CC BY
143
1,2 Gubin D. G., 3 Cornelissen G.
1 Tyumen State Medical University, Tyumen, Russia
2 Tyumen Cardiology Research Center, Tomsk National Research Medical Center, Russian Academy of Science, Tomsk, Russia
3 Halberg Chronobiology Center, University of Minnesota, Minneapolis, USA
FACTORS THAT MUST BE CONSIDERED WHILE SOLVING THE PROBLEM OF ADEQUATE CONTROL OF BLOOD PRESSURE
Many physicians still believe that single blood pressure (BP) measurements provide reliable information for diagnostic purposes and treatment decisions. However, already 40 years ago, long before ambulatory BP monitoring became available, it was recognized that such strategy is nearly equal to flipping a coin and may end up in over 40% of false diagnostic conclusions (Management Committee, Australian National Blood Pressure Study, 1980). Today we know much more about BP variability (BPV). Plenty of factors heavily influence BP (irrespective of the device doctors or patients are using to measure BP). Not only are BP values influenced at the time of measurement, BPV and circadian characteristics of BP have also been shown to be affected. A significant role is played not just by time of the day (circadian phase and amplitude) but also by rhythms of some other frequencies, for example, 12-hour and about-week. In addition, timing determines not only how high or low blood pressure is at this very moment, but also the derivative parameters of its variability. The purpose of this mini review is to give a schematic but dense idea of why single measurements of blood pressure are not only informative, but often misleading. The presented information should be used primarily by general clinicians, cardiologists, as well as specialists involved in the development of telemedicine technologies and the concept of personalized medicine.
Keywords: Franz Halberg, blood pressure, variability, hypertension, circadian rhythm, diagnosis, chronotherapy, personalized medicine, telemedicine
Б01: 10.36361/2307-4698-2019-21-1-20-40 Губин Д. Г.
1 ФГБОУ ВО Тюменский ГМУ Минздрава России, Тюмень
2 Тюменский кардиологический научный центр, Томский национальный исследовательский медицинский центр РАМН, Томск, Россия
ХРОНОДИАГНОСТИКА И ХРОНОТЕРАПИЯ -ОСНОВА ПЕРСОНАЛИЗИРОВАННОЙ МЕДИЦИНЫ
В современных реалиях игнорирование фактора времени при диагностике и лечении заболеваний становится анахронизмом. Большинство функционально важных генов проявляет циркадную (околосуточную) ритмичность на всех этапах экспрессии. Как следствие существование выраженной суточной динамики большинства клинических показателей означает одно - незнание, или непонимание закономерностей суточной динамики неизбежно будет приводить к неверной интерпретации результатов и высокой частоте ошибок диагностики. Кроме того, динамика физиологических показателей при развитии патологии изменяется, в различной степени утрачивая свою регулярность. Особый интерес для развития методов хронодиагностики представляют исследования амплитудно-фазовых параметров циркадного ритма.
С другой стороны, время назначения препарата или иного терапевтического, либо профилактического воздействия может критически влиять на его результат. Определяющими условиями для трансляции фундаментальных знаний хронобиологии в практическое здравоохранение (хрономедицину) являются: 1). Разработка универсальных критериев методологии сбора, анализа и интерпретации результатов динамических наблюдений и 2). Разработка простого, но точного метода оценки фазы биологических часов (фазы эндогенного циркадного ритма). В данной работе проведен сравнительный анализ существующих методов оценки фазы цир-кадианного ритма и рассмотрены перспективы реализации тактики персонализированной хронодиагностики и хронотерапии.
Ключевые слова: суточный ритм, циркадианный, циркадный, биологические часы, диагностика, терапия, персонализированная медицина, хронотип, фаза, амплитуда, циркадный фенотип, синхронизация, десинхроноз.
Введение. Именно несопоставимость исследовательских данных, получаемых в разное время суток, можно сказать случайно привела в хронобиологию Франца Халберга (Halberg et al., 1950, 1960, 2003) и Геннадия Губина (Gubin, 1959, 1968; Gubin et al., 1968). Они столкнулись с феноменом циркадианного ритма (ЦР) еще в 50-е годы, до официального «рождения» хронобиологии как науки после знаменательного симпозиума по биологическим часам в Cold Spring Harbor в 1960 г.
Сегодня игнорирование фактора времени при диагностике и лечении заболеваний без преувеличения становится анахронизмом (каламбур не был умышлен). Большинство функциональных генов проявляет ЦР на этапах экспрессии, причем ритмические процессы свойственны прежде всего наиболее консервативным генам, имеющим экспрессию в разных тканях и присущих разным живым существам (Губин, 2013; Zhang et al., 2014; Mure et al., 2018; Panda, 2019; Takahashi, 2014). Для других генов ЦР специфичен для отдельных тканей и органов. В целом же у приматов циркадную ритмичность проявляют более 80% кодирующих белок генов (Mure et al., 2018). Кроме того, суточному ритму следуют наши чувства и эмоции -всего 73 психометрических показателя, измеренных по данным активности в Твиттере (Dzogang et al., 2018), что явилось убедительным доказательством, что наша психология и даже язык также значительно меняются в течение 24 часов, отражая изменения в наших интересах, восприятии проблем и лежащих в их основе когнитивных и эмоциональных процессов. Однако, такая циклическая динамика закономерна и связана с фундаментальными, процессами, отражающими ЦР нервной деятельности и гормонального фона.
Наличие выраженной суточной динамики клинических показателей означает одно - незнание, или непонимание закономерностей этой динамики и ЦР неизбежно будет приводить к неверной интерпретации результатов и высокой частоте ошибок диагностики. Кроме того, во многих случаях наибольшую диагностическую и прогностическую ценность представляют ночные значения физиологических показателей (Purnell et al., 2018; Hermida et al., 2017; Gubin et al., 2017b; Mure et al., 2018), либо характер их изменения в ночные часы или в течение фазы сна - зачастую эти понятия отнюдь не синонимичны (Hermida et al., 2013, 2017, 2018). Подобные изменения не могут быть обнаружены без внедрения мониторингового наблюдения, основанного на методически обоснованной стратегии и хронобиологически грамотной интерпретации полученных результатов. Такие новые методологические подходы, в основе которых лежит стратегический учет фактора времени могут быть определены как хронодиагностика.
С другой стороны, время назначения препарата или иного терапевтического, либо профилактического воздействия может критически влиять на его результат, что подводит нас к необходимости форму-
лировки цели и задач хронотерапии, а также рассмотрению объективных препятствий к ее повсеместному внедрению.
Однако, прежде чем перейти к предметному обсуждению методологии хронодиагностики и хронотерапии, представляется необходимым сначала вкратце рассмотреть фундаментальные принципