Научная статья на тему 'Идентификация «Невидимых загрязнителей» инфузионных и инъекционных лекарственных препаратов, мигрирующих из укупорочных пробок'

Идентификация «Невидимых загрязнителей» инфузионных и инъекционных лекарственных препаратов, мигрирующих из укупорочных пробок Текст научной статьи по специальности «Промышленные биотехнологии»

CC BY
243
56
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.
Ключевые слова
УКУПОРОЧНЫЕ ПРОБКИ / ИДЕНТИФИКАЦИЯ ВЕЩЕСТВ / IDENTIFICATION OF SUBSTANCES / ИНЪЕКЦИОННЫЕ И ИНФУЗИОННЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ПРЕПАРАТЫ / INFUSION AND INJECTION PHARMACEUTICALS / МИГРАЦИЯ / MIGRATION / КАНЦЕРОГЕНЫ / CARCINOGENS / STOPPERS

Аннотация научной статьи по промышленным биотехнологиям, автор научной работы — Гужова С.В., Романова Н.К., Хакимуллин Ю.Н., Симонова Н.Н., Черезова Е.Н.

Проведены исследования по идентификации каучуков, используемых фирмами OOO «Киевгума» и "Хелвет Фарма» в производстве укупорочных пробок для инфузионных и инъекционных лекарственных препаратов, а также веществ, мигрирующих из пробок в модельные среды: водные вытяжки, имитирующие жидкие формы лекарственных препаратов и замкнутый воздушный объем, имитирующий сыпучие формы лекарственных препаратов.

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

Похожие темы научных работ по промышленным биотехнологиям , автор научной работы — Гужова С.В., Романова Н.К., Хакимуллин Ю.Н., Симонова Н.Н., Черезова Е.Н.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

Текст научной работы на тему «Идентификация «Невидимых загрязнителей» инфузионных и инъекционных лекарственных препаратов, мигрирующих из укупорочных пробок»

УДК 615.07:615.477.88

С. В. Гужова, Н. К. Романова, Ю. Н. Хакимуллин, Н. Н. Симонова, Е. Н. Черезова, Р. С. Яруллин

ИДЕНТИФИКАЦИЯ «НЕВИДИМЫХ ЗАГРЯЗНИТЕЛЕЙ» ИНФУЗИОННЫХ И ИНЪЕКЦИОННЫХ

ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ, МИГРИРУЮЩИХ ИЗ УКУПОРОЧНЫХ ПРОБОК

Ключевые слова: укупорочные пробки, идентификация веществ, инъекционные и инфузионные лекарственные препараты,

миграция, канцерогены.

Проведены исследования по идентификации каучуков, используемых фирмами OOO «Киевгума» и "Хелвет Фарма» в производстве укупорочных пробок для инфузионных и инъекционных лекарственных препаратов, а также веществ, мигрирующих из пробок в модельные среды: водные вытяжки, имитирующие жидкие формы лекарственных препаратов и замкнутый воздушный объем, имитирующий сыпучие формы лекарственных препаратов.

Keywords: stoppers, identification of substances, infusion and injection pharmaceuticals, migration, carcinogens.

Rubbers used for stoppers for infusion and injection pharmaceuticals production at Kievguma and Helvet Pharma were identified as well as the substances that migrate from the rubbers to model medium: aqueous extracts that simulate liquid medications and enclosed air volume that simulate powder medications.

Введение

Укупорочные резиновые пробки не относятся к самостоятельным изделиям, и являются составной частью инфузионных и инъекционных лекарственных препаратов (ИЛП), проходя с ними терминальную стерилизацию, в конечной емкости -флаконе [1]. Основное назначение укупорочной пробки - обеспечение сохранности и безопасности лекарственных препаратов, что означает исключение каких-либо биологических, физических и химических преобразований, обменных или иных взаимодействий, которые могут изменить любые свойства укупоренных лекарственных препаратов, и/или преобразовать их составы в другие химические неизвестные соединения. При этом нельзя исключать и фактор накопления в инфузионных лекарственных препаратах высокотоксичных веществ, мигрирующих из пробок, которые совместно с лекарственным препаратом могут попасть в кровь пациента при внутривенном и внутримышечном введении.

К сожалению, следует констатировать, что резиновые укупорочные пробки отнесены к самостоятельным изделиям медицинского назначения, несмотря на то, что комплекс санитарно-химических и токсикологических показателей пробок определяется функциональным назначением лекарственных препаратов, согласно требованиям ГОСТ 522492009 «Правила производства и контроля качества лекарственных средств» [1]. Указанный ГОСТ включает проведение комплекса исследований, которые необходимо проводить при разработке пробок, при входном контроле на фармацевтических предприятиях и изготовлении лекарственных препаратов.

Выполнение этих требований невозможно без проведения полного и достоверного выявления качественного и количественного содержания веществ, мигрирующих из пробок и определения условий их образования. Необходимые исследования по определению всех видов мигрирующих веществ, как показал, анализ литературных данных открытых

публикаций, отсутствуют. Кроме того, нет данных о составе резиновых смесей и каучуков, на основе которых производятся укупорочные пробки для ИЛП, используемые изготовителями, как в России, так и за рубежом. В основном, рецептуры, приводимые в литературе, являются лишь моделью истинного состава [2].

Основной упор в фармацевтике при приготовлении ИЛП сделан на стерильность, отсутствие механических примесей, стойкость, апирогенность, к отдельным растворам - изотоничность [1]. Все ИЛП должны быть прозрачными и не должны содержать механических примесей, видимых невооруженным глазом, поскольку главной опасностью в ИЛП считают наличие твердых частиц, которые могут вызвать закупорку сосудов. Ни в одном из нормативных документов не говорится о возможности миграции низкомолекулярных веществ из укупорочных резиновых пробок: органических растворимых и летучих [1]. Вместе с тем химические канцерогены ответственны за возникновение до 80-90% всех злокачественных опухолей человека [3].

Возможность миграции ингредиентов резины указывает на чрезвычайную важность правильного выбора рецептуры, учитывающей необходимость полной совместимости всех ингредиентов [4].

Анализ нормативной документации по контролю безопасности ИЛП, связанной с миграцией веществ из укупорочных пробок, показал отсутствие достоверных данных по миграции органических веществ и методик количественного определения растворимых и всех видов газообразных органических веществ [1].

Следует особо отметить, что санитарно-химическим исследованиям и испытаниям подвергаются образцы медицинских изделий, прошедших обязательную санитарно-гигиеническую обработку (предстерилизационную очистку, дезинфекцию, и стерилизацию) [5].

Целью данных исследований являлась идентификация состава резиновых смесей, использованных фирмами «Хелвет Фарма» (Бельгия) и ООО «Ки-

евгума» (Украина) для производства укупорочных пробок, а также анализ веществ, мигрирующих из пробок в контактируемые среды (дистиллированная вода и замкнутый воздушный объем).

Экспериментальные исследования

Для идентификации каучуков и компонентов резиновых смесей, использованных в производстве пробок фирмами «Хелвет Фарма» (Бельгия) и ООО «Киевгума» (Украина), наиболее конкурирующих на российском фармацевтическом рынке, были проведены первоначально исследования экспериментальных пробок, с точным количественным содержанием компонентов, соответствующих резиновой смеси 52-369/1 [2].

Для идентификации и определения органических веществ использован масс-спектрометр с электронной ионизацией МАТ-212 «Finnigan» (США) с хроматографом «Varian».

Для идентификации и количественного определения летучих органических соединений (ЛОС) использован комплекс газовых хроматографов и разработанное специальное устройство для их сбора и накопления.

Для санитарно-гигиенических обработок пробок использовался следующий метод подготовки, рекомендованный МУ 42-51-21-93 [6]:

- двукратное кипячение в течение 30 минут в 1 % растворе тринатрийфосфата;

-промежуточное ополаскивание в дистиллированной воде до рН нейтрального между кипячениями в три-натрийфосфате и перед кипячением в соляной кислоте;

- кипячение в 0,1 % растворе соляной кислоты;

- ополаскивание в дистиллированной воде;

- дезинфекция в автоклаве в дистиллированной воде при температуре 130 ± 2°С в течение 60 минут и давлении 0,11МПа.

