1:1, как это соответствует взаимодействию Fc£RI с IgE. Установление взаимодействия CHIR-AB1 с IgY в соотношении 1:1 приводит к образованию низкоаффинного комплекса, а соотношение 2:1 характеризуется повышением аффинности вследствие эффекта авид-ности, когда рецептор был привязан к поверхности [38]. За связывание с CHIR-AB1 скорее всего ответствен участок в области Оо3/Оо4-доменов IgY. По соотношению 2:1 и участкам связывания взаимодействие IgY с CHIR-AB1 напоминает взаимодействие FcaRI с Са2/Са3-доменами IgA [40].
CHIR-AB1 экспрессирован на незрелых и зрелых B-лимфоцитах, моноцитах, макрофагах и натуральных клетках-киллерах кур (см. [37]).
Что касается распространенности представленности cHIR у разных видов птиц, то данные на этот счет крайне скудны и довольно обескураживающи. Дело в том, что у других исследованных видов птиц, за исключением кур, аналоги CHIR не найдены. Например, CHIR не идентифицирован у уток, но у индюков, близких родственников кур, описан прототип CHIR (ген располагается на хромосоме 3 генома индюка) [41], обозначенный как TILR (turkey Ig-like receptor). На основании оцененных последовательностей сделано заключение о том, что эти рецепторы представлены одним активирующим типом рецептора (TILR-A), одним ингибирующим (TILR-B) и четырьмя бифункциональными (TILR-AB). Особенность клеточного представительства состояла в том, что рецептор в большей степени присутствовал на тромбоцитах, а не на лимфоцитах.
Целевое назначение аллергии. Сказанное в свою очередь ставит по крайней мере два вопроса: что сделало необходимым появление аллергической реактивности и каково целевое назначение этого вида реактивности, достигающее совершенства у наиболее совершенных животных организмов.
Что касается первого вопроса, то в настоящее время становится все более ясным побудительный мотив возникновения аллергической реактивности. Ранее нами была предложена концепция целесообразности аллергического ответа у высокоорганизованных животных [7] при поступлении во внутреннюю среду организма чужеродного антигенного материала в ничтожных количествах, которые еще не могут индуцировать антиген-специфическую реакцию воспаления, опосредуемую другими механизмами приобретенного иммунитета [42, 43], Видимо, именно для высокоорганизованных животных такие количества проникающего в организм АГ небезразличны, а потому должны быть распознаны высокочувствительной реакцией.
Тем самым вместо распространенного взгляда на аллергию как реакцию, возникающую вследствие повреждения (поломки) иммунной системы (именно - иммунопатологии), предложено другое представление об аллергии как необходимой реакции при неполноценности гистогематических
барьеров, допускающей в организм чужеродный антигенный материал из окружающей среды. В этом и усматривалась биологическая целесообразность аллергической реактивности [7]. Соответственно, повышение барьерной проницаемости рассматривалось как важнейшая форма предрасположения к аллергии, определяющая быть или не быть аллергическому ответу.
Данные последнего времени все более подтверждают справедливость такого представления. Соответствующий фактический материал был обобщен и систематизирован нами в ранее опубликованных работах [44-46]. Повышение проницаемости к аллергенам установлено у больных атопи-ей на всех барьерных тканях, через которые аллерген может проникнуть в организм: на коже, слизистых оболочках дыхательных путей, желудочно-кишечного тракта. В результате многих наблюдений подтверждено, что повышение проницаемости тканевых барьеров может быть обусловлено как генетически опосредованными механизмами, так и средовыми воздействиями. Следует заметить, что среди разнообразных предполагаемых механизмов могут быть те, которые направлены на повышение проницаемости по отношению только к определенному или определенным аллергенам. Так, у больных поллинозом с гиперчувствительностью к пыльце березы повышение проницаемости слизистой конъюнктивы вне сезона цветения (в зимнее время года) обнаружено к аллергену березы (Bet v 1), но не к аллергену тимофеевки, к которому у данного пациента не было повышенной чувствительности [47]. Многие аллергены, включая аллергены клещей домашней пыли, содержат разные биохимически активные молекулы, которые повышают проницаемость эпителиального барьера, но, кроме того, могут облегчать и развитие сенсибилизации к поступающему через тканевой барьер аллергену за счет стимуляции образования провоспалительных цитокинов и активации клеток, участвующих в иммунном ответе. Ранее полагали, что главным фактором повышения эпителиальной проницаемости является протеолитическая активность аллергена клещей домашней пыли. Однако позже оказалось, что нарушение функции эпителиального барьера и продукция провоспалительного хемокина (CCL20) могут не зависеть от протеазной активности [48]. Поэтому сложный и изменчивый состав естественного материала клещей домашней пыли может быть ответствен за избирательное повышение проницаемости барьерной ткани к аллергенам клещей и облегчение сенсибилизации к этим аллергенам.
