CC BY
2
АНАЛИТИЧЕСКИЕ ОБЗОРЫ
идиопатический рецидивирующий перикардит: актуальный взгляд на проблему
Сережина Е.К.1, 2, Обрезан А.ГЛ 2
1 Федеральное государственное образовательное учреждение высшего образования «Санкт-Петербургский государственный университет», 199034, г. Санкт-Петербург, Российская Федерация
2 Общество с ограниченной ответственностью «Мой медицинский центр», 191186, г. Санкт-Петербург, Российская Федерация
Резюме
Цель данного обзора литературы - обобщение актуальных данных, посвященных этиологии, патогенезу и подходам к лечению идиопатического рецидивирующего перикардита (РП). Внимание авторов сосредоточено на патогенетических аспектах РП, связанных с вовлечением врожденного иммунитета, а также на растущем опыте применения основных антиинтерлейкин-1-препаратов, используемых в настоящее время для лечения данной патологии.
Материал и методы. В литературный обзор вошли 138 статей, опубликованные с 2006 по 2023 г. на английском и русском языках, отобранные в научных онлайн-библиотеках PubMed (https://pubmed. ncbi.nLm.nih.gov/), Cocrane Library (https://www.cochraneLibrary.com/), Oxford Medicine Online (https://academic.oup.com/), Springer (https://Link.springer.com/), eLIBRARY (https://www.eLibrary. ru/defauLtx.asp).
Результаты. В основе идиопатического РП лежат аутоиммунный и аутовоспалительный процессы. Одним из главных компонентов аутовоспалительного процесса является интерлейкин (ИЛ)-1. Препараты, блокирующие реализацию данного пути (анакинра, ринолацепт, канкинумаб и гофликицепт), могут эффективно использоваться в терапии РП.
Заключение. В настоящее время для терапии РП активно применяются 5 линий терапии, включающие назначение нестероидных противовоспалительных препаратов, стероидов, колхицина и азатиоприна, анти ИЛ-1-препаратов и перикардиоцентез. Необходимы дальнейшие исследования для поиска эффективных комбинаций и минимально активных доз препаратов с целью повышения эффективности терапии и снижения риска нежелательных явлений.
Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки. Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Для цитирования: Сережина Е.К., Обрезан А.Г. Идиопатический рецидивирующий перикардит: актуальный взгляд на проблему // Кардиология: новости, мнения, обучение. 2024. Т. 12, № 1. С. 23-29. DOI: https://doi.org/10.33029/2309-1908-2024-12-1-23-29 Статья поступила в редакцию 31.10.2023. Принята в печать 29.02.2024.
Ключевые слова:
идиопатический
рецидивирующий
перикардит;
ингибитор ИЛ-1;
гофликицепт;
комбинированная
терапия
Idiopathic recurrent pericarditis: an up-to-date view of the problem
Serezhina E.K.1,2, Obrezan A.G.1
1 Saint-Petersburg State University, 199034, St. Petersburg, Russian Federation
2 Limited Liability Company "My Medical Center", 191186, St. Petersburg, Russian Federation
Abstract
The aim of this literature review is to summarize relevant data on the problem of etiology, pathogenesis and approaches to the treatment of idiopathic recurrent pericarditis (RP). The authors' attention is focused on the pathogenetic aspects of RP associated with the involvement of innate immunity, as well as on the growing experience of using the main anti-interLeukin-1 drugs currently used to treat this pathology.
Material and methods. The literary review includes 138 articles published from 2006 to 2023 in English and Russian in scientific online libraries: PubMed (https://pubmed.ncbi.nLm.nih.gov/), SosgapeLibrary (https://www.cochranelibrary.com/), Oxford Medicine Online (https://academic.oup.com/), Springer (https://Link.springer.com/), eLibrary (https://www.eLibrary.ru/defauLtx.asp).
Results. Idiopathic recurrent pericarditis is based on autoimmune and auto-infLammatory processes. One of the main components of the autoinfLammatory process is interLeukin (IL)-1. Drugs that bLock the
Keywords:
idiopathic recurrent pericarditis; IL-1 inhibitor; goflicept; combination therapy
implementation of this pathway: anakinra, rhinolacept, cancinumab and goflicicept can be effectively used in the therapy of RP.
Conclusion. 5 lines of therapy are actively used for the RP treatment, including the appointment of nonsteroidal anti-inflammatory drugs, steroids, colchicine and azathioprine, anti-IL-1 drugs and pericardiocentesis. Further research is needed to find effective combinations and minimally active doses of drugs in order to increase the effectiveness of therapy and reduce the risk of adverse events.
Funding. The study had no sponsor support.
Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.
For citation: Serezhina E.K., Obrezan A.G. Idiopathic recurrent pericarditis: an up-to-date view of the problem. Kardiologiya: novosti, mneniya, obuchenie [Cardiology: News, Opinions, Training]. 2024; 12 (1): 23-9. DOI: https://doi.org/10.33029/2309-1908-2024-12-1-23-29 (in Russian)
Received 31.10.2023. Accepted for publication 29.02.2024.
Согласно определению Европейского общества кардиологов (ЕОК), идиопатическим рецидивирующим перикардитом (РП) считается повторный эпизод воспалительного поражения серозной оболочки сердца, возникший через 4-6 нед после купирования первого эпизода. РП следует дифференцировать от перистирующего (непрекращающегося) перикардита, при котором симптомы сохраняются >4-6 нед, но <3 мес, и хронического перикардита, который длится >3 мес [1].
Отметим, что на острый перикардит приходится ~5% госпитализаций в отделения неотложной помощи из-за боли в груди. Предполагаемая частота рецидивов этой патологии колеблется в диапазоне от 15 до 30% в течение 18 мес после первого острого эпизода перикардита [2]. При этом данный показатель может увеличиться до 50% при наличии у пациентов в анамнезе рецидивов перикардита, приема глюкокортикоидов или перенесенного неидиопатического перикардита [3]. Общая частота РП может оцениваться примерно как 5-35 на 10 тыс. человек в год [4].
Диагноз острого перикардита устанавливается при наличии по крайней мере двух из следующих признаков: боль в проекции сердца перикардиального характера (острая, подлопаточная, усиливающаяся при дыхании, уменьшающаяся при наклоне вперед), шум трения перикарда, подъем сегмента ST или депрессия PR-сегмента на электрокардиограмме в 12 отведениях, впервые выявленный или нарастающий перикардиальный выпот [1]. В сомнительных случаях повышенный уровень С-реактивного белка (СРБ) и визуализирующие методы исследования, такие как магнитно-резонансная томография сердца (МРТ), могут дополнительно подтвердить или исключить воспаление перикарда [5].
Учитывая неопределенность в правильной идентификации РП, доступные в настоящее время диагностические инструменты, такие как МРТ и компьютерная томография (КТ), обеспечивают большую точность диагностики. Так, идентификация повышенной интенсивности сигнала перикарда в последовательностях с коротким восстановлением инверсии Т1, взвешенных по T2, связанных с повышенной интенсивностью сигнала в последовательностях с поздним усилением гадолинием, взвешенных по T1, является убедительным признаком рецидивирующего воспаления перикарда (AUC=0,86 при наличии обоих признаков) [6].
Не только качественная, но и количественная оценка позднего усиления перикарда гадолинием (LGE) повышает диагностическую ценность исследования по сравнению
с традиционными диагностическими критериями перикардита. Кроме того, МРТ может показать увеличение толщины перикарда, вызванное его отеком или хронической рестрикцией. В этой ситуации результаты данного исследования являются ключевым элементом, поскольку остаточное воспаление, проявляющееся поздним усилением перикарда гадолинием, может указывать на вероятность устранения рестрикции при соответствующем противовоспалительном консервативном лечении [7]. Таким образом, в сложных случаях МРТ является не только полезным инструментом для оценки констриктив-ной физиологии и продолжающегося воспаления перикарда, но и для определения дальнейшей тактики ведения пациента.
При медикаментозном лечении для оценки улучшения гемодинамики и перикардиального выпота, если таковой имеется, рекомендуется тщательное наблюдение с помощью эхокардиографии или МРТ [8]. Более того, МРТ с использованием Т2-взвешенных последовательностей LGE может быть информативной для контроля степени воспаления перикарда, предоставляя важную информацию для лечащего врача. На основе результатов исследования может быть принято решение об отмене противовоспалительных или иммуносупрессивных препаратов. При хронических формах констриктивного перикардита КТ сердца особенно полезна для оценки кальцификации перикарда при планировании перикардиотомии.
Интересно, что недавно молекула клеточной адгезии карциноэмбрионального антигена 1 и основной белок A, связанный с цепью комплекса гистосовместимости класса I, были идентифицированы как возможные биомаркеры РП [9]. Однако пока их не используют в повседневной клинической практике для диагностики этой формы перикардита.
Механизм развития идиопатического РП до сих пор является предметом оживленных дискуссий и ряда исследований. В настоящее время доминирует гипотеза, что в основе патогенеза данного заболевания лежат аутоиммунные и аутово-спалительные реакции.
Так, одна из причин РП - патологический иммунный ответ, индуцируемый рядом антигенов в основном вирусной природы: кардиотропные вирусы, вирусы Коксаки В и Эпштейна-Барр, цитомегаловирус, аденовирус и парвовирус В19, а также некоторые специфические бактерии, например Mycobacterium tuberculosis [10].
Данная реакция иммунной системы может лежать в основе возникновения и рецидива перикардита. К другим неинфекционным причинам перикардита относят аутоиммунные
Сережина Е.К., Обрезан А.Г.
идиоПдтиЧЕСкий рецидивирующий перикардит: актуальный взгляд на проблему
(системная красная волчанка, ревматоидный артрит) или аутовоспалительные заболевания (включая периодические синдромы, связанные с криопирином, семейную средиземноморскую лихорадку, периодический синдром, связанный с рецепторами фактора некроза опухоли, болезнь Стилла), васкулиты, синдромы после повреждения сердца (после перикардиотомии, инфаркта миокарда), амилоидоз, онкологическую патологию, нарушения обмена.
Отметим, что для реализации данных иммунных реакций необходима активация адаптивной иммунной системы или иначе приобретенного иммунитета. Он характеризуется повышением активности В- и Т-лимфоцитов, которая отражается на реализации сигнальных путей.
Последние, в свою очередь, в значительной степени управляются интерфероном (ИФН) 1-го типа [11]. Чрезмерная активность системы приобретенного иммунитета вызывает аутоиммунные расстройства, например формирование синдрома Шегрена. В то же время врожденная иммунная система имеет различные сигнальные пути, и ее патологическая активность может лежать в основе ряда заболеваний. В частности, данная система содержит инфлам-масомы - мультибелковые комплексы, которые активируются экзо- или эндогенными сигналами.
Наиболее хорошо описана инфламмасома NLR (NOD-по-добный рецептор - цитозольный сенсор микробных молекул или молекулярных структур, образующихся при повреждении компонентов ткани), содержащая пириновый домен 3 (ШРЗ).
Инфламмасома NLRP3 - сложный мультибелковый компонент врожденной иммунной системы, который состоит из сенсора (NLRP3), каркасного белка ^С, ассоциированный с апоптозом спекоподобный белок, содержащий домен активации каспазы СООН-конца) и эффектора, каспазы-1 [12]. Он собирается в макрофагах, главным образом в эндотелии сосудов, и активируется в ответ на различные сигналы «опасности»: PAMPs (патоген-ассоциированные молекулярные паттерны) и DAMPs (повреждение-ассоциированные молекулярные паттерны). При этом, когда инфламмасома активируется, каспаза-1 расщепляет про-ИЛ-1|3 до его активной формы. Системная секреция ИЛ-1Р затем привлекает нейтрофилы, макрофаги и моноциты в область повреждения [13]. Учитывая центральную роль инфламмасомы, нарушения врожденной иммунной системы относятся к аутовоспали-тельным заболеваниям [14].
Генетические мутации врожденной иммунной системы ассоциированы с несколькими редкими синдромами периодической лихорадки с характерными по частоте и продолжительности рецидивами.
Семейная средиземноморская лихорадка (ССЛ) - классическое аутовоспалительное заболевание. Это первое изученное расстройство, которое позволило предположить связь между аутовоспалением и РП. ССЛ характеризуется рецидивами лихорадки, артрита и серозита, часто включая перикардит [15]. Она вызывается мутацией в гене MEFV, который кодирует пирин - белок, активирующий каспазу-1. Последняя впоследствии расщепляет неактивный про-ИЛ-1р в его активную форму [16].
Другим примером синдрома периодической лихорадки является мутация усиления функции в сигнальном пути
NLPR 3. Она - причина группы аутовоспалительных расстройств: криопирин-ассоциированных периодических синдромов (CAPS).
Данные заболевания характеризуются лихорадкой и широким спектром полиорганного воспаления. Кроме того, активация NLRP3 связана с несколькими другими воспалительными состояниями, включая подагру, атеросклероз, и в частности вирусный перикардит.
Эти факты составляют доказательства участия инфламмасомы NLRP3 в РП. Мутации в сигнальном пути фактора некроза опухоли являются причиной периодического синдрома TRAPS (TNF-receptor-associated periodic syndrome или ФНО-рецептор-ассоциированный периодический синдром). У пациентов с TRAPS каждые 5-6 нед развиваются эпизоды лихорадки, миалгии, сыпи и серозиты [17]. Несколько вариаций TRAPS были связаны с РП [18].
Однако, как подчеркивают некоторые авторы, аутоанти-тела не являются однозначными маркерами аутоиммунного патогенеза перикардита, поскольку они также могут рассматриваться как неспецифический эпифеномен воспаления перикарда [19]. Кроме того, положительный ответ на глюкокортикоиды [7] или иммунодепрессанты, такие как азатиоприн, на иммуномодулирующие препараты, а также на внутривенные иммуноглобулины (ВВИГ) представляет еще один важный ключ к подтверждению гипотезы о дисбалансе адаптивного иммунитета при РП [20].
На связь РП с аутоиммунитетом также указывает присутствие в перикардиальной жидкости, но не в плазме, прово-спалительных цитокинов, таких как ИЛ-6, ИЛ-8 и ИФН-у. Это говорит о местной воспалительной реакции, ограниченной перикардом [21]. Интересно, что некоторые цитокиновые маркеры могут дифференцировать этиологию воспаления перикарда: в этом контексте высокие уровни фактора некроза опухоли а (ФНОа) и низкие уровни трансформирующего фактора роста 1р (ТФР 1р) были обнаружены при вирусном перикардите, тогда как низкая концентрация ИЛ-6, по-видимому, характеризует аутореактивный перикардит [22].
Следует отметить, что большинство случаев РП считается идиопатическим [3]. Изучение путей патогенеза, связанных с адаптивным и врожденным иммунитетом, позволило выделить различные типы перикардитов.
Первый фенотип характеризуется симптоматическим серозитом с лихорадкой и заметным повышением воспалительных показателей во время острых приступов. Данная форма предположительно имеет аутовоспалительный патогенез и демонстрирует резкий ответ на антиинтерлейкин-1 с полным исчезновением симптомов [19].
Для второго фенотипа РП характерно подострое течение с умеренным повышением маркеров воспаления и наличием сывороточных аутоантител. К последним относят антиядерные,антикардиальные и антиинтеркали-рованные аутоантитела к диску. Кроме того, для данной формы РП характерно наличие аутоиммунных признаков: артралгий, синдрома сухого глаза, феномена Рейно и уве-ита - все это четко указывает на аутоиммунный генез патологии [9].
Третий клинический фенотип РП протекает подостро с легкими приступами, слабым повышением маркеров воспа-
ления без аутоиммунных проявлений и без циркулирующих аутоантител [19]. Следует напомнить, что наличие «красных флагов»: тяжелое течение, лихорадка >38 °С, неэффективность ацетилсалициловой кислоты или нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), большой выпот или тампонада сердца - свидетельствует против диагноза идиопатического РП и повышает риск осложнений [23]. Таким образом, идиопатический РП может быть рассмотрен как аутовоспалительное заболевание, характеризующееся несбалансированным врожденным иммунитетом [24].
Лечение РП не отличается от терапии первого эпизода острого перикардита. Согласно клиническим рекомендациям ЕОК, препаратами первой линии терапии являются НПВП и колхицин. В первую очередь ЕОК советует использовать ибупрофен, индометацин и ацетилсалициловую кислоту. Отметим, что применение последней существенно ограничено вследствие высокого риска нежелательных явлений. НПВП оказывают свое действие как на патогенез перикардита, так и на контроль симптомов.
Описанная выше роль инфламмасомы в патогенезе РП объясняет их эффективность. При лечении РП следует назначать максимальные терапевтические суточные дозы НПВП, которые составляют 1800-2400 мг/сут для ибупрофена и 100-150 мг/сут для индометацина.
