CC BY
116
© С.А. Орлова, И.К. Клеминн, Ю.А. Никогосян, И.Г. Каюков, 2002 УДК 616.611-002:612.017.1
С.А. Орлова, И.К. Клемина, Ю.А. Никогосян, И.Г. Каюков
IgA НЕФРОПАТИЯ: КЛИНИКО-МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ ПАРАЛЛЕЛИ
S.A.Orlova, LK.Klemina, Yu.A.Nikogosyan, I.G.Kayukov IgA NEPHROPATHY: CLINICO-MORPHOLOGICAL PARALLELS
Кафедра пропедевтики внутренних болезней и Научно-исследовательский институт нефрологии Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. акад. И. П. Павлова, Россия
Ключевые слова: IgA нефропатия, клиника, морфология, течение, прогрессирование. Key words: IgA nephropathy, clinical picture, morphology, course, progressing.
ВВЕДЕНИЕ
В 1968 году Jf.Berger совместно с N.Hingails впервые применили флюоресцирующие антитела к IgA при исследовании нефробиоптата человека. Примерно в 25 % случаев была выявлена сильная флюоресценция IgA, Хотя некоторые биоптаты были взяты у пациентов с системной красной волчанкой (СКВ), болезнью Шен-л ей н-Ген ох а и другими диффузными заболеваниями соединительной ткани, большая их часть была получена от больных без признаков системной патологии. Отмечались отложения IgA, в меньшей степени IgG и IgM, гранулярного характера, главным образом в мезангии. Они сопровождались отложением СЗ и фибрин-связанных антигенов, но не Clq или С4. Пациенты страдали повторными приступами макрогематурии или персистирующей микрогематурией. В последующие годы эти данные были подтверждены при многочисленных исследованиях, и заболевание стало известно как болезнь Берже, гломерулонефрит с отложением IgA/IgG, IgA мезангиальная нефропатия или просто IgA нефропатия [15].
ЭПИДЕМИОЛОГИЯ
В настоящее время IgA нефропатия является одной из наиболее распространенных первичных гломерулопатий. Преобладание ее широко варьирует в различных географических областях. Она определяется в 2-10% всех биопсий, выполненных в случае первичной нефропатии, в США. Великобритании и Канаде, от 18 до 40% во Франции, Японии, Италии и Австралии [48], Такой разброс можно объяснить не только этническими факторами, влиянием окружающей среды, но и различным уровнем диагностики в каждом регионе.
Выраженные мезангиальные отложения IgA могут быть выявлены также при различных мультисистемных и инфекционных заболеваниях и классифицируются следующим образом [28]:
Первичные
• IgA нефропатия
Вторичные
1. Мультисистемные заболевания
■ Болезнь Шснлейн-Геноха
■ Целиакия
■ Герпетиформный дерматит
■ Болезнь Крона
■ Серонегативная артропатия (анкилозиру-ющий спондилит, синдром Рейтера, псориаз)
2. Опухоли
■ IgA моноклонапьная гаммапатия
■ Муцинсекретирующая карцинома
■ Карцинома легких, гортани, глотки, поджелудочной железы
■ Mycosis fungoides
■ Синдром Sezary
3. Инфекции
■ Лепра Токсоплазмоз
4. Другие
■ Порто-системные шунты
■ Наследственная иммунная тромбоцитопения
■ Эписклерит
■ Легочный гемосидероз
Традиционно принято было считать, что
IgA нефропатия характеризуется доброкачественным течением, редко приводит к выраженным нарушениям функционального состояния почек и, как правило, не требует патогенетической терапии. Однако в последние годы многие нефрологи начали пересматривать общепринятые представления об этом заболевании. Дока-
зано, что в 15-30% случаев она является причиной развития терминальной хронической почечной недостаточности (ХПН), которая требует назначения заместительной почечной терапии (гемодиализ, трансплантация почек) [6,19]. Однако в целом прогноз заболевания может быть лучше, так как пациенты с умеренной гематурией очень часто не подвергаются нефробиоп-сии и поэтому не включаются в исследуемые группы [51]. При проведении экстенсивных долговременных наблюдений за больными с ^А нефропатией во Франции, Италии и Испании выявлено, что у 20-30% развитие прогрессирующей почечной недостаточности наступает через 20 и более лет от момента дебюта заболевания [28].
ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ
Несмотря на то, что заболевание известно уже более 30 лет, патогенез его остается до конца не изученным. В развитии ^А нефропатии играют роль многие факторы. Доказано, что это заболевание обусловлено отложением циркулирующих иммунных комплексов, главным образом в мезангии, вызывающим запуск альтернативного пути активации комплемента. В состав комплексов входит молекула
которого отличается от других иммуноглобулинов тем, что содержит определенную последовательность гликопептидов в области легкой цепи. Она состоит из набора аминокислот(про-лин-серин-треонин), в котором серии и треонин могут нести О-связанные олигосахариды, состоящие из сиаловой кислоты, галактозы, и К-ацетил галактоз амина с мкКрогетерогеннос-тыо. Некоторые исследователи выявили присутствие дефективных О-гликанов в области легкой цепи молекул 1§А, полученных из сыворотки пациентов с ^А нефропатией. Это было подтверждено японскими учеными экспериментально с использованием кроличьих поликлональных антител против синтетического пептида, аналогичного легкой цепи 1§А человека. Доказано, что центральный пептид легкой цепи молекулы 1§А1 подвергается дег-ликозилированию, что изменяет его свойства и ведет к запуску определенных иммунных реакции [32,37, 56]. Более того, в некоторых работах было показано, что именно альтернативный путь активации комплемента имеет существенное значение в патогенезе ^А нефропатии [35].
В отношении антигенов, входящих в состав иммунных комплексов, не существует однозначного мнения. Многочисленные сообщения об
1§А нефропатии у пациентов с синдромами поражения ^А-секреторного эпителия желудочно-кишечного тракта, дыхательной системы, реже грудных желез, говорят о том. что ио крайней мере у некоторых пациентов антитела вырабатываются как часть специфического иммунного ответа на различные поврежденные антигены этих областей. вырабатываемый в костном мозге, также может вовлекаться в этот процесс. ^А-антитела на пищевые антигены (плотен, бычий альбумин), на инфекционные антигены, такие как цитомегаловирус. вирус герпеса, Н. рагашПиспгае, аденовирус, могут быть обнаружены у некоторых пациентов с 1§А нефропатией. Это усиливает возможную связь иммунитета слизистых и ^А нефропатии [28,58].