Подготовка водных вытяжек для исследований миграции органических веществ из одной укупорочной единицы проводилось по разработанной методике: образцы пробок конструкции 4Ц в количестве 12 штук подвергали санитарно-гигиенической обработке. После чего каждую пробу поместили в отдельную коническую колбу, залили расчетным количеством дистиллированной воды, поместили в автоклав и провели обработку при температуре 120оС в течение 30 мин и давлении 0,11 МПа. После обработки в автоклаве водную вытяжку слили декантацией в чистую колбу для определения органических веществ методом масс-спектрометрии электронной ионизации (ЭИ) и хромато-масс-спектрометрии.

Пробки промыли дистиллированной водой, поместили на стерильные салфетки, высушили при комнатной температуре. Каждая стерильная пробка была помещена в герметичную емкость, имеющую точный объем для определения ЛОС. Время выдержки в закрытой герметичной емкости составило 14 суток. После соответствующего времени выдержки и накопления ЛОС, их анализировали на содержание серосодержащих веществ: сероводорода (Н28), сероуглерода (CS2), сероокиси углерода

(COS) и углеводородов. Измерения проводили в четырехкратной повторности.

Образцы водных вытяжек и ЛОС из серийных пробок производства фирм «Хелвет Фарма» и ООО «Киевгума» были подготовлены для исследований аналогично экспериментальным.

Для идентификации каучуков исследовались пробки, не подвергнутые санитарно-гигиенической обработки, то есть после вулканизации.

Из пробки вырезалась небольшая часть и помещалась в стеклянную пробирку системы прямого ввода. Пробирка с образцом исследуемой резиновой пробки вводилась в ионный источник масс-спектрометра. При вакууме 10-7 мм.рт.ст., энергии ионизирующих ионов 0,3 мА включалась система регистрации выделяющихся из образца веществ. Проба (часть пробки в стеклянной пробирке) нагревалась от 18°С до 470°С и осуществлялась постепенная регистрация масс-спектров выделяющихся веществ. Точное определение масс-молекулярных ионов выполнено методом совмещения пиков при разрешении 10 000.

Полученные масс-спектры ЭИ экспериментальных пробок на основе резины 52-369/1 показали, что основную (подавляющую) часть составляют осколочные углеводородные ионы, характерные для бутилкаучуков с m/z 57, 83, 97, 99, 113, 153, 155 и другие. Установлены небольшие количества кислородсодержащих ионов с m/z 60, 73, 256, 287, что свидетельствовало о наличии пальмитиновой и стеариновой кислот или их производных. При нагреве выше 370°С наблюдались дублеты пиков с m/z 133,8 - 134 и 135,7 - 136. Появление пиков с m/z 36 и m/z 38 свидетельствовало о выделении молекулы хлористого водорода (HCl), что характерно для хлорбутилкаучука.

На рисунке 1 представлена часть масс-спектра ЭИ экспериментальной пробки на основе резиновой смеси 52-369/1, изготовленной на основе смеси: бутилкаучук (80 м.ч.) + хлорбутилкаучук (20 м.ч.).

Рис. 1 - Масс-спектр электронной ионизации экспериментальной пробки на основе резиновой смеси 52-369/1

Было установлено наличие в составе пробки серы (S8) c m/z 258,8, диметилдитиокарбомата цинка с распределением ионов 304:306:308=100:80:60 и антиоксидантов: 3 -(3,5-дитретбутил-4-

гидроксифенил)пропионовая кислота с m/z 278 и 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенол с m/z 220.

Исследование пробок производства ООО «Киевгума» (Украина) имели масс-спектры аналогичные экспериментальным пробкам на основе резиновой смеси 52-369/1.

Исследование состава укупорочных пробок, производства фирмы «Хелвет Фарма» (Бельгия) показали, что основную часть масс-спектров сканов также составили углеводородные ионы с m/z 41, 57, 97, 113, 153, 159 и др., характерные для бутилкаучу-ков. Наличие пиков с m/z 36 и m/z 38 свидетельствовало о выделении хлористого водорода (HCl), что было зафиксировано для резиновой смеси, содержащей наряду с бутилкаучуком хлорбутилкаучук. Также наблюдались пики, характерные для стеариновой и пальмитиновой кислот. При прогреве выше 350°С наблюдалось появление дублетов пиков с m/z 133,8 - 134 и 135,7 - 136.