В случае госпитализации возможно внутривенное введение препаратов. Терапия НПВП при перикардите весьма продолжительна. Следует отметить, что при длительном применении неселективных ингибиторов циклооксигеназы-1 и -2 в вышеобозначенных дозах риски нежелательных побочных эффектов существенно увеличиваются. Таким образом, необходимо назначить сопроводительную гастропротективную и антигипертензивную терапию [25].
Применение глюкокортикоидов при РП остается спорным. Данные препараты рекомендовано применять при аутоиммунных или резистентных к комбинированной терапии НПВП и колхицином формах перикардита.
В вышеперечисленных случаях увеличивается риск возникновения стероидной зависимости для контроля симптомов. Так, у многих пациентов после прекращения терапии глюкокортикоидами возникает рецидив перикардита, особенно при слишком быстром снижении их дозы. Это приводит к реальной зависимости от этих препаратов и риску их длительного приема. Хроническое применение глюкокортикоидов имеет многочисленные побочные эффекты: увеличение массы тела, риск развития остеопороза, сахарного диабета и синдрома Кушинга. По вышеописанной причине применение глюкокортикоидов должно быть ограничено аутоиммунными формами перикардита или формами, при которых НПВП и колхицин оказались неэффективными, и одновременно имеются противопоказания к применению ингибиторов ИЛ-1. При назначении глюкокортикоидов следует учитывать целесообразность применения бисфосфонатов и витамина D, поскольку они часто используются в качестве длительной поддерживающей терапии [25].
Согласно рекомендациям ЕОК, при развитии стероид-резистентности или стероид-зависимости следует рассмотреть назначение комбинированной терапии. Рекомендовано
сочетать низкодозовую терапию глюкокортикоидами с аза-тиоприном, ВВИГ и блокаторами ИЛ-1Р [1].
Азатиоприн - антиметаболит пуриновых оснований, блокирующий синтез дезоксирибонуклеиновой и рибонуклеиновой кислот. При РП данный препарат можно использовать в рамках комбинированной терапии, что позволяет снизить дозу глюкокортикоидов. Азатиоприн хорошо переносится и имеет хорошие показатели эффективности. К побочным явлениям приема препарата относятся умеренное повышение аминотрансфераз, лейкопения, диспепсия. Поскольку на данный момент имеется очень небольшое количество данных по назначению азатиоприна в рамках комбинированной терапии, необходимы масштабные клинические испытания по его применению при РП [25].
ВВИГ при аутоиммунных заболеваниях, таких как аутоиммунная тромбоцитопеническая пурпура, синдром Гийена-Барре и аутоиммунные демиелинизирующие полиневропатии, а также у беременных с системной красной волчанкой доказало свою эффективность. Иммуноглобулины блокируют рецепторы Fc-Y RIIB на макрофагах и рецепторы Fc в целом. Внутривенно иммуноглобулины вводят в дозе 400-500 мг на 1 кг массы тела при одном введении в день в течение 5 дней подряд.
Следует иметь в виду необходимость последующего повторения циклов введения через 1 мес из-за нестойкости эффекта. Особенности применения ВВИГ при перикардите не вполне изучены. В настоящее время представлены данные лишь нескольких серий курации аутоиммунных форм [26]. Достоинства данного класса препаратов - быстрое купирование симптомов РП, высокий профиль безопасности, короткий курс терапии. При этом безмедикаментозная ремиссия у пациентов с РП в зависимости от случая длилась от 3 до 96 мес. Для оценки профиля безопасности и эффективности данной терапии также необходимо проведение рандомизированных клинических исследований.
Колхицин - трициклический алкалоид, характеризующийся длительным периодом полувыведения (от 20 до 40 ч) и вариабельной биодоступностью от 24 до 88%. В 1977 г. данный препарат был впервые описан как средство для лечения ССЛ и стал стандартной терапией, эффективно снижающей частоту последующих рецидивов. В основе его действия лежит подавление врожденного иммунитета с помощью нескольких механизмов.
Колхицин концентрируется в нейтрофилах и отрицательно влияет на их рекрутирование, хемотаксис, адгезию, дегрануляцию и фагоцитоз. Данный препарат выполняет свои функции путем ингибирования активации образования пор, осуществляемой рецепторами Р2Х2 и Р2Х7, которые отвечают за активацию инфламмасомы. Кроме того, колхицин воздействует на ряд компонентов системы врожденного иммунитета. Он ингибирует NACHT-LRRPYD-содержащую белок-3 инфламмасому, регуляцию фактора транскрипции ядерного фактора кВ и каспазы-1 и ингибирует АТФ-инду-цированное высвобождение ИЛ-1Р [25, 27].
Системные глюкокортикоиды являются препаратами второй или третьей линии терапии РП. Однако при определенных обстоятельствах (беременность, прием антикоагулянтов, прогрессирующее хроническое заболевание почек, сердечная
Сережина Е.К., Обрезан А.Г.
идиопатический рецидивирующий перикардит: актуальный взгляд на проблему
недостаточность, непереносимость НПВП и ацетилсалициловой кислоты) или в случае перикардита, связанного с аутоиммунными заболеваниями, системные глюкокортикоиды можно рассматривать в качестве терапии выбора.
Отметим также, что назначение этих препаратов следует рассмотреть у больных, не ответивших на терапию НПВП и колхицином. Обратите внимание, что глюкокортикоиды, особенно в высоких дозах, могут способствовать рецидивам перикардита, развитию стероидной зависимости, снижать эффективность колхицина и, наконец, вызывать серьезные побочные эффекты, такие как диабет, задержка роста и уродующие рубцовые стрии, особенно у детей [1].