Однако не все работы подтверждают концепцию, что увеличение выработки 1ёА и циркулирующих иммунных комплексов у некоторых пациентов с ^А нефропатией направлено на антигены, связанные с эпителием слизистых. 1§А-ревматоидный фактор, обнаруженный у некоторых больных, говорит о другом источнике Кроме того, увеличение количества ^А-секретирующих лимфоцитов было выявлено в крови больных болезнью Бер-же. У некоторых пациентов обнаружено скорее нарушение выделения иммунных комплексов, нежели их синтеза или синтеза ^А [28].
МОРФОЛОГИЯ
При световой микроскопии мезангиальные области обычно расширены за счет отложений, которые четко выявляются при трехцветной окраске по Масону. Характерна также гнперкле-точность мезангия различной степени - от слабой до выраженной, причем она может быть различной в разных клубочках и в отдельных долях одного клубочка, что дает картину очагового сегментарного пролиферативного гло-мерулонсфрита [16]. Гиперклеточиость говорит о ранней стадии поражения, в то время как преобладание матрикса означает поздние изменения с рубцеванием клубочков [28]. В дополнение к этому могут быть полулуния, сращения с Бо-уменовой капсулой, а также сегментарный склероз клубочков, который свидетельствует о далеко зашедшем заболевании и сочетается с выраженной протеинурией. Полулуния чаще встречаются во время эпизодов макрогематурии. Острая почечная недостаточность, возникающая на этом фоне, может самостоятельно разрешиться при наличии менее 50% клубочков с полулуниями. При обнаружении более 50%
клубочков, содержащих полулуния, очень часто отмечается быстро прогрессирующий гломс-рулонефрит [28,48]. Стенки капилляров, как правило, тонкие и одноконтурные, хотя отдельные петли в небольшом проценте клубочков могут иметь двойной контур. Канальцы обычно без особенностей, но у некоторых больных с макрогематурией развивается острая почечная недостаточность и тубулярный некроз. Считается, что гемоглобин, который высвобождается в больших количествах в результате лизиса эритроцитов в просветах канальцев, тубулоток-сичен [16,28],
При далеко зашедшей 1«А нефропатии выражены атрофия канальцев и фиброз интерсги-ция. Отмечается также инфильтрация иитерстиция макрофагами, Т- и В-лимфоцита-ми. Большое количество В-лимфоцитов может быть показателем плохого прогноза [28].
При развитии артериальной гипертензии и хронической почечной недостаточности стенки артериол утолщены, отмечается гиалиноз. У некоторых пациентов с нефротическим синдромом световая микроскопия не выявляет практически никаких изменений, имеются только отложения ^А в мезангии. Большинство из таких больных хорошо отвечают на гормональную терапию [16].
При электрон>ю-микроскопическом исследовании нефробиоптата видны крупные электронно-плотные депозиты в парамезангиальных областях, ограниченных парамезангиальной базальной мембраной, В некоторых клубочках встречаются субэндотелиальные или субэпителиальные депозиты, что обычно сочетается с изменениями базальной мембраны - участками истончения, меньшей плотности, слоистости, разрывами. Возможно, что именно эти изменения приводят к клубочковой гематурии. При высокой протеинурии наблюдается слияние ножковых отростков подоцитов [16].
Иммунофяюдресцентноё исследование пе-фробиптата является главным для подтверждения диагноза выявляются отложения легких цепей ^А в мезангии. часто в сочетании с СЗ (64% по данным А.Мкзюш)* иногда с ^О или I ^М, дающими менее интенсивное свечение [48], В некоторых клубочках могут быть незначительные гранулярные отложения ^А вдоль отдельных капиллярных петель, что является прогностически неблагоприятным [28]. С1 ч и С4 практически никогда не выявляются. Это свидетельствует о вовлечении альтернативного пути активации комплемента в патологический
процесс. Следует отметить, что если нефроби-опсия выполняется у пациентов с длительным стажем заболевания, когда есть артериальная гипертепзия, протеинурия и почечная недостаточность, отложения ^А всс равно будут определяться, Это позволяет выявить причину ХПН у таких больных.
КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ
Хотя клинический спектр существующих признаков заболевания достаточно варьирует, наиболее частым проявлением являются повторные эпизоды макрогематурии. Это самое распространенное первичное проявление болезни во всех случаях, описанных в Европе. 1цА нефропатия может быть выявлена в любом возрасте, но все-таки реже возникает до 10 и после 50 лет. Более 80% пациентов находятся в возрасте от 16 до 35 лет на момент выявления заболевания. Неясными остаются преобладание мужчин в изученных группах и принадлежность к определенной расе. В частности, отношение мужчины/женщины может быть как высоким 6:1 .особенно в Европе, так и низким (в Азии) [28].
В целом же клинические проявления 1§А нефропатии варьируют от а симптоматической микрогематурии до острой почечной недостаточности. В настоящее время выделяют 5 клинических синдромов дебюта заболевания [48]:
1. макрогематурия
2. асимптоматическая микроскопическая гематурия или протеинурия
3. острый нефритический синдром
4. нефротический синдром
5. смешанный нефритико-нефротический синдром.
Эпизоды гематурии (макро- или микрогематурии) часто случаются через короткий промежуток времени (1-3 дня) после появления вирусоподобных симптомов или симптомов интеркуррентной инфекции. Описаны они также после тонзиллэктомии. Такие случаи часто путают с постстрептококковым ппомерулонеф-ритом. В некоторых работах из Европы и США по изучению ^А нефропатии у детей отмечено, что более 80% пациентов имели в дебюте заболевания макрогематурию, в то время как в Японии она была выявлена только у 26% детей. Это связано с введением в медицинскую практику школьных скрининговых программ, которые позволяют выявить а симптоматическое течение заболевания, представленное лишь изменениями со стороны анализов мочи [48]. Для 1§А нефропатии типичен рецидивирующий характер
гематурии, как правило, она сохраняется в течение 1-7 дней, затем резко уменьшается. При длительном ее существовании иногда появляется шум в ушах, развивается слабость, адинамия, могут быть обморочные состояния. Макрогематурия может вызвать появление дизурии, что часто заставляет ошибочно думать о бактериальном геморрагическом цистите и иногда ведет к ненужным урологическим вмешательствам и назначению антибиотикотера-пии [28].