Обусловленный повышенной барьерной проницаемостью механизм предрасположения к аллергии стал рассматриваться в настоящее время как основа специальных форм аллергической патологии. Например, выделены формы атопического дерматита, обусловленные генетическим дефектом барьерной функции или негенетическими нарушениями (сухость кожи, расчесы, микробные, токсические воздействия, фототоксический эффект и пр.) [49].
Взгляд на аллергию как неизбежную реакцию, возникающую в ответ на поступление в организм АГ вследствие нарушения оградительной функции барьерных тканей, позволяет приблизиться к ответу на второй поставленный вопрос: какое целевое назначение аллергической реактивности и чем может грозить высокоорганизованным животным радикальное устранение этого эволюционного приобретения. Ответить на этот вопрос могли бы помочь результаты экспериментов, в которых были бы созданы условия, позволяющие предотвратить возникновение немедленного аллергического ответа (IgE-опосредованного) не только у данной особи, но и у ее прямых и отдаленных потомков, с тем чтобы оценить отдаленные последствия такого вмешательства. Очевидно, что неузнаваемое персистирующее присутствие в высокоорганизованном животном низких концентраций АГ, действительных носителей чужеродной генетической информации, может иметь неожиданные последствия, проявляющиеся в отдаленном потомстве. Результаты клинических наблюдений, которыми располагает современная медицина, не позволяют заглянуть в эту проблему, так как опыт эффективного
подавления аллергической реактивности пока что (возможно, к счастью) непродолжительный и ограничен периодом начавшегося широкого применения противовоспалительных (противоаллергических) лекарственных средств и анти-^Е-терапии. Тем не менее не следует забывать о том, что сейчас ведутся интенсивные исследования, направленные на создание новых лекарственных средств именно радикального устранения IgE-опосредованной аллергии. В качестве примера можно привести экспериментальное получение FcsRI-миметика, представляющего собою пептид, содержащий ключевые две петли а-цепи FcsRI, которые, как известно, взаимодействуют с е-цепями IgE. Этот пептид, имеющий высокий аффинитет и специфичность по отношению к ^Е, препятствует связыванию IgE с FcsRI и при однократном введении предупреждает пассивную сенсибилизацию мышей, дефицитных по продукции IgE, аллергенспецифиче-ским IgE, а при 3-недельном использовании обеспечивает блокаду активной анафилаксии полноценных по продукции IgE мышей [50]. Комбинированное применение таких препаратов и средств, инактивирующих функцию других ключевых участников аллергического ответа, вполне вероятно, позволит в недалеком будущем лишить организм способности реагировать реакциями гиперчувствительности I типа. В связи со сказанным становится актуальным заблаговременная организация исследований, направленных на выяснение возможных (не исключено, что и нежелательных) отдаленных последствий радикального устранения аллергической (^Е-опосредованной) реактивности.
Для достижения этих целей наиболее доступными могли бы стать опыты на лабораторных животных, дефицитных по ключевым составляющим звеньям аллергического ответа (на IgE-, RcsRI-дефицитных мышах, на мышах, дефицитных по тучным клеткам, и пр.). Однако результаты таких опытов могут оказаться не столь уж однозначными. Дело в том, что устранение IgE-зависимого ответа и главных его составляющих может привести к оживлению альтернативных путей, которые в слабовыраженной форме эволюционно возникли как предшественники классической немедленной аллергии. Действительно, сказанному можно найти подтверждение среди экспериментальных данных, полученных на примере изучения анафилактических проявлений у животных, дефицитных по способности продуцировать АТ изотипа ^Е [51], по тучным клеткам [52, 53] или по а-субъединице FcsRI [54]. Правда, при оценке этих данных следует иметь в виду, что они получены на мышах (наиболее доступный в настоящее время объект исследования), которые, по-видимому, имеют ряд особенностей механизма анафилаксии. В частности, это касается отчетливых различий IgE-опосредованных и не^Е-опосредованных механизмов реакции. Первый из них можно считать классическим механизмом, принципиально соответствующим таковому немедленной аллергии человека. Второй механизм (так же, как и предыдущий, комплементнезависи-мый) опосредуется АТ изотипа IgG, протекает с участием не тучных клеток, а макрофагов, в него вовлекаются FcyRШ, а в качестве главного посредника - не гистамин, а фактор, активирующий тромбоциты (см. [43]). Из-за ограниченности сравнительных данных, полученных на других видах животных, трудно сделать окончательные выводы о том, насколько механизмы IgG-опосредованной анафилаксии, выявляемые на мышах, имеют универсальное значение. Таким образом, проведению опытов с воспроизведением радикального устранения немедленной аллергической реакции должна предшествовать разработка специальной модели с подтверждением полноты такого устранения.