Понимание этиологии и патофизиологии РП позволило разработать новый подход к терапии данного заболевания. Так, например, недавно были предложены и показали свою эффективность конкурентные ингибиторы короткого действия, предотвращающие взаимодействие ИЛ-1а и ИЛ-1|3 с рецептором ИЛ-1. Последний в основном продуцируется клетками врожденного иммунитета, включая макрофаги, моноциты и дендритные клетки. Взаимодействуя с данным рецептором, цитокины ИЛ-1а и ИЛ-1|3 проявляют свои провоспалительные эффекты путем связывания домена рецептора ИЛ-1 в цитоплазматической части и запуска передачи сигнала. Таким образом, ИЛ-1 стал чрезвычайно эффективной мишенью при лечении ИЛ-1-опосредованных аутовоспалительных расстройств [28].
В настоящее время для терапии доступны 3 анти-ИЛ-1: анакинра, канакинумаб и рилонацепт. Между этими препаратами существуют важные различия в механизме действия, фармакокинетике, фармакодинамике и профилях безопасности.
Первым из блокирующих ИЛ-1а и ИЛ-1Р препаратов, одобренным Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США для лечения РП, был ринолацепт. Данный препарат продемонстрировал быстрое и клинически значимое снижение уровня СРБ уже после первого введения у пациентов с РП. Более того, продемонстрировано устранение перикардиальных проявлений и улучшение качества жизни больных. Его нагрузочная доза составляет 4,4 мг/кг до 320 мг, затем необходимо перейти на дозу 2,2 мг/кг до 160 мг в неделю с последующим снижением дозы в течение 6 мес при мониторинге симптомов. Биодоступность рилонацепта составляет 45-50% [29].
Другим представителем ингибиторов рецепторов ИЛ-1 является анакинра. В настоящее время данный препарат применяется для лечения нескольких моногенных и многофакторных аутовоспалительных заболеваний и уже не одно десятилетие используется для курации рефрактерных форм перикардита.
Нужно отметить, что анакинра не требует коррекции дозы в зависимости от возраста, пола или индекса массы тела пациента, в то время как коррекция дозы рекомендуется пациентам с нарушением функции почек со скоростью клубочковой фильтрации (СКФ) <50 мл/мин/1,73 м2. Ряд исследований показал большую эффективность данного препарата по сравнению с азатиоприном [30].
Согласно данным рандомизированного клинического исследования AIRSTRIP, у пациентов с колхицин-рези-
зистентным и глюкокортикоид-зависимым РП наблюдался быстрый полный ответ, подтвержденный как снижением воспалительных показателей, так и разрешением перикар-диального выпота в течение 1 нед. Кроме того, все пациенты постепенно снижали дозу глюкокортикоидов, вплоть до его полной отмены в течение 2 мес [31].
Профилактика рецидивов с помощью анакинры позволила снизить экономическое бремя, связанное с госпитализацией [32]. Это подтверждают данные недавнего исследования IRAP (Международный регистр анакинры для лечения перикардита), включавшего более 200 больных с глюкокортикоид-зависимым и колхицин-резистентным РП. Была проведена оценка эффективности и безопасности анакинры в самой многочисленной популяции в мире. Во время приема препарата наблюдалось снижение частоты РП на 83%. Более того, по сравнению с периодом до начала приема анакинры количество обращений в отделения неотложной помощи и запросов о госпитализации сократилось на 91 и 86% соответственно. Интересно, что более половины пациентов прекратили активное лечение препаратом, но у 74% из них по-прежнему не было рецидивов после 18-месячного наблюдения. За время исследования 8,9% была выполнена перикардиэктомия с последующей отменой анакинры.
Следует отметить следующее: хотя на момент регистрации 80% пациентов получали глюкокортикоиды, после приема анакинры у большинства больных доза гормональных препаратов постепенно снижалась без каких-либо рецидивов. Однако 27% больных продолжали принимать низкодозовую глюкокортикоидную терапию. Необходимость продолжения комбинированной терапии у значительной доли больных свидетельствует о том, что хроническое воспаление при РП, вероятно, вызвано сложным взаимодействием аутовоспалительных и аутоиммунных путей. Большинство пациентов продолжали принимать колхицин, несмотря на терапию анакинрой, что свидетельствует о важности этого препарата для предотвращения рецидивов перикардита, особенно при снижении дозы анакинры.
Результаты исследования также показали, что более длительное лечение препаратом в полной дозе и более длительное снижение дозы могут быть связаны с более низкой частотой рецидивов [33]. Следует отметить, что рилонацепт назначается еженедельно по сравнению с анакинрой, требующей ежедневного приема. Если безопасность и эффективность препарата будут сопоставимы с анакинрой, с точки зрения соблюдения режима и качества жизни ринолацепт более предпочтителен. Однако биодоступность анакинры (80-92%) незначительно отличалась у пациентов с разными размерами тела, а следовательно, коррекция дозы в зависимости от индекса массы тела не требуется.
Учитывая влияние ингибиторов рецепторов ИЛ-1 на врожденную иммунную систему, перед началом лечения (анакинра или рилонацепт) все пациенты должны пройти обследование на наличие любой активной инфекции, а среди находящихся в группе риска необходимо исключить латентную туберкулезную инфекцию (ЛТИ). Некоторые авторы также рекомендуют ежегодный скрининг на ЛТИ [34]. Кроме того, анакинра противопоказана пациентам с известной гиперчувствительностью к белкам или любому другому продукту,
полученному из Escherichia coli. Рекомендуется регулярно контролировать количество нейтрофилов: 1 раз в месяц в течение первых 3 мес, а затем ежеквартально в течение 1 года.