Уровень АД, как правило, остается нормальным, однако у пациентов с более поздней стадией заболевания может быть как умеренная, так и выраженная артериальная гипертензия. Отеки бывают редко, нефротический синдром у детей описан в 10% случаев. Может развиться острая почечная недостаточность, чаще всего она связана с эпизодами макрогематурии и является обратимой. У некоторых больных течение заболевания может быть быстро прогрессирующим. Чаще это встречается тогда, когда при морфологическом исследовании почечной ткани выявляется большой процент полулуний в клубочках. Обзор опубликованных случаев 1§А нсфропатии с полулуниями показал, что 41% пациентов были моложе 16 лет [48].
При обследовании пациентов с ^А нефропа-тией в общем анализе мочи практически всегда присутствует микрогематурия, которая может чередоваться с эпизодами макрогематурии. Про-теинурия чаще средняя и может иногда отсутствовать. Суточная потеря белка (СПБ) менее 1 г/сут имеет место более чем в 60 % случаев [28].
ФУНКЦИОНАЛЬНОЕ СОСТОЯНИЕ ПОЧЕК
Функциональное состояние почек при ^А нефропатии изучено сравнительно мало. На момент выявления заболевания азотовыдели-тельная функция почек обычно не изменена. Однако происходит медленно прогрессирующее снижение скорости клубочковой фильтрации (СКФ), что нередко приводит к терминальной почечной недостаточности [8,24,25,27,49,62].
С.РКто и соавт. при изучении связи между морфологическими изменениями в клубочках и гемодинамическим ответом почек на нагрузку аминокислотами доказали, что при ^А нефропатии для более тяжелых форм гломерулярно-го повреждения характерно снижение базального уровня СКФ и отсутствие гемоди-намического ответа на гипераминоацидемию. Это связано с комплексным нарушением регуляции клубочковой гемодинамики [53].
ПРЕДИКТОРЫ ПРОГРЕССИРОВАНИЯ IgA
НЕФРОПАТИИ
В настоящее время ведутся энергичные поиски предикторов прогрессирования заболевания. Уверенное предсказание степени прогрессирования очень важно не только в отношении IgA нефропатии, но и других хронических заболеваний почек [8]. Это может позволить дать как клиницисту, так и пациенту надежную информацию о возможном исходе болезни. Несомненно, что правильное понимание этого в свою очередь может оказать влияние на всю дальнейшую жизнь больного. Кроме того, идентификация факторов прогрессирования ведет к разработке профилактических мер.
В качестве предикторов исхода заболевания рассматриваются патоморфологические изменения ткани почек, выявляемые при традиционной светооптической микроскопии, при электронной микроскопии, некоторые генетические факторы, клинические и лабораторные проявления, такие как величина суточной потери белка, характер протеинурии, выраженность артериальной гипер-тензии, наследственный ее характер, уровень скорости клубочковой фильтрации, частота эпизодов макрогематурии и обострений заболевания, ожирение, возраст и другие [20,22,29,38,41,47,55,63].
В многочисленных работах последних десятилетий по изучению предикторов заболевания большое внимание уделяется оценке выраженности гломерулярного и интерстициального поражения почек и их влияния на исход заболевания. Остаются спорными некоторые вопросы: превалирование поражения каких компонентов (клубочков, интерстиция, канальцев) играет большую роль в прогрессировании заболевания? Коррелирует ли степень клубоч-кового поражения с тубулоин герстициальными изменениями? Какой характер поражения клубочков имеет большую прогностическую значимость? Может ли объективный метод оценки степени гистологического повреждения быть развит и использован для предсказания почечной выживаемости?
Метод полуколичественной оценки тяжести поражения впервые был разработан G.L.Pirani и L.Salinas-Madrigal для изучения гломеруло-нефритов, а в дальнейшем был модифицирован и применен некоторыми исследователями к IgA нефропатии [41]. Йозже S.R.Meadow и соавт. разработали гистологическую классификацию, позволяющую предсказать исход гломеруло-нефрита при болезни Шенлейн-Геноха, который имеет сходную гистологическую картину с
Таблица 1
Классификация морфологических изменений в почечной ткани при IgA нефропатии
(по S.M.K.Lee и соавт. [41,42]).
Стадии Клубочковые изменения Тубулоинтерстициальные изменения
1 Главным образом норма. Иногда небольшое увеличение мезангия (сегментарное) с наличием или без наличия гиперклеточности. Отсутствуют
2 < 50% клубочков с очаговой мезангиальной пролиферацией и склерозом. Редко - небольшие полулуния. Отсутствуют
3 Диффузная мезангиальная пролиферация и утолщение (фокальное или сегментарное). Могут быть небольшие полулуния и адгезии. Изредка выявляется фокальный интерстициальный отек и инфильтраций. Атрофия канальцев наблюдается редко.
4 Выраженная диффузная мезангиальная пролиферация и склероз. До 45 % клубочков с полулуниями. Часто сегментарный или тотальный гломерулосклероз Атрофия канальцев, интерстициальное воспаление, иногда интерстициальные пенистые клетки
5 Изменения, аналогичные ст.4, но более выраженные Более 45% клубочков с полулуниями. Изменения, аналогичные ст.4, но более выраженные.
IgA нефропатией [46]. Это в свою очередь привело S.M.K.Lee и соавт. к мысли о том, что данная классификация может быть применена непосредственно к IgA нефропатии. В 1982 году после некоторой модификации S.M.K.Lee выделил следующие стадии заболевания [41,42] (табл. 1).