Отличительной особенностью медицинских пробок, производимых фирмой «Хелвет Фарма» (Бельгия), является присутствие большего количества разветвленных углеводородов, и использование другого набора антиоксидантов: 1-пропанон,1-(3-метоксифенил) и 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенол.

Проведенные исследования по определению используемых каучуков в укупорочных пробках показали, что пробки как российские, так и импортные производятся на основе смеси бутил- и галобу-тилкаучуков.

На рисунках 2а и 2б представлены хромато-граммы и масс-спектр в хроматографических пиках веществ, экстрагированных хлористым метиленом из водных вытяжек пробок производства «Хелвет Фарма».

Пробоподготовка образцов для снятия хро-мато-масс-спектров проводилась следующим образом: к 20 мл водной вытяжки, помещенной в делительную воронку для извлечения органических веществ, добавляли 5 мл хлористого метилена, интенсивно встряхивали в течение трех часов и выдерживали в течение 24 часов. После экстракции раствор органических веществ в хлористом метилене отделяли и упаривали до 40 мкл. Таким образом, достигалось концентрирование в 500 раз. Другую пробу, приготовленную по данной методике из этой же вытяжки, упаривали полностью.

Хромато-масс-спектральные исследования проводились на хромато-масс-спектре MAT 212 (хроматограф «Varian») при следующих режимах и условиях: колонка SE длиной 50 м, начальная температура колонки 150°С, время термостатирования при начальной температуре 3 мин, скорость нагрева 30 град/мин, конечная температура колонки 260°С, газ-носитель - гелий.

При санитарно-химических исследованиях принято использовать в качестве имитаторов инфу-зионных лекарственных препаратов водные вытяжки. В водных вытяжках укупорочных пробок производства «Хелвет Фарма» обнаружены компоненты вулканизующей группы: 2-меркаптобензтиазол (m/z 167), N-N'-диэтилморфолин (m/z 263), моноэтила-нилин (m/z 121) и фталаты с характерным осколоч-

ным ионом (m/z 149), антиоксвданты 1-пропан,1-(3-метоксифенила) (m/z 164), 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенола (m/z 220); разветвленные углеводороды m/z 41, 57, 97, 113, 153, 159; ионы стеариновой (m/z 284) и пальмитиновой (m/z 256) кислот.

ION TRACE. MiKS«n=M2«5 59

1 е режиме хроматограммы

о 100 200 300 400 500 600 700 600 400 Scan Number

135 if

107.1

U9J/ .1 „1 . г

""I........I.......'1.........1..........Г"1""Г"'""1.........1 —.....I""...........""I......

!DD >20 1*0 IM ISO 200 220 2*0 360 200

Рис. 2а - Масс-спектр электронной ионизации и хроматограммы веществ, экстрагированных из водных вытяжек пробок производства «Хелвет Фарма»

Рис. 2б - Масс-спектр электронной ионизации и хроматограммы веществ, экстрагированных из водных вытяжек пробок производства «Хелвет Фарма»

Полученные экспериментальные данные по идентификации органических веществ, мигрирующих из пробок производства «Хелвет Фарма» показали, что в составах резин для их производства используется более токсичная вулканизующая группа химических веществ - канцерогенов, обладающих цитогенетическими и бластомогенными свойствами.

Экспериментальные результаты по идентификации органических веществ в водные вытяжки из пробок на основе резиновых смесей 52-599/1 и 27-599/3 представлены в опубликованных работах [7-9].

Известно, что из резин основную массу мигрирующих веществ составляют летучие органические соединения (ЛОС). Самопроизвольная ми-

грация летучих продуктов намного выше, чем растворимых и твердых частиц. Это связано с тем, что по мере того как образуется твердое вещество при комнатной температуре, различные компоненты реакционной среды могут оказаться «закрытыми» в сетке полимера после сепарации и очистки окончательного продукта. В группу этих компонентов следует включить растворители, следы катализатора, инициатор и примеси, содержащиеся в используемых реагентах, воде и остром паре [10].