Гофликицепт1 - антагонист ИЛ-1, структурно схожий с ринолацептом, но имеющий меньшую молекулярную массу. Согласно данным слепого рандомизированного плацебо-контролируемого исследования, при приеме гофликицепта продемонстрировано снижение уровня СРБ, сопровождающееся уменьшением боли в груди, и перикардиального выпота по сравнению с исходным уровнем.
На фоне терапии гофликицептом существенно снижались концентрации кальпротектина, ИЛ-6 и ИЛ-1. При этом зарегистрирован ответ на терапию у 98% пациентов! Отметим, что РП произошел у 9 из 10 пациентов в группе плацебо, а в группе гофликицепта рецидивов в течение 24 нед после рандомизации не наблюдалось. При этом летальных исходов и новых признаков безопасности гофликицепта не выявлено [35]. Примечательно, что терапия гофликицептом позволяла отменить другие виды терапии идиопатического РП (включая глюкокортикоиды в подготовительном периоде лечения) и снижала риск рецидива по сравнению с плацебо во время периода рандомизированной отмены.
Наиболее распространенным побочным эффектом антагонистов ИЛ-1 являются реакции в месте инъекции [36]. Они чаще встречаются при введении анакинры и проявляются ощущением жжения в первые недели, однако после первого месяца они обычно исчезают [37]. Реакции в месте инъекции наблюдаются до 70% случаев. Подавляющее большинство протекает в легкой или среднетяжелой форме, что приводит к отмене препарата менее чем у 5% пациентов [37].
Для того чтобы облегчить эту реакцию, рекомендуется немного согреть шприц перед инъекцией, а также положить на место инъекции прохладный пакет за несколько минут до и после введения препарата. Могут наблюдаться отсроченные реакции в месте инъекции. Они проявляются сыпью, отеком, зудом и болью с поражениями, содержащими эозинофилы, тучные клетки и макрофаги [38]. Эти проявления можно облегчить с помощью местных глюкокортикоидов или ан-тигистаминных препаратов, причем в большинстве случаев разрешение наступает в течение 2 мес.
К другим нежелательным явлениям, возникающим при применении анакинры и рилонацепта, можно отнести бактериальные инфекции: целлюлит, инфекции костей и суставов, пневмонию [39]. Поскольку анакинра и рилонацепт могут снижать иммунную реакцию на возбудителей инфекции, вопрос об отмене препарата следует рассматривать индивидуально, взвесив потенциальные риски и пользу. Следует отметить, что прием анакинры у больных с новой коронави-русной инфекцией (COVID-19) [40] при надлежащем лечении не оказывает негативное влияние.
При терапии анакинрой реакция на большинство неживых вакцин (гриппозную, пневмококковую, столбнячный анатоксин, вирус гепатита В и вирус папилломы человека) поддерживается адекватно, особенно при введении в наиболее спокойную фазу заболевания. Однако необходимо обратить внимание, что для реализации оптимального им-
мунного ответа пациентам может потребоваться адъювант или бустерная доза вакцины [41].
Отметим, что пациенты с РП, принимающие иммуномо-дулирующие препараты, не были включены в клинические испытания вакцины против COVID-19, которые аналогичны испытаниям других вакцин. Существует вероятность того, что действие вакцины может быть частично ослаблено терапией РП, но в настоящее время доступных данных нет. Важно отметить, что во время пандемии COVID-19 препараты против ИЛ-1, а также колхицин показали свою безопасность и эффективно применялись для лечения COVID-19 у пациентов с поражением перикарда [40].
Отметим, что препараты против ИЛ-1 являются важным достижением в медикаментозной терапии РП. Они представляют собой смену парадигмы в лечении данной патологии, позволяя проводить более целенаправленную и персонализированную терапию для пациентов с признаками системного воспаления (например, лихорадка и/или повышение уровня СРБ) [41].
В настоящее время, хотя данные ограничены, имеются доказательства эффективности этих препаратов у пациентов с другими этиологиями, помимо идиопатического РП (например, синдром постперикардиотомии, системные аутоиммунные и аутовоспалительные заболевания). Текущие объединенные данные свидетельствуют о том, что препараты против ИЛ-1 должны быть первым вариантом лечения глюкокортикоид-зависимого и резистентного к колхицину РП с признаками системного воспаления по повышенному уровню СРБ.
ESC рекомендует рассматривать перикардэктомию как последнее средство, только после безуспешной медикаментозной терапии. Эта процедура часто выполняется для устранения сохраняющихся симптомов пациентам, сопутствующие заболевания которых могут ограничить успешность результатов [1]. Однако перед проведением перикардэкто-мии необходимо тщательно взвесить потенциальные риски и пользу от вмешательства [42].
В завершение озвучим ряд вопросов, которые могут лечь в основу дальнейших исследований антагонистов ИЛ-1. Во-первых, необходимо определить оптимальную продолжительность терапии и необходимость сокращения ее сроков. Во-вторых, следует понять принципы и схемы снижения дозы. В-третьих, необходимо установить, можно ли применять антагонисты ИЛ-1 перед глюкокортикоидами и эффективны ли они в качестве монотерапии без колхицина. В-четвертых, применение антагонистов ИЛ-1 в качестве альтернативы глюкокортикоидам должно рассматриваться в рандомизированных исследованиях, поскольку эти препараты позволят заменить стероиды, если их эффективность и безопасность будут подтверждены. Наконец, необходимо оценить возможность замены колхицина препаратами против ИЛ-1.
Тем не менее следует учесть, что эти препараты могут оказывать синергетическое воздействие на инфламмасому при ассоциации ее неспецифического ингибирования колхицином и специфического ингибирования антагонистами ИЛ-1, когда для контроля заболевания необходима комбинированная терапия.