S.M.K. Lee и соавт., используя эту классификацию при обследовании 20 пациентов с IgA нефропатией. показали высокую степень клини-копатологической корреляции. Выявлено, что 70% пациентов с 4 и 5 ст. достигли ХП Н за время наблюдения (6,5 лет), в то время как пациенты с 1 - 3 ст. имели более благоприятное течение заболевания [42], С 1982 года результаты, полученные в ходе исследования многих групп больных с IgA нефропатией, подтвердили логическое обоснование этой классификации. В.Р.Сгокег и соавт., D.Droz и соавт., M.Levy и соавт., G.D'Amico и соавт. обнаружили, что риск развития почечной недостаточности увеличивался с ростом степени клубочкового повреждения, которое также значительно коррелировало с тяжестью тубулоинтерстици-альных изменений. В 1989 году это также было подтверждено корейским нефрологом H.S.Lee. Однако со временем некоторые исследователи столкнулись с определенными проблемами распределения пациентов по указанным группам. Главным образом это касалось 3 ст. классификации S.M.K.Lee. В 1987 году А.В.Magi! и H.S.Ballon обследовали 40 больных с 3 ст. повреждения, чтобы затем определить гистологические и клинические параметры, которые можно использовать для предсказания степени прогрессирования заболевания. Они обнаружили, что 13 больных с фокальным сегментарным
гломерулосклерозом, захватывающим более 10% клубочков, имели плохой прогноз [44]. Согласно классификации S.M.K.Lee и соавт.. эти пациенты могли быть отнесены ко 2-й стадии, которая предполагает хороший прогноз. Другой проблемой этой классификации явилось недостаточное выделение интерстициального фиброза как независимого прогностического показателя почечной выживаемости. Хотя большинство исследователей выявляли, что тяжелые клубочковые повреждения чаще всего сопровождаются выраженным интерстициальным фиброзом, в некоторых случаях последний не выявлялся, и почечная выживаемость была хорошей [30]. С другой стороны, выраженный ин-терстициальный фиброз без поражения клубочков приводил к плохому исходу. Поэтому появилось противоречие: к какой группе относить таких пациентов? В итоге в 1996 году M.Haas модифицировал классификацию S.M.K.Lee и выделил следующие классы (в авторской редакции - подклассы), (табл. 2) [29,41 ].
Как видно из табл. 2, классификация M.Haas построена на классификации S.M.K.Lee. Отличие состоит в том, что отдельно во 2-м подклассе автор выделил пациентов с изменениями по типу фокально-сегментарного гломерулоскле-роза без полулуний и выраженного интерстициального фиброза, тем самым четко разделив 2-й и 3-й подклассы, последний из которых включает полулуния. Кроме того, определена важность тубулоинтерстициального фиброза как плохого прогностического признака. M.HaáS отнес таких пациентов к 5-му подклассу, не принимая во внимание тип клубочковых повреждений.
Следует отметить, что классификация как
Таблица 2
Классификация морфологических изменений в почечной ткани при IgA нефропатии
(поМ. Haas [29,41])
Классы Клубочковые изменения Тубулоинтерстициальные изменения
1 Минимальные гистолгические изменения. В клубочках не более чем минимальное увеличение клеточтости мезангия, без сегментарного склероза. Полулуния отсутствуют. Отсутствуют
2 В клубочках выявляются фокальные и сегментарные склеротические изменения, напоминающие первичный фокально-сегментарный гло-мерулосклероз, с минимальным увеличением клеточности мезангия. Полулуния отсутствуют. Отсутствуют
3 Фокальный пролиферативный гломерулонефрит. Гиперклеточность в 50 или менее % клубочков. Увеличение клеточности может быть ограничено областью мезангия, либо может наблюдаться обтурация клубочковых капилляров пролиферирующими клетками эндотелия. Могут присутствовать полулуния. Отсутствуют
4 Диффузный пролиферативный гломерулонефрит. Гиперклеточность имеет место в более чем 50 % клубочков. Также как в 3 кл., она может быть сегментарной и глобальной. Могут присутствовать полулуния. Отсутствуют
5 Четко выраженные признаки хронического гломерулонефрита. Более 40 % клубочков полностью склерозированы. Любые гистологические проявления повреждения клубочков. Более 40% атрофированных канальцев или потеря коркового вещества при окрашивании методом PAS.Более 40% атрофированных канальцев или потеря коркового вещества при окрашивании методом PAS.
S.M.K.Lee, так и M.Haas относится только к гистологическим признакам, которые полезны для определения прогноза заболевания. Несомненно, что внедрение других клинических параметров, таких как степень протеинурии, уровень артериальной гипертензии, степень почечной недостаточности на момент выполнения биопсии, в каждый из этих подклассов могло бы быть полезным для построения более значимой модели предсказания исхода почечной патологии у таких пациентов.
Известно, что протеинурия > I г/л, артериальная гипертензия, снижение скорости клубоч-ковой фильтрации на момент выявления заболевания ухудшают прогноз. Это доказано в многочисленных исследованиях при ретроспективном анализе больших групп пациентов, в том числе и с различными вариантами гломе-рулонефрита, у которых риск развития терминальной почечной недостаточности определен на основе клинических и гистологических признаков на момент дебюта заболевания [40,47,63].
Протеинурия - кардинальный симптом любого хронического гломерулонефрита. Она является маркером активности патологического процесса. Отражая, с одной стороны, выраженность морфологических изменений клубочков, протеинурия является одним из неиммунных механизмов прогрессирования почечной патологии [I]. Само по себе проникновение крупных белковых молекул через базальную мембрану клубочковых капилляров, мезангий и эпите-
лильные клетки может оказывать повреждающее действие на эти структуры, так же как и на клетки эпителия проксимальных канальцев, где происходит частичная реабсорбция профильтровавшегося белка [2,14]. Во-вторых, протеинурия приводит к развитию вторичной гиперлипопротеидемии, накопление же липоп-ротеидов в мезангиальных клетках ведет к развитию гломерулосклероза [14]. Кроме того, выраженная протеинурия может вызывать нарушения агрегации тромбоцитов через изменение состава плазменных белков за счет снижения концентрации сывороточного альбумина, увеличения уровня фактора Виллебранд-та, потери антитромбина 3. Поэтому она считается одним из наиболее важных прогностических факторов [4,14,21].