Вероятность естественной исходной толерантности к аллергенам. Как показано на примере IgE-опосредованной гиперчувствительности I типа, аллергический ответ индуцируется низкими дозами аллергена, а антигенная стимуляция в высоких дозах вызывает другие формы иммунного ответа и развитие толерантности, Это продемонстрировано в разных вариантах опытов на экспериментальных животных, а также в клинике при изучении механизма аллергенспецифической
иммунотерапии (АСИТ) [2]. Существуют примеры выбора организмом характера иммунологического реагирования в естественных условиях в зависимости от дозы аллергена. Многократно показано, что гиперчувствительность I типа к яду перепончатокрылых формируется у лиц, подвергавшихся спорадическому ужалению [55]. Известно, что даже одного или нескольких ужалений перепончатокрылыми бывает достаточным для развития сенсибилизации. В течение 1-го месяца после ужаления более чем у 30% взрослых удается установить сенсибилизацию к яду. Затем при отсутствии повторных ужалений, кожные пробы становятся отрицательными у 30% этих пациентов через 2 года и приблизительно у 50% через 3 года (см. [56]). Пчеловоды же подвергаются многократным воздействиям высоких доз аллергена яда пчел. Полагают, что 13 ужалений пчелами обеспечивают высокую дозу аллергена, соответствующую 65 мкг фосфоли-пазы A2, введенной внутрикожно. Под действием таких доз аллергена у пчеловодов формируется устойчивость к яду, обусловленная переключением на другой тип иммунного ответа и формированием аллергенспецифической T-клеточной толерантности (индукция регуляторных аллергенспецифиче-ских Trl-клеток) [56]. Это происходит, как видно, в условиях, характеризующихся периодически повышающейся до высоких значений концентрации аллергена. Эти сведения согласуются с результатами изучения механизма АСИТ и экспериментальными данными, свидетельствующими о том, что массивные дозы АГ индуцируют формы иммунного ответа, которые делают необязательной формирование аллергической реактивности.
В связи с вышесказанным представляет интерес давно известный факт, состоящий в том, что среди сельского населения, несмотря на высокие концентрации пыльцевых аллергенов в окружающей среде, наблюдается значительно меньшая распространенность пыльцевой аллергии, чем среди городского населения, находящегося в условиях воздействия относительно низких концентраций аллергена. В свое время выдвигалось много предположений для объяснения этого факта, большинство из которых сводилось к допущению действия неблагоприятных аллергеннеспе-цифических факторов городской среды. При этом не рассматривалась вероятность возникновения аллергенспеци-фической толерантности к аллергенам пыльцы растений, формирование которой могло облегчаться незначительной миграцией сельского населения за пределы привычных климатогеографических зон. В таких условиях могло обеспечиваться антенатальное воздействие на плод аллергенов привычного окружения еще в тот период, когда существуют наиболее благоприятные условия формирования иммунологической толерантности. Такое предположение может быть обоснованным в том случае, если существует трансплацентарный доступ экзоаллергенов к плоду. Действительно в ряде работ такая возможность была установлена. Так, показано присутствие клещевого аллергена Der p 1 в аллантоисной жидкости и кровотоке плода, что является прямым свидетельством трансамниотической и трансплацентарной аллергенной экспозиции [57]. В других работах показана аллергенспецифическая Т-клеточная реактивность клеток пуповинной крови к разнообразным пищевым и ингаляционным аллергенам (см. [58]), что свидетельствовало о воздействии на плод, возможно, в ранний (около 20-й недели) период беременности аллергенов, поступающих от матери, находившейся в контакте с ними [58]. В экспериментальных условиях показано, что пренатальная аллергенная экспозиция (овальбумином) приводила к толерантности или сенсибилизации потомства в зависимости от времени воздействия и количества вводимого перорально аллергена самкам-мышам в период беременности [59]. При этом нельзя не принимать во внимание и влияние проходящего через плацентарный барьер аллергенспецифического IgG1 [60, 61].
Обобщение существующих данных о внутриутробном воздействии аллергена на плод и влиянии этого воздействия
на сенсибилизацию плода и потомства пока что не позволило прийти к четким выводам и объяснить существующие противоречия результатов наблюдений [62-64].
Не вызывает возражения общее положение о том, что определенный период развития плода является критическим для последующего развития или, напротив, невозможности развития атопических заболеваний [62]. Однако данные, позволяющие создать ясную и убедительно аргументированную картину связи эмбрионального развития плода, аллергенного воздействия на него и организм матери с возможностью последующего проявления атопии, неоднозначны и недостаточно информативны.