1 Препарат/показание к применению не зарегистрирован(о) к применению в РФ на дату выхода журнала.
Сережина Е.К., Обрезан А.Г.
ИДИОПАТИЧЕСКИй РЕЦИДИВИРУЮЩИЙ ПЕРИКАРДИТ: АКТУАЛЬНЫЙ ВЗГЛЯД НА ПРОБЛЕМУ
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ
Сережина Елена Константиновна (Elena K. Serezhina)* - врач-кардиолог ООО «Мой медицинский центр», ассистент кафедры госпитальной терапии медицинского факультета ФГБОУ ВО СПбГУ, Санкт-Петербург, Российская Федерация E-mail: zlotnikova.elena.konst@gmail.com https://orcid.org/0000-0003-4239-9550
Обрезан Андрей Григорьевич (Andrey G. Obrezan) - доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой госпитальной терапии медицинского факультета ФГБОУ ВО СПбГУ; главный врач, заместитель генерального директора ООО «Мой медицинский центр», Санкт-Петербург, Российская Федерация E-mail: obrezan1@yandex.ru https://orcid.org/0000-0001-6115-7923
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
1. Adler Y., Charron P., Imazio M. et al. ESC Scientific Document Group. 2015 ESC Guidelines for the diagnosis and management of pericardial diseases: the task force for the diagnosis and management of pericardial diseases of the European Society of Cardiology (ESC) endorsed by the European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS). Eur Heart J. 2015; 36 (42): 2921-64. DOI: https://doi.org/10.1093/eurheartj/ ehv318
2. Lopalco G., Rigante D., Cantarini L., et al. The autoinflammatory side of recurrent pericarditis: Enlightening the pathogenesis for a more rational treatment. Trends Cardiovasc Med. 2021; 31 (5): 265-74.
3. Andreis A., Imazio M., Casula M., et al. Recurrent pericarditis: an update on diagnosis and management. Intern Emerg Med. 2021; 16 (3): 551-8.
4. Imazio M., Belli R., Brucato A., et al. Efficacy and safety of colchicine for treatment of multiple recurrences of pericarditis (CORP-2): a multicentre, doubleblind, placebo-controlled, randomised trial. Lancet. 2014; 383 (9936): 2232-7. DOI: https://doi.org/10.1016/S 0140- 6736(13)62709- 9
5. Aldweib N., Farah V., Biederman R.W.W. Clinical Utility of Cardiac Magnetic Resonance Imaging in Pericardial Diseases. Curr Cardiol Rev. 2018; 14 (3): 200-12.
6. Imazio M., Pivetta E., Palacio Restrepo S., et al. Usefulness of cardiac magnetic resonance for recurrent pericarditis. Am J Cardiol. 2020; 125: 146-51.
7. Cremer P.C., Kumar A., Kontzias A., et al. Complicated pericarditis: understanding risk factors and pathophysiology to inform imaging and treatment. J Am Coll Cardiol. 2016; (68): 2311-28. DOI: https://doi.org/10.1016/jjacc.2016.07.785
8. Cosyns B., Plein S., Nihoyanopoulos P., et al. European Association of Cardiovascular Imaging (EACVI) position paper: Multimodality imaging in pericardial disease. Eur Heart J Cardiovasc Imaging. 2015; (16): 12-31.
9. Markel G., Imazio M., Koren-Morag N., Galore-Haskel G., Schachter J., Besser M., et al. CEACAM1 and MICA as novel serum biomarkers in patients with acute and recurrent pericarditis. Oncotarget. 2016; 7 (14): 17885-95.
10. Soler-Soler J., Sagristä-Sauleda J., Permanyer-Miralda G. Relapsing pericarditis. Heart. 2004; 90 (11): 1364-8.
11. Daeron M. The immune system as a system of relations. Front Immunol. 2022; 13 (13): 984678.
12. Swanson K.V., Deng M., Ting J.P. The NLRP3 inflammasome: molecular activation and regulation to therapeutics. Nat Rev Immunol. 2019; (19): 477-89.
13. van Kempen T.S., Wenink M.H., Leijten E.F., Radstake T.R., Boes M. Perception of self: distinguishing autoimmunity from autoinflammation. Nat Rev Rheumatol. 2015; (11): 483-92.
14. McGonagle D., McDermott M.F. A proposed classification of the immunological diseases. PLoS Med. 2006; (3): e297.
15. Ozen S., Demirkaya E., Amaryan G., et al. Results from a multicentre international registry of familial Mediterranean fever: impact of environment on the expression of a monogenic disease in children. Ann Rheum Dis. 2014; (73): 662-67. DOI: https://doi.org/10.1136/annrheumdis-2012-202708
16. Booty M.G., Chae J.J., Masters S.L., et al. Familial Mediterranean fever with a single MEFV mutation: where is the second hit? Arthritis Rheum. 2009; (60): 1851-61.
17. Park H., Bourla A.B., Kastner D.L., et al. Lighting the fires within: the cell biology of autoinflammatory diseases. Nat Rev Immunol. 2012; (12): 570-80.
18. Cantarini L., Rigante D., Merlini G., et al. The expanding spectrum of low-penetrance TNFRSF1A gene variants in adults presenting with recurrent inflammatory attacks: clinical manifestations and long-term follow-up. Semin Arthritis Rheum. 2014; (43): 818-23.
19. Tombetti E., Giani T., Brucato A., Cimaz R. Recurrent pericarditis in children and adolescents. Front Pediatr. 2019; (7): 419.
20. Brucato A., Emmi G., Cantarini L., et al. Management of idiopathic recurrent pericarditis in adults and in children: a role for IL-1 receptor antagonism. Intern Emerg Med. 2018; (4): 475-89.