По сравнению с другими морфологическими вариантами хронического гломерулонефрита, при 1§А нефропатии протеинурия более 1 г/л еще более значительно ухудшает прогноз заболевания [47]. Кроме того, доказано, что не только величина протеинурии, но и ее селективность существенно влияют на исход болезни [7, 31, 65, 66]. В принципе это относится не только к 1§А нефропатии, но и ко всем гломерулопатиям, сопровождающимся протеинурией. О.ВакошЬ и соавт. определяли индекс селективности протеинурии на основе ^М. Было выявлено, что высокий индекс значительно коррелировал с более выраженными морфологическими изменениями, в то время как степень альбуминурии
не носила такой связи. Таким образом, определяя уровень мочи, что является технически несложным и может быть выполнено в любой лаборатории, можно более надежно предсказать скорость прогрессировать заболевания [7].
Как известно, макрогематурия является одним из ведущих симптомов нефропатии. Появление ее в дебюте заболевания и рецидивирующий характер в последующем являются благоприятными прогностическими признаками [10,21,50]. Также благоприят ный прогноз отмечен при изолированной микрогематурии [3]. Причем важная роль этого симптома в прогнозе болезни подтверждается отсутствием различий в выживаемости больных с изолированной гематурией и при сочетании ее с протеинурией [10]. Сравнение групп с макро- и микрогематурией показало, что у больных с макрогематурией менее выражена клиническая и морфологическая симптоматика и дольше сохраняется достаточная функция почек [9,28.29,68]. С другой стороны, на фоне эпизодов макрогематурии может развиваться транзите рное снижение функции почек, что связано, как указывалось выше при описании морфологических изменений, с появлением тубуляриого некроза [28,54]. Прогностическое значение такого сочетания признаков продолжает изучаться. По данным некоторых авторов, эпизоды острой обратимой азотемии обладают отрицательным прогностическим влиянием [11,12].
С тех пор. как УоШагё в 1918 году впервые отнес артериальную гипертензию к факторам, ухудшающим прогноз гломерулонефрита, ее важная роль в прогрессирований заболевания показана достаточно определенно в значительном количестве работ последнего времени для различных морфологических вариантов ХГН. В том числе и для ^А нефропатии. Ухудшение Прогноза при анализе выживаемости связывают с выраженностью артериальной гипертензии. ее частотой и осложнениями, а также с присоединением ее в ранние сроки от момента начала заболевания. Она может являться как маркером гиетопатологических изменений, так и оказывать самостоятельное повреждающее действие на нефрон. У.О.чаи'а и соавт. доказали в своей работе, что поддержание оптимального уровня АД (систолическое АД <120, диасто-лическое АД <80 мм.рт.ст.), предложенного ВО'3 в 1999 году, предотвращает развитие выраженного гистологического поражения [52].
По данным У.КошкЫ и соавт., у пациентов
с 1§А нефропатией выявлена соль-чувствительность артериального давления [39]. В коде проведения данной работы был выведен индекс соль-чувс гвительности. представляющий собой зависимость АД-экскреция натрия на фоне двух диет - с обычным содержанием соли и ограничением ее приема. Основная цель этой работы - определить, появляется ли эта соль-чувстви-тельность до формирования артериальной гипертензии и связана ли она с гистологическими изменениями. Показано, что индекс чувствительности, выраженность гломерулосклероза и тубулоинтерстициального повреждения были значительно выше у пациентов с АД 120-139/80-89 мм.рт.ст., расцененного как «высоконормальное», и у пациентов с АД >140 / >90 мм.рт.ст., расцененного как гипертепзия, чем у больных с АД < 120/<80 мм.рт.ст,, расцененного как «оптимальное». Индекс чувствительности значимо коррелировал с выраженностью гломерулосклероза и тубулоинтерстициальных изменений. У пациентов 2-й группы (высоконормальное АД) ограничение потребления поваренной соли с диетой снижало АД до оптимального уровня и уменьшало протеинурию. При этом предполагается, что у пациентов с ^А нефропатией соль-чувствительность артериального давления, связанная с гистологическим поражением, появляется раньше самой гипертензии. Кроме того, появились работы, указывающие на то, что отягощенная наследственность по артериальной гипертензии сама по себе также является независимым фактором риска прегрессирования заболевания [43].
Роль такого важного клинического показателя. как концентрация креатинина в крови и его клиренса в прогнозе любого хронического гломерулонефрита, признается большинством авторов [5,33,36,57,64,67]. Важную роль креатинина в прогнозе гломерулонефрита также подтверждают более или менее удачные попытки определения индивидуального прогноза с использованием моделей, отражающих динамику клиренса креатинина.
Информация о выраженности креатинпне-мии и изменениях клубочковой фильтрации может быть полезна не только в случаях с определенной азотемией, по и в пограничных случаях. Так, повышение креатинина уже более 0.13 ммоль/л считают маркером неблагоприятного прогноза, поскольку оно приводит к существенному снижению выживаемости [4,10,64]. По всей видимости, важная роль концентрации сывороточного креатинина в прогнозе гломерулярных
заболеваний почек объясняется тесной связью данного показателя с такими важными морфологическими и клиническими параметрами, как выраженность тубулоинтерстициальных изменений и мезангиальной пролиферации, глобальным склерозом клубочков, образованием полулуний, артериологиалинозом, артериальной гипертензией, иротеинурией [5,45,50.60].