Экспериментальные исследования по идентификации и количественному определению различных видов ЛОС, мигрирующих из исследуемых пробок, проводилось одновременно из одной укупорочной единицы с использованием газохроматогра-фического комплекса, состоящего из трех хроматографов с различными датчиками и гостированными стандартами образцами газов (ГСО):

- для идентификации сероводорода, сероокиси углерода и сероуглерода использовался хроматограф «КристалЛюкс-4000М» с детектором пламенно-ионизационным селективным к серосодержащим соединениям и детекторо пламенно-фотометрическим, ГСО - на основе серосодержащих соединений;

- для идентификации меркаптанов С1-С6, диалкил-сульфидов С1-С4 и диалкилсульфидов С1-С6 - хроматограф газовый «Кристалл - 2000» с детектором пламенно-фотометрический, ГСО - на основе серосодержащих соединений;

- для идентификации остальных углеводородов -Хроматограф газовый лабораторный «Кристалл -5000.2». Детектор - пламенно-ионизационный. Стандарты - аттестованные газовые смеси на основе углеводородов С1-С5 и кислородсодержащих соединений.

Использование комплекса газовых хроматографов с различными детекторами и ГСО было связано с тем, что ускоритель вулканизации тетраме-тилтиурамдисульфид (тиурам Д) претерпевает превращения с образованием серосодержащих летучих продуктов. При производстве галобутилкаучуков в качестве растворителя используются в основном смешанные углеводороды состава:

• 3 - 10% ароматических углеводородов;

• 12 - 30% нафтеновых углеводородов;

• 60 - 80% парафиновых углеводородов;

• 1 - 2% непредельных углеводородов;

• до 0,2% серы.

В таблице 1 представлено количественное содержание мигрирующих ЛОС в замкнутый воздушный объем 15 см3 после 14 суток выдержки из пробок: экспериментальных, производства ООО «Киев-гума» (время хранения после вулканизации 2 года) и «Хелвет Фарма» (время хранения после вулканизации 1 год).

Таблица 1 - Количественное содержание ЛОС, мигрирующих из экспериментальных пробок в замкнутый воздушный объем 15 см3

Наимено-вание идентифицированного компонента Массовая концентрация, мг/м3

Экспери-ментальные пробки Производство ООО «Киевгума» Производство «Хелвет Фарма»

Сероводород

Сероокись углерода 0,5 5 0

Сероуглерод 172 16 1

Меркаптаны С1-С6 - - -

Диалкил-сульфиды Сг С4

Диалкил-сульфиды Сг С6

Этан 2,5 - -

Пропан 1,9 - 2,5

Изобутен+ бутен 1 0,9 1,2 1,2

Циклопен-тадиен 1,8 - 0,5

Изогексаны 2,3 6,7 3,7

Циклогексан 5,0 - -

Н-Гексан 1,9 4,7 2,4

Выводы

Проведенные экспериментальные исследования по идентификации состава органических веществ и ЛОС, мигрирующих из исследованных пробок показали, что их составы соответствуют резиновой экспериментальной смеси 52-369/1 и изготовлены на основе бутилкаучуков состава: 80% бутилкау-чука + 20% хлорбутилкаучука.

Пробки производства ООО «Киевгума» изготовлены с использованием вулканизующей группы: тиурам Д + сера + окись цинка, соответствующей ей использована при изготовлении экспериментальных пробок на основе резиновой смеси 52-369/1 [2].

В пробках производства фирмы «Хелвет Фарма» была использована и при исследованиях установлена более токсичная вулканизующая группа из 3-х компонентов: меркаптобензтиазола (кап-такс), М-этиламина (диазоаминобензола). дитиоморфолина.

Полученные экспериментальные данные совпадают с литературными данными [10] и подтверждают, что миграция ЛОС является наиболее опасной в роли «загрязнителей» для ИЛП по видовому составу и количественному содержанию. Особо следует отметить, что основная масса ЛОС из галобутилкаучуков в виде примесей углеводородов обладают низкой летучестью и способны мигриро-

вать из пробок длительное время, накапливаться над лекарственными препаратами.

Проведенные исследования по идентификации веществ, мигрирующих из пробок, показали, что основная масса веществ мигрирует в ИЛП в виде растворимых органических веществ и ЛОС, которые являются высокотоксичными «невидимыми загрязнителями» с цитогенетическими и бластомо-генными свойствами.

Поэтому некачественные ИЛП могут привести не только к осложнениям в условиях реанимации, но и к инициированию онкозаболеваний и поражению ДНК [11-13].