Показано, например, что экспозиция аллергеном собак в конце эмбрионального периода и сразу после рождения ребенка сопряжена с такими изменениями иммунной системы, которые могут проявляться угнетением возможности возникновения в последующем атопии [65]. Однако эти результаты принципиально не подтверждены в другом исследовании [66]. Существуют отдельные указания на связь между сезоном пыления растений, появления на свет детей и проявлениями атопии в последующий период наблюдения (до 12-15 лет). В группе 209 детей, рожденных в сезон пыления аллергенных деревьев, реже развивался аллергический риноконъ-юнктивит и реже определялись АТ (изотипа ^Е) к аллергену пыльцы деревьев, чем у детей, рожденных в другое время года [67]. В другой работе, выполненной на 1007 случайно отобранных детях в возрасте от 7 до 17 лет, не удалось установить связи атопии как таковой с определенным сезоном рождения [68].
Помочь ответить на вопрос о характере последствий антенатального воздействия на плод аэроаллергенов естественного окружения могли бы результаты эпидемиологических исследований, проведенных в регионах с распространением продолжительно действующего, но в пределах четко ограниченного сезона сильного аллергена (например, пыльцы амброзии) на группах лиц из коренного населения и приезжих (из регионов, в которых отсутствует данный аллерген) с учетом периодов зачатий. Среди прочих важных учитываемых обстоятельств при планировании таких эпидемиологических исследований следует иметь в виду, что IgE начинает образовываться приблизительно в 11-й неделе созревания плода - сначала исключительно в печени, в течение последующих 10 нед - в легких и селезенке [63], а аллергенспецифический ^Е определяется у плода в середине или конце II триместра беременности [69].
К сожалению, такие эпидемиологические исследования до настоящего времени не проводились. Ближе всего к обсуждаемому вопросу по структуре и плану проведения исследования могла бы быть недавно выполненная объемная работа с хорошей проработкой и учетом всех необходимых показателей [70]. Однако ее авторы преследовали иную цель, а именно установление связи раннего (около 11-й недели) периода вынашивания плода, приходившегося на сезон пы-ления высокоаллергенных для региона лиственных деревьев (береза и ольха), с развитием в последующем сенсибилизации к пищевым аллергенам. Причем в работе нет сведений ни о пыльцевой аллергии, ни о видах пищевых аллергенов, которые имеют перекрестные антигенные свойства с аллергенами пыльцы указанных видов деревьев. Поэтому упомянутая работа может быть использована лишь для создания варианта модели желаемого исследования.
необходимые исследования, способствующие пониманию биологического смысла аллергии. Весь приведенный выше материал претендует лишь на краткое обоснование важности выбора приоритетных перспективных научных направлений, ориентированных на выяснение смысла биологической функции аллергической реактивности. Среди этих направлений интересными по крайней мере на сегодня представляются следующие.
Во-первых, проведение полноценных систематических исследований в рамках сравнительной аллергологии и иммунологии с целью прояснения действительной картины эво-
люционного хода развития аллергической реактивности.
Во-вторых, выяснение разнообразия форм изменения барьерной проницаемости и проводимости аллергенов применительно к разным типам барьерных тканей для обоснования важности патологии барьеров в предрасположении к аллергии и создания специализированных способов восстановления или замещения утраченной барьерной функции.
В-третьих, проведение исследований, направленных на выяснение биологических и медицинских последствий радикального устранения аллергической реактивности у высокоразвитых животных, в том числе у приматов. При этом нельзя исключить того, что последствия утраты аллергической реактивности могут проявиться лишь в потомстве следующих поколений.
В-четвертых, установление значения режимов естественного аллергенного воздействия в антенатальном и постна-тальном периодах для формирования либо устойчивости, либо, напротив, повышенной чувствительности к аллергии.
Такого рода исследования позволят по-новому оценить богатейший фактический материал последних десятилетий и наметить новые пути преодоления роста распространенности аллергических заболеваний. Затронутые в статье вопросы в значительной степени ориентированы на проблематику общей патологии [71], однако хотелось бы надеяться на то, что специальный интерес к ним именно иммунологов может оказаться наиболее продуктивным в проведении оригинальных исследований в рамках как фундаментальной, так и прикладной аллергологии.
литература
1. Адо А. Д. Общая аллергология: (Руководство для врачей). М.: Медицина, 1970.
2. Гущин И. С., Курбачева О. М. Аллергия и аллергенспецифи-ческая иммунотерапия. М.: Фармарус Принт, 2010.
7. Гущин И. С. Об элементах биологической целесообразности аллергической реактивности. Патологическая физиология и экспериментальная терапия. 1979; 4: 3-11.