Таким образом, определение уровня креати-нина сыворотки крови является скрининговым тестом для выявления нарушения функции почек. Однако очень часто при нормальном уровне креатинина СКФ оказывается сниженной, и, следовательно, может свидетельствовать о начальном нарушении функции почек. Так. при исследовании большой группы больных в Канаде было выявлено существенное преобладание значительно нарушенной функции почек среди пациентов, имеющих нормальный уровень креатинина сыворотки [23],
Известно, что нарушенная функция почек при первичном выявлении заболевания является очень важным предиктором развития терминальной ХПН. Это показано многими исследователями при ретроспективном анализе больших групп пациентов с нефропати-ей. Для статистической обработки полученных данных используются различные программы, но чаще всего - регрессионный анализ и модель пропорциональных интенсивностей Кокса, адаптированная к анализу данных типа времени жизни. Этот статистический метод позволяет при параллельном анализе совокупности различных параметров выявлять признаки, которые значимо и независимо от других влияют на длительность дожития до определенного момента, например, развития ХПН или смерти больного от уремии [17,18]. С другой стороны, попытки оценки влияния на прогноз заболевания только одног о признака, без учета его связи с другими, могут привести к неадекватным выводам из-за тесных взаимосвязей исследуемых параметров между собой. Поэтому в течение последних лет все шире применяют мультивариантные методы выявления прогностически значимых факторов, которые в настоящее время являются наиболее адекватными для решения настоящей проблемы и позволяют максимально приблизиться к индивидуальному прогнозу [8].
Таким образом, в результате многочисленных исследований было выявлено несколько факторов, ухудшающих прогноз заболевания. К ним. как уже указывалось выше, относят сте-
пень протеинурии, артериальную гипертензию, выраженность гистологических изменений, а также нарушение функции почек на момент выявления заболевания. Однако только небольшое число больных с IgA нефропатией имеют почечную недостаточность в дебюте заболевания, и ее наличие мало помогает предсказанию темпов прогрессирования заболевания. L.P.Bartosik и соавт. в своей работе, используя одновариантный линейный регрессионный анализ и пошаговую множественную линейную регрессию, попытались определить связь между возможными предикторами заболевания и снижением скорости клубочковой фильтрации, которая была рассчитана по клиренсу креатинина с использованием метода Cockcroft-Gault. Авторы пришли к выводу, что только два параметра из всех выделенных при предыдущих исследованиях имеют значение это протеину-рия и среднее артериальное давление за время наблюдения. По их данным, гистологические критерии не имели прогностической значимости. Только тяжелая степень ингерстициальных изменений коррелировала с уровнем снижения СКФ при проведении одновариантного анализа, в то время как предшествующие исследования выявляли связь как гломсрулосклероза, так и интерстициального фиброза с риском развития терминальной ХПН [20,38,61]. В этой работе выявлено также неравномерное распределение больных по различным классам двух гистологических классификаций S.M.K.Lee и M.Haas [8]. Таким образом, дебаты по гистологической оценке IgA нефропатии продолжаются и единой гистологической классификации пока не выработано.
Постоянно появляются работы с описанием новых факторов, влияющих на прогноз заболевания, продолжают изучаться уже известные предикторы риска терминальной почечной недостаточности. В частности, большое внимание в последнее время уделяется генетическому полиморфизму IgA нефропатии [26]. в нескольких работах показано, что ожирение является также фактором риска прогрессирования IgA нефропатии [13]. J.Syrjanen и соавт. [59] и R.J.Johnson и соавт. [34] в своих работах отметили, что гипер-триглицеридемия и гиперурикемия встречаются в начальной стадии почечной недостаточности чаще, чем раньше считалось. Они предположили, что при IgA нефропатии эти факторы могут быть вовлечены в прогрессирование заболевания. Так или иначе, количество работ по данной теме невелико и эта проблема продолжает изучаться.
БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК
1. Добронравов В.А. Морфологические и клинические признаки в оценке прогноза хронического идиопатического гломерулонефрита // Нефрология. - 1997. - Т. 1, №4. - С.32-39.
2. Плоткин В.Я. Один из возможных механизмов развития и прогрессирования хронического гломерулонефрита // Тер. арх. - 1988. -Т.60; N° 6. - С. 19-24.
3. Рябов С.И. Хронический гломерулонефрит // Клин. Мед. - 1984. -Т.62, №1. - С.24-30.
4. Рябов С.И., Добронравов В.А. Темпы прогрессирования различных морфологических форм хронического гломерулонефрита в доазотемическом периоде//Тер. арх. - 1994. -Т.66, №6. - С.15-18.
5. Тов Н.Л., Валентик М.Ф,, Влазнева В.А. и др. Сравнительная оценка клинического течения и динамики морфологических изменений при хроническом гломерулонефрите // Тер.арх. - 1986. - Т. 58, № 7. - С. 10-13.
6. Ariceta G., Gallego N., Lopez-Fernandez Y. et al. Long-term prognosis of childhood IgA nephropathy in adult life // Med. Clin. - 2001. - Vol. 116, № 10. - P. 373-374.
7. Bakoush O., Torffvit O., Rippe В., Tencer J. High proteinuria selectivity index based upon IgM is a strong predictor of poor renal survival in glomerular diseases // Nephrol. Dial. Transplant. -2001. - Vol. 16, №7. - P.1357-1363,
8. Bartosik L.P., Lajoie G., Sugar L., Cattran D.C. Predicting progression in IgA nephropathy // Amer, J. Kidney Dis. - 2001. -Vol. 38, №4. - P.728-735.
9. Beukhof J.R., Ockhizen Th., Halie L.M. et al. Subentities within adult primary IgA nephropathy // Clin. Nephrol. - 1984. -Vol.22, №4. - P. 195-199.
10. BogenschutsO., Bohle A,, BatzA. etal. IgA nephritis: on the importance of morphological and clinical parameters in the long-term prognosis of 239 patients // Amer. J. Nephrol. - 1990. -Vol. 10, № 2.-P. 137-147.
11. Bohle A., Gise H.V., Mackensen-Haen S., Stark-Jacob B. The obliteration of the postglomerular capillaries and its influence upon the function of both glomeruli and tubuli // Klin. Wochenshr. - 1981. - Bd. 59. - S.1043-1051.
12. Bohle A., Wehrmann M., BogenschutzO. etal. The long-tern prognosis of the primary glomerulonephritides. A morphological and clinical analysis of 1747 cases // Path. Res. Pract. - 1992. - Vol. 188, №7. - P.908-924.
13. Bonnet F., Deprele C., Sassolas A. et al. Excessive body weight as a new independent risk factor for clinical and pathological progression in primary IgA nephritis //Amer. J. Kidney Dis. - 2001. - Vol. 37, Ns4. - P.720-727.