21. Pankuweit S., Wädlich A., Meyer E., Portig I., Hufnagel G., Maisch B. Cytokine activation in pericardial fluids in different forms of pericarditis. Herz. 2000; 25 (8): 748-54.
22. Risti'c A.D., Pankuweit S., Maksimovi'c R., et al. Pericardial cytokines in neoplastic, autoreactive, and viral pericarditis. Heart Fail Rev. 2013; 18 (3): 345-53.
* Автор для корреспонденции.
23. Imazio M., Cecchi E., Demichelis B., Ierna S., et al. Indicators of poor prognosis of acute pericarditis. Circulation. 2007; 115: 2739-44.
24. Blank N., Lorenz H.M. Idiopathic pericarditis-an autoinflammatory disease? Curr Rheumatol Rep. 2019; 21 (5): 18.
25. Ammirati E., Bizzi E., Veronese G., et al. Immunomodulating Therapies in Acute Myocarditis and Recurrent/Acute Pericarditis. Front Med (Lausanne). 2022; 7 (9): 564. DOI: https://doi.org/10.3389/fmed.2022.838564
26. Imazio M., Lazaros G., Picardi E., Vasileiou P., Carraro M., Tousoulis D., et al. Intravenous human immunoglobulins for refractory recurrent pericarditis: a systematic review of all published cases. J Cardiovasc Med (Hagerstown). 2016; (17): 263-9.
27. Mauro A.G., Bonaventura A., Vecchié A., et al. The role of NLRP3 inflammasome in pericarditis: potential for therapeutic approaches. JACC Basic Transl Sci. 2021; (6): 137-50.
28. Cantarini L., Lucherini O.M., Frediani B., et al. Bridging the gap between the clinician and the patient with cryopyrin-associated periodic syndromes. Int J Immunopathol Pharmacol. 2011; 24 (4): 827-36.
29. Sánchez-Félix M., Burke M., Chen H.H., Patterson C., et al. Predicting bioavailability of monoclonal antibodies after subcutaneous administration: Open innovation challenge. Adv Drug Deliv Rev. 2020; 167: 66-77. DOI: https://doi. org/10.1016/j.addr.2020.05.009
30. Scott I.C., Hajela V., Hawkins P.N., Lachmann H.J. A case series and systematic literature review of anakinra and immunosuppression in idiopathic recurrent pericarditis. J Cardiol Cases. 2011; 4 (2): e93-7.
31. Finetti M., Insalaco A., Cantarini L., Meini A., et al. Long-term efficacy of interleukin-1 receptor antagonist (anakinra) in corticosteroid-dependent and colchicine-resistant recurrent pericarditis. J Pediatr 2014; 164 (6): 1425-31e1.
32. Dagan A., Langevitz P., Shoenfeld Y., Shovman O. Anakinra in idiopathic recurrent pericarditis refractory to immunosuppressive therapy; a preliminary experience in seven patients. Autoimmun Rev. 2019; 18 (6): 627-31.
33. Imazio M., Andreis A., De Ferrari G.M.S., et al. Anakinra for corticosteroid-dependent and colchicineresistant pericarditis: the IRAP (International Registry of Anakinra for Pericarditis) study. Eur J Prev Cardiol. 2019; 15: 2047487319879534.
34. Goletti D., Petrone L., Ippolito G., et al. Preventive therapy for tuberculosis in rheumatological patients undergoing therapy with biological drugs. Expert Rev Anti Infect Ther. 2018; 16 (6): 501-12. DOI: https://doi.org/10.1080/14787 210.2018.1483238
35. Myachikova V.Y., Maslyanskiy A.L., Moiseeva O.M., et al. Treatment of Idiopathic Recurrent Pericarditis With Goflikicept: Phase II/III Study Results. J Am Coll Cardiol. 2023; 82 (1): 30-40. DOI: https://doi.org/10.1016/jjacc.2023.04.046
36. Kineret (anakinra). URL: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/ label/2001/anakamg111401LB.pdf (date of access 8 January 2024)
37. Kaiser C., Knight A., Nordstrom D., et al. Injection-site reactions upon Kineret (anakinra) administration: experiences and explanations. Rheumatol Int. 2012; 32 (2): 295-9. DOI: https://doi.org/10.1007/s00296-011-2096-3
38. Vila A.T., Puig L., Fernandez-Figueras M.T., et al. Adverse cutaneous reactions to anakinra in patients with rheumatoid arthritis: clinicopathological study of five patients. Br J Dermatol. 2005; 153 (2): 417-23.
39. Cabral V.P., Andrade C.A., Passos S.R., Martins M.F., Hokerberg Y.H. Severe infection in patients with rheumatoid arthritis taking anakinra, rituximab, or abatacept: a systematic review of observational studies. Rev Bras Reumatol Engl Ed. 2016; 56 (6): 543-50.
40. Imazio M., Brucato A., Lazaros G., et al. Anti-inflammatory therapies for pericardial diseases in the COVID-19 pandemic: safety and potentiality. J Cardiovasc Med (Hagerstown). 2020; (21): 625-9.
41. Tanriover M.D., Akar S., Turkcapar N., Karadag O., et al. Vaccination recommendations for adult patients with rheumatic diseases. Eur J Rheumatol. 2016; 3 (1): 29-35.
42. Klein A., Cremer P., Kontzias A., Furqan M., Forsythe A., Crotty C., Lim-Watson M., Magestro M. Clinical Burden and Unmet Need in Recurrent Pericarditis: A Systematic Literature Review. Cardiol Rev. 2022; 30 (2): 59-69. DOI: https://doi.org/10.1097/ CRD.0000000000000356