8. Сиротинин Н. Н. Эволюция аллергических процессов. Фiзiологiчний журнал (Киев). 1972; 18(6): 837-41.
25. Гущин И. С. Немедленная аллергия клетки. М.: Медицина; 1976.
36. Рахматуллин И. М. К механизму действия сывороточных антигенов на центральную нервную систему: Дис. ... канд. мед. наук. Казань; 1953. 42. Свиридов В. В. Гомоцитотропные антитела и пассивная кожная анафилаксия у мышей разных линий: Дис. ... канд. мед. наук. М.; 1977.
44. Гущин И. С. Аллергическая проницаемость барьерных тканей - стратегическая проблема аллергологии. Пульмонология. 2006; 3: 5-13.
45. Гущин И. С. Эпидермальный барьер и аллергия. Российский аллергологический журнал. 2007; 2: 3-16.
46. Гущин И. С. Преодоление аллергенами тканевого барьера -решающая форма предрасположения к аллергии. Патологическая физиология и экспериментальная терапия. 2009; 9: 8-13.
55. Гущин И. С., Читаева В. Г. Аллергия к насекомым. Клиника,
диагностика и лечение. М.: Фармарус Принт; 2003. 71. Гущин И. С. Эволюционное предупреждение: аллергия. Патологическая физиология и экспериментальная терапия. 2014; 1: 57-67.
Поступила 18.09.14
references
1. Ado A. D. Overall Allergy: (Manual for Doctors) [Obshvhaya allergologiya: (Rukovodstvo dlya vrachey)]. Moscow: Medit-sina, 1970. (in Russian)
2. Gushchin I. S., Kurbacheva O. M. Allergy and Allergen Specific Immunotherapy. Moscow: Farmaras Print; 2010. (in Russian)
3. Burton O. T., Oettgen H. C. Beyond immediate hypersensitivity:
evolving roles for IgE anibodies in immune homeostasis and allergic diseases. Immunol. Rev. 20l1; 24: l28-43.
4. Agrawal D. K., Shao Z. Pathogenesis of allergic airway inflammation. Cur. Allergy Asthma Rep. 2010; 10: 39-48.
5. Wu L. C. Immunoglobulin E receptor signaling and asthma. J. Biol. Chem. 2011; 23: 32891-7.
6. Saito H., Ishizaka T., Ishizaka K. Mast cells and IgE: from history to today. Allergol. Int. 2013; 62: 3-12.
7. Gushchin I. S. About the elements of the biological viability of allergic reactivity. Patologicheskaya fiziologiya i eksperimental'naya terapiya. 1979; 4: 3-11 (in Russian)
8. Sirotinin N. N. The evolution of allergic processes. Fiziologich-niy zhurnal (Kiev). 1972; 18(6): 837-41. (in Russian)
9. Caraballo L., Zakzuk J. Consideraciones sobre la evolicion de la respuesta inmunitaria Th2 y sus posibles relaciones con parasito-sis y alergia. Biomedica. 2012; 32: 145-57.
10. Gershwin L. J. The phylogenetic development of anaphylactic activity and homocytotropic antibodies. Dev. Comp. Immunol. 1978; 2: 595-615.
11. Ramsdell S. G. A note on anaphylactic behavior in the Paramecium. J. Immunol. 1927; 14: 197-9.
12. Ramsdell S. G. The smooth muscle reaction in the serum treated earthworm. J. Immunol. 1927; 13: 385-7.
13. Krafka J. The production of anaphylaxis in the crawfish. Am. J. Epidemiol. 1929; 10: 261-4.
14. Dreyer N. B., King J. M. Anaphylaxis in the fish. J. Immunol. 1948; 60: 277-82.
15. Cohen S. G., Sapp T. M., Shaskas J. R. Phylogeny of hypersensitivity. I. Anaphylactic responsiveness of the frog. Rana pipiens. J. Allergy. 1971; 47: 121-30.
16. Downs C. M. Anaphylaxis. VII. Active anaphylaxis in turtles. J. Immunol. 1928; 15: 77-81.
17. Jayaraman S., Muthukkaruppan V. Manifestation of anaphylaxis to egg albumen in the lizard. Calotes versicolor. Experientia. 1975; 31(l2): 1468-9.
18. Chand N., Eyre P. Acute systemic anaphylaxis in adult domestic fowl - possible role of vasoactive lipids and peptides. Arch. Int. Pharmacodyn. Ther. 1978; 236: 164-76.
19. Ettinger A. C., Hirata A. A., Van Alten P. J. Differential susceptibilities of young and adult chickens to passive cutaneous anaphy-lactic reaction. Immunology. 1970; 19: 257-66.