Список литературы

1. ГОСТ Р 52249-2009. Национальный стандарт Российской Федерации. Правила производства и контроля качества лекарственных средств. - М.: Изд-во стандартов, 2009;

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

2. Р.А. Вышегородская, Г.К. Мельникова, И.А. Элькина, Д.П. Трофимович, М.В. Ильина. Рецептура и свойства резин для изготовления изделий медицинского назначения. Каталог-справочник, ЦНИИТЭнефтехимия, Москва, 1985г. С. 59;

3. Д.Г. Заридзе. Канцерогенез. Медицина, Москва, 2004. С. 574.

4. Дж. С. Дик (пер. с англ. С.В. Котовой, В.А. Глаголева, под ред. В.А. Шершнева), Технология резины: Рецеп-

туростроение и испытания. Изд-во НОТ, Санкт-Петербург, 2010. С. 617;

5. ГОСТ Р 52270-2007 «Изделия медицинские. Требования безопасности. Методы санитарно-химических и токсикологических испытаний». М.: Стандартинформ. 2007;

6. МУ 42-51-21-93 МЗ РФ «Подготовка резиновых пробок»;

7. А.Ц. Портная, Д.Р. Шарафутдинова, Н.Б. Березин, Н.Н. Симонова, А.Г. Лиакумович, Ю.Я. Ефремов. Вестник технологического университета, 5, 372-380 (2009); _

8. С.В. Гужова, Н.Н. Симонова, А.Г. Лиакумович] Д.Р. Шарафутдинова, А.Ф. Фаткуллина, К.В. Холин. Вестник Росздравнадзора, 5, 44-48 (2013);

9. С.В. Гужова, Н.Н. Симонова, Н.К. Романова, К.В. Хо-лин, Р.З. Мусин, А.Ф. Фаткуллина, А.Г. Лиакумович. Вестник Росздравнадзора, 2, 37-44 (2014);

10. Ф. Локс. Упаковка и экология: учебное пособие. Изд-во МГУП, Москва, 1999. С. 220;

11. Б.А. Курляндский, Л.А. Томилина, И.В. Первухина. Токсикологический вестник. 3, 28-31 (1996);

12. И.В. Юрченко, Г.М. Балан, Е.М. Юрченко. Современные проблемы токсикологии. 2, 29-37 (2009);

13. Б.А. Курляндский, К.К. Сидоров, Л.А. Томилина, И.В. Первухина Институт гигиены и токсикологии. 3, 35-36 (2000).

© С. В. Гужова - аспирант каф. технологии синтетического каучука КНИТУ, SvetlanaGuzhova@yandex.ru; Н. К. Романова -к.т.н., доцент каф. технологии пищевых производств КНИТУ, rnk5325@rambler.ru; Ю. Н. Хакимуллин - д.т.н., профессор каф. химии и технологии переработки эластомеров КНИТУ, hakim123@rambler.ru; Н. Н. Симонова - старший научный сотрудник каф. химии и технологии переработки эластомеров КНИТУ, nadsim79@yandex.ru; Е. Н. Черезова - д.х.н., профессор каф. технологии синтетического каучука КНИТУ, cherezova59@mail.ru; Р. С. Яруллин - д.х.н., профессор каф. технологии синтетического каучука КНИТУ, jarullin@tnhi.mi.ru.

© S. V. Guzhova - PhD student, Department of Technology of Synthetic Rubber, KNRTU, SvetlanaGuzhova@yandex.ru; N. K. Romanova - Ph. D. in Technical Sciences, Senior Lecturer of the Food Production Technology, KNRTU, rnk5325@rambler.ru; Y. N. Khakimullin - Doctor of Chemistry, Full Professor of the Chemistry and Processing Technology of Elastomers Department, KNRTU, hakim123@rambler.ru; N. N. Simonova - senior staff scientist of the Chemistry and Processing Technology of Elastomers Department, KNRTU, nadsim79@yandex.ru; E. N. Tcherezova - Doctor of Chemical Science, Full Professor of Technology of Synthetic Rubber Department, KNRTU, cherezova59@mail.ru; R. S. Yarullin - Doctor of Chemistry, Full Professor of Technology of Synthetic Rubber Department, KNRTU, jarullin@tnhi.mi.ru.

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.