14. Cameron J,S. Proteinuria and progression in human glomerular diseases//Amer. J. Nephrol. - 1990. Vol. 10, Suppl. 1. - P.81-87.
15. Clarkson A.R. IgA-nephropathy. -Boston, 1987.
16. Cohen A.H., NastC.C. (Коэн А., НастС.) Иммуноопос-редованные гломерулопатии. Перевод с анг. И.Б.Варшавской // Нефрология. - 1997. - Т.2, №2. - С.95-106.
17. Cox D.R. Regression models and life-tables (with discussion)//J. R. Statist. Soc. - 1972. - B. 34. - P. 187-220.
18. Cox D. R., Oakes D. (Кокс Д. P., Оукс Д.) Анализ данных типа времени жизни. Перевод с англ. О.В.Селезнева. - М.: Финансы и статистика, 1988 - 191 с.
19. D'Amico G. Natural history of idiopathic IgA nephropathy: role of clinical and histological prognostic factors // Amer. J. Kidney Dis. - 2000. - Vol. 36, № 2. - P.227-237.
20. D'Amico G., Minetti L., Pontichelli C. Idiopathic IgA mesangial nephropathy. Clinical and histological study of 374 patients//Quart. J. Med. - 1986. - Vol. 59, № 178. - P.363-378.
21. D'Amico G., Minetti L., Ponticelli C, et al. Prognostic indicators in idiopathic IgA mesangial nephropathy // Quart. J. Med. - 1986. - Vol. 59, Ns 228. - P.363-378.
22. Daniel L., Saingara Y., Giorgi R. et al. Tubular lesions determine prognosis of IgA nephropathy//Amer. J. Kidney Dis. -2000. - Vol.35, № 1. - P. 13-20.
23. Duncan L., Heathcote J., Djurdjev O., Levin A. Screening for renal disease using serum creatinine: who are we missing? //
Nephrol. Dial. Transplant.-2001.-Vol. 16, №6. - P.1042-1046.
24. Fofi C., Pecci G., Galliani M. et al. IgA nephropathy: multivariate statistical analysis aimed at predicting outcome //J. Nephrol. - 2001. - Vol. 14, № 4. - P.280-285.
25. Frimat L., Briancon S., Hestin D. et al. IgA nephropathy: prognostic classification of end-stage renal failure //Nephrol. Dial. Transplant. - 1997. - Vol. 12, №12. - P.2569-2575.
26. Frimat L., Kessler M. Controversies concerning the importance of genetic polymorphism in IgA nephropathy // Nephrol. Dial. Transplant. - 2002. - Vol. 17, № 4. - P.542-545.
27. Genel F., Arslanoglu S., Durmaz B., Bak M. Primary IgA nephropathy in children: association of clinical and pathological findings with prognosis//Indian J. Pediat. - 2001. - Vol. 68, №5.
- P.409-412.
28. Glassock R.J. .Cohen A.H., AdlerS.G. Primary glomerular diseases//The kidney / Ed. B.M.Brenner, F.C. Rector. 5-th ed. -
1996. - P.1392-1497.
29. Haas M. Histologic subclassification of IgA nephropathy: a clinicopathologic study of 244 cases // Amer. J. Kidney Dis. -
1997. - Vol. 29, № 6. - P.829-842.
30. Haas M. IgA nephropathy histologically resembling focal-segmental glomerulosclerosis: a clinicopathologic study of 18 cases // Amer. J. Kidney Dis. - 1996. - Vol. 28, № 3. - P.365-371.
31. Harrison D.J., Thomson D., MacDonald M,K. Membranous glomerulonephritis // J.Clin.Pathol. - 1986. - Vol. 39, Ns 2. - P. 167-168.
32. Hiki Y., Odani H., Takahashi M, etal. Mass spectrometry proves under-O-glycosylation of glomerular lgA1 in IgA nephropathy // Kidney Int. - 2001. - Vol. 59, Ns 3. - P. 1077-1085.
33. Hogg R.J. IgA nephropathy: clinical features and natural history-a pediatric perspective//Amer. J, Kidney Dis. - 1988. -Vol. 12, Ns 5. - P.358-361.
34. Johnson R.J., Kivlighn S.D., Kim Y.G. et al. Reappraisal of the pathogenesis and consequences of hyperuricaemia in hypertension, cardiovascular disease, and renal disease (editorial) // Amer. J. Kidney Dis. - 1999. -Vol.33. - P.225-224.
35. Julian B.A., Tomana M., Novak J., Mestecky J. Progress in the pathogenesis of IgA nephropathy//Adv. Nephrol. Necker. Hosp. - 1999. - Vol. 29. - P.53-72.
36. Kobayashi Y., Hiki Y., Fujii K. etal. Moderately proteinuric IgA nephropathy: prognostic prediction of individual clinical courses and steroid therapy in progressive cases // Nephron. -1989. - Vol. 53, № 3. - P.250-256.
37. Kokubo T., Hashizume K., Iwaze H. et al. Humoral immunity against the prolin-rich peptide epitope of the lgA1 hinge region in IgA nephropathy // Nephrol. Dial. Transplant. - 2000. -Vol.15, №1. - P.28-33.
38. Konishi Y., Imanishi M., Okamura M. et al. Relationship of renal histological damage to glomerular hypertension in patients with immunoglobulin A nephropathy // J. Hypertens. - 2000. -Vol. 18, №9. - P. 1341-1343.
39. Konishi Y., Okada N., Okamura M. et al. Sodium sensitivity of blood pressure appearing before hypertension and related to histological damage in immunoglobulin A nephropathy // Hypertension. - 2001. - Vol. 38, Ns 1. - P.81-85.
40. Koyama A,, Igarashi M., Kobayashi M. etal. Natural history and risk factors for immunoglobulin A nephropathy in Japan // Amer. J. Kidney Dis. - 1997. - Vol. 29, № 6. - P.526-532.
41. Lee S.M.K. Prognostic indicators of progressive renal disease in IgA nephropathy: emergence of a new histologic grading system //Amer. J. Kidney Dis. - 1997. - Vol. 29, №6. -P.953-958.