20. Faith R. E., Clem L. W. Passive cutaneous anaphylaxis in the chicken. Biological fractionation of the mediating antibody population. Immunology. 1973; 25: 151-64.
21. Bellavia A., Marino V., Gallo E. et al. Contact sensitivity to ox-azolone in the chicken: evidence for Arthus type hypersensitivity of the cutaneous reaction. Immunopharmacol. Immunotoxicol. 1992; 14: 233-50.
22. Chand N., Eyre P. The pharmacology of anaphylaxis in the chicken intestine. Br. J. Pharmacol. 1976; 57: 399-408.
23. Chand N., Eyre P. Anaphylactic contraction of pulmonary blood vessels of chicken. Br. J. Pharmacol. 1977; 59: 201-8.
24. Wilson A. B., Heller E. D. Passive sensitization of tissue cells. V. The detection of chicken antibodies cytophilic for basophils and eosinophils. Int. Arch. AllergyAppl. Immunol. 1976; 51: 68-79.
25. Gushchin I. S. Immediate Allergic Cells [Nemedlennaya allergi-ya kletki]. Moscow: Meditsina; 1976. (in Russian)
26. Frajnik M. F. Comparative analyses of immunoglobulin genes: surprises and portents. Nat. Rev. Immunol. 2002; 2; 688-98.
27. Warr G. W., Magor K. E., Higgins D. A. IgY: clues to the origins of modern antibodies. Immunol. Today. 1995; 16: 392-8.
28. Lundqvist M. L., Middleton D. L., Radford C. et al. Immunoglobulins of the non-galliform birds: antibody expression and repertoire in the duck. Dev. Comp. Immunol. 2006; 30: 93-100.
29. Baghian A., Reyes C. V., Mendoza A. et al. Production of a rabbit anti-cockatiel immunoglobulin G and characterization of its cross-reactivities with immunoglobulin G of other psittacine species. Avian Dis. 1999; 43: 48-54.
30. Cadman H. F., Kelly P. J., Dikanifura M. et al. Isolation and characterization of serum immunoglobulin classes of the ostrich (Struthio camelus). Avian Dis. 1994; 38: 616-20.
31. Taylor A. I., Sutton B. J., Calvert R. A. Mutations in an avian IgY-Fc fragment reveal the locations of monocyte Fc receptor binding sites. Dev. Comp. Immunol. 2010; 34: 97-101.
32. Parvari R., Avivi A., Lentner F. et al. Chicken immunoglobulin y-heavy chains: limited VH gene repertoire, combinatorial diversification by D gene segments and evolution of the heavy chain
locus. EMBO J. 1988; 7: 739-44.
33. Vernersson M., Aveskogh M., Munday B., Hellman L. Evidence for an early appearance of modern post-switch immunoglobulin isotypes in mammalian evolution (II); cloning of IgE, IgG1 and IgG2 from a monotreme, the duck-billed platypus. Ornitho-rhynchus anatinus. Eur. J. Immunol. 2002; 32: 2145-55.
34. Taylor A. I., Gould H. J., Sutton B. J., Calvert R. A. Avian IgY binds to monocyte receptor with IgG-like structure. J. Biol. Chem. 2008; 283: 16384-90.
35. Fellah J. S., Kerfourn F., Wiles M. V. et al. Phylogeny of immu-noglobulin heavy chain isotypes: structure of the constant region of Ambystoma mexicanum upsilon chain deduced from cDNA sequence. Immunogenetics. 1993; 38: 311-7.
36. Rakhmatullin I. M. Mechanism of Action of Serum Antigens in the Central Nervous System. Diss. Kazan'; 1953. (in Russian)
37. Viertiboeck B. C., Schweinsberg S., Hanczaruk M. A. et al. The chicken leukocyte receptor complex encodes a primordial, activating, high-affinity IgY Fc receptor. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2007; 104: 11718-23.
38. Arnon T. I., Kaiser J. T., west A. P. et al. The crystal structure of CHIR-AB1, a primordial avian classical Fc receptor. J. Mol. Biol. 2008; 381: 1012-24.
39. Taylor A. I., Beavil R.L., Sutton B. J., Calvert R. A. A monomelic chicken IgY receptor binds IgY with 2:1 stoichiometry. J. Biol. Chem. 2009; 284: 24168-75.
40. Purzel J., Schmitt R., Viertlboeck B. C., Gobel T. W. Chicken IgY binds its receptor at CH3/CH4 interface similarly as the human IgA: FcaRI interaction. J. Immunol. 2009; 183: 4554-9.
41. Windau K., Viertlboeck B. C., Gobel T. W. The turkey Ig-like receptor family: identification, expression and function. PLOS One. 2013; 8; e59577.
42. Sviridov V. N. Centuries Homotaurine Antibodies and Passive Cutaneous Anaphylaxis in Mice of Different Lines: Diss. Moscow; 1977. (in Russian)
43. Finkelman F. D., Rothenberg M. E., Brandt E. B. et al. Molecular mechanisms of anaphylaxis: lessons from studies with murine models. J. Allergy Clin. Immunol. 2005; 115: 449-57.
44. Gushchin I. S. Allergic permeability barrier of tissue is a strategic problem of Allergy. Pulmonologiya. 2006; 3: 5-13. (in Russian)
45. Gushchin I. S. Epidermal barrier and allergy. Rossiyskiy allergo-logicheskiy zhurnal. 2007; 2: 3-16. (in Russian)
46. Gushchin I. S. Overcoming allergens tissue barrier is the decisive form of predisposition to allergics. Patologicheskayafiziologiya i eksperimental'naya terapiya. 2009; 9: 8-13. (in Russian)
47. Renkonen J., Mattila P., Lehti S. et al. Birch pollen allergen Bet v 1 binds to and is transported through conjunctival epithelium in allergic patients. Allergy. 2009; 64: 868-75.
48. Post S., Nawijn M. C., Jonker M. R. et al. House dust mite-induced calcium signaling instigates epithelial barrier disfunction and CCL20 production. Allergy. 2013; 68: 1117-25.
49. Eyerich K., Novak N. Immunology of atopic eczema: overcoming the Th1/Th2 paradigm. Allergy. 2013; 68: 974-82.
50. Zhou J. S., Sandomenico A., Severino V. et al. An IgE receptor mimetic peptide (PepE) protects mice from IgE mediated ana-phylaxis. Mol. Biosyst. 2013; 11: 2853-9.
51. Oettgen H. C., Martin T. R., Wynshaw-Boris A. et al. Active anaphylaxis in IgE-deficient mice. Nature. 1994; 370: 367-70.
52. Arimura A., Nagata M., Watanabe A. et al. Production of active and passive anaphylactic shock in WBB6F1 mouse, a mast cell-deficient strain. Experientia. 1990; 46: 739-42.
53. Choi I. H., Shin Y. M., Park J. S. et al. Immunoglobulin E-depen-dent active fatal anaphylaxis in mast cell-deficient mice. J. Exp. Med. 1998; 188: 1587-92.
54. Dombrowicz D., Flamand V., Miyajima I. et al. Absence of FcsRI a chain results in upregulation of FcyRIII-dependent mast cell degranulation and anaphylaxis. Evidence of competition between FcsRI and FcyRIII for limiting amounts of FcR ß and y chains. J. Clin. Invest. 1997; 99: 915-25.
55. Gushchin I. S., Chitaeva V. G. Allergies to Insects. Clinic. Diagnostics and Treatment [Allergiya k nasekomym. Klinika, diagnos-tika i lechenie]. Moscow: Farmarus Print; 2003. (in Russian)
56. Meiler F., Zumkehr J., Klunber S. et al. In vivo switch to IL-l0-secreting T regulatory cells in high dose allergen exposure. J. Exp. Med. 2008; 205: 2887-98.
57. Holloway J. A., Warner J. O., Vance G. H. et al. Detection of house-dust-mite allergen in amniotic fluid and umbilical-cord blood. Lancet. 2000; 356: 1900-2.
5 8. Szepfalusi Z., Pichler J., Elsasser S. et al. Transplacental priming of the human immune system with environmental allergens can occur early in gestation. J. Allergy Clin. Immunol. 2000; 106: 530-6.
59. Fusaro A. E., de Brito C. A., Tanigushi E. F. et al. Balance between early life tolerance and sensitization in allergy: dependence on the timing and intensity of prenatal and postnatal allergen exposure of the mother. Immunology. 2009; 128: e541-50.
60. Uthoff H., Spenner A., Reckelkamm W. et al. Critical role of preconceptional immunization for protective and nonpathologi-cal specific immunity in murine neonates. J. Immunol. 2003; 71: 3485-92.
61. Polte T., Hennig C., Hansen G. Allergy prevention starts before conception: maternofetal transfer of tolerance protects against the development of asthma. J. Allergy Clin. Immunol. 2008; 122: 1022-30.
62. Jones C. A., Holloway J. A., Warner J. O. Does atopic disease start in foetal life? Allergy. 2000; 55: 2-10.
63. Jones C. A., Holloway J. A., Warner J. O. Fetal immune responsiveness and routes of allergic sensitization. Pediatr. Allergy Immunol. 2002; l3 (Suppl. 15): 19-22.