42. Lee S.M.K., Rao V.M., Franklin W.A. et al. IgA nephropathy: morphologic predictors of progressive renal disease //Hum. Pathol. - 1982. - Vol.13, Ns 4. - P. 314-322.
43. Li P. K.T., Ho K.K.L., Szeto C ,C. et al. Prognostic indicators of IgA nephropathy in--the Chinese - clinical and pathological perspectives// Nephrol. Dial. Transplant. - 2002. - Vol. 17, №1.
- P.64-69.
44. Magil A.B., Bal|on H.S. IgA nephropathy: evaluation of prognostic factors in patients with moderate disease // Nephron.
- 1987.-Vol.47, Ns 4. - P.246-252,
45. MatousovicK,, Rossmann P., PratV., Chadimova M.Tipe
1 and 3 membrano-proliferative glomerulonephritis. Clinical picture and prognosis//Cas. Lek. Ces. - 1990. -Vol. 129, № 25.
- P.778-781.
46. Meadow S.R., Glasgow E.F., White R.H.R. et al. Schonlein-Henoch nephritis // Quart. J. Med. - 1972. - Vol. 41, № 163. - P.241-258.
47. Mera J., Uchida S.t Nagase M. Clinicopathologic study on prognostic markers in IgA nephropathy // Nephron. - 2000. -Vol. 84, №2. - P. 148-157.
48. Mitsioni A. IgA nephropathy in children // Nephrol. Dial. Transplant. - 2001. - Vol. 16, Suppl.6. - P. 123-125.
49. Mustonen J., Syrjanen J., Rantalal.,PasternackA. Clinical course and treatment of IgA nephropathy // J. Nephrol. - 2001. -Vol. 14, № 6. - P.440-446.
50. Ng W.L., Loke S.L., Yeung C.K. et al. Clinical and histopathological predictors of progressive disease in IgA nephropathy//Pathology. - 1986. - Vol. 18, № 1. - P.29-34.
51. Nolin L., Courteau M. Management of IgA nephropathy: evidence-based recommendations // Kidney Int. - 2000. - Vol. 57. № 1. - P.348-349.
52. Osawa Y., Narital., Imai N. etal. Determination of optimal blood pressure for patients with IgA nephropathy based on renal histology // Hypertens. Res. - 2001. - Vol. 24, №32. - P.89-92.
53. Pluvio C., Giordano M., Cirillo D. et al. Correlation between glomerular morphology and renal haemodynamic response to amino-acid administration in patients with IgA nephropathy // Nephrol. Dial. Transplant. - 1996. - Vol. 11, № 12. - P. 2421-2425.
54. Praga M., Gutierrez-Millet V., Navas J.J. et al. Acute worsening of renal function during episodes of macroscopic hematuria in IgA nephropathy//Kidney Int. - 1985. - Vol. 28, №1.
- P.69-74.
55. Radford M.G., Donadio J.V., Bergstralh E.J., Grande J.P. Predicting renal outcome in IgA nephropathy // J. Amer. Soc. Nephrol. - 1997. - Vol.8, № 2. - P. 199-207.
56. Sano T., Hiki Y., Kokubo T. et al. Enzymatically deglycosylated human lgA1 molecules accumulate and induce inflammatory cell reaction in rat glomeruli // Nephrol. Dial. Transplant. - 2002. - Vol. 17, № 1. - P. 50-56.
57. Schmitth., BohleA., ReinekeT. etal. Long-term prognosis of membranoproliferative glomerulonephritis type 1. Significance
of clinical and morphological parameters: an investigation of 220 cases//Nephron. - 1990. - Vol. 55, №3. - P.242-250.
58. Suzuki S., Fujieda S., Sunaga H. et al. Synthesis of immunoglobulins against Haemophilus parainfluenzae by tonsillar lymphocytes from patients with IgA nephropathy // Nephrol. Dial. Transplant. - 2000. - Vol. 15, №5. - P.619-624.
59. Syrjanen J., Mustonen J., Pasternack A. Hypertriglyceridaemia and hyperuricaemia are risk factors for progression of IgA nephropathy // Nephrol. Dial. Transplant. -2000.-Vol. 15, № 1. - P. 13-42.
60. Tateno S., Kobayashi Y. Quantitative analysis of mesangial areas in serial biopsied patients with IgA nephropathy// Nephron.
- 1987.-Vol. 46, № 1. - P.28-33.
61. To K.F., Choi P.C., Szeto C.C. et al. Outcome of IgA nephropathy in adults graded by chronic histological lesions // Amer. J. Kidney Dis. - 2000. - Vol. 35, № 3. - P.392-400.
62. Usui J., Yamagata K., Kai H. et al. Heterogeneity of prognosis in adult IgA nephropathy, especially with mild proteinuria or mild histological features//Inter. Med. - 2001. - Vol. 40, №8.
- P.697-702.
63. Vleming L.J., de Fijter J.W., Westendorp R.G. Histomorphometric correlates of renal failure in IgA nephropathy // Clin. Nephrol. - 1998. - Vol. 49, № 6. -P.337-344.
64. Wehrmann M., BohleA., BogenschutzO. etal. Long-term prognosis of chronic idiopathic membranous glomerulonephritis. An analysis of 334 cases with particular regard to tubulo-interstitial changes // Clin.Nephrol. - 1989. - Vol. 31, № 2. - P.67-76.
65. Woo K.T., Lau Y.K., Yap H.K. et al. Protein selectivity: a prognosis index in IgA nephritis // Nephron. - 1989. - Vol. 52, № 4. - P. 300-306.
66. Woo K.T., Wong K.S., Lau Y.K. et al. Hypertension in IgA nephropathy //Ann. Acad. Med. Singapore. - 1988. - Vol. 17, № 4. - P.583-588.
67. Yagame M., Tomino Y., Ishida K. et al. Evaluation of prognostic features in patients with IgA nephropathy // Jap. J. Nephrol. - 1987. - Vol. 29, № 4. - P.71 -75.
68. Yoshikawa N., Ito H., Yoshiara S. et al. Clinical course of immunoglobulin A nephropathy in children // J. Pediat. - 1987. -Vol. 110, № 4. - P.555-560.
Поступила в редакцию 11.10.2002 г.