64. Barret E. G. Maternal influence in the transmission of asthma susceptibility. Pulm. Pharmacol. Ther. 2008; 21: 474-84.
65. Bufford J. D., Reardon C. L., Roberg K. A. et al. Effects of dog
ownership in early childhood on immune development and atopic diseases. Clin. Exp. Allergy. 2008; 38: 1635-43.
66. Lombardi E., Simoni M., La Grutta S. et al. Effects of pet exposure in the first year of life on respiratory and allergic symptoms in 7-yr-old children. The SIDRLA-2 study. Pediatr. Allergy Immunol. 2010; 21: 268-76.
67. Nilsson L., Bjorksten B., Hattevig G. et al. Season of birth as predictor of atopic manifestations. Arch. Dis. Chilh. 1997; 76: 341-4.
68. Knudsen T. B., Thomsen S. F., Ulrik C. S. et al. Season of birth and risk of atopic disease among children and adolescents. J. Asthma. 2007; 44: 257-60.
69. Hertz-Picciotto I., Park H. Y., Dostal M. et al. Prenatal exposures to persistent and nonpersistent organic compounds and effects on immune system development. Basic Clin. Pharmacol. Toxicol. 2008; 102: 146-54.
70. Pyrhonen K., Laara E., Hiltunen L. et al. Season of the first trimester of pregnancy predicts sensitisation to food allergens in childhood: a population-based cohort study from Finland. J. Epidemiol. Commun. Hlth. 2012; 66: 49-56.
71. Gushchin I. S. Evolutionary warning; allergy. Patologicheskaya fiziologiya i eksperimental'naya terapiya. 2014; 1: 57-67. (in Russian)
Received 18.09.14
© коллектив авторов, 2015 УдК 615.373.03:578.827].012
Кухаренко А. Е.1, Гравель И. В.2, Хамитов Р. А.1
использование моделей in vivo для оценки иммуногенности терапевтических вакцин против впч на основе онкобелка Е7
1ГНЦ РФ ФГУП Государственный научно-исследовательский институт генетики и селекции промышленных микроорганизмов, г Москва; 2ГБОУ ВПО Первый ГМУ им. И. М. Сеченова Минздрава России, г. Москва
Разработка терапевтических вакцин, направленных на индукцию специфических Т-клеточных иммунных ответов против раннего онкобелка Е7 вируса папилломы человека (ВПЧ), необходима для контроля и подавления существующего в организме инфекционного агента. Доступные методы тестирования эффективности вакцин с использованием экспериментальных моделей животных не всегда позволяют получить необходимую и релевантную информацию о терапевтическом потенциале. В настоящем обзоре представлены результаты информационно-аналитического исследования доступных моделей животных и критериев для оценки показателей специфической активности. Показаны наиболее перспективные модели для проведения доклинических исследований иммуногенности терапевтических вакцин против ВПЧ-ассоциированных заболеваний мукозального типа.
Ключевые слова: вакцины против ВПЧ; доклинические исследования; белок Е7; папилломавирус человека; модельные системы животных.
Для цитирования: Иммунология. 2015; 36(1): 52-57.
Development of therapeutic vaccines directed on induction of specific T-cell immune response against human papillomavirus early oncoprotein E7 is required for monitoring and suppression of infectious agent in invaded organism. Available techniques for vaccine efficacy testing based on experimental animal models would not result in relevant information concerning therapeutic potential. In current review analytical research results of available animal models as well as evaluation criteria for specific activity parameters are represented. Advanced models for preclinical study of immunogenicity of therapeutical vaccines against mucosal type HPV-associated diseases are shown.
Key words: HPV vaccines, preclinical development; E7 protein; human papillomavirus, animal model system
citation: Immunologiya. 2015; 36(1): 52-57.
введение. Инфекции, вызываемые вирусом папилломы человека (ВПЧ), приобретают все большее распространение в мире и относятся к наиболее значимым заболеваниям, передающимся половым путем [1, 2]. В настоящее время уже
Для корреспонденции: Кухаренко Андрей Евгеньевич; [email protected]
For correspondence: Kukharenko Andrey Evgen'evich, andrey. [email protected]
доказана этиологическая роль более чем 100 видов ВПЧ в развитии доброкачественных и злокачественных опухолей аногенитальной области [3, 41. Ассоциированный с ВПЧ рак шейки матки занимает второе место по частоте среди онкологической патологии у женщин [5, 6].
В настоящее время на фармацевтическом рынке имеются две профилактические вакцины против ВПЧ - это Gardasil® (Мегск&Со, США) и Сегуапх® (GlaxoSmithЫme Biologicals, Бельгия), действие которых направлено на создание специфического гуморального иммунитета к капсидным белкам вируса и предотвращение развития инфекции.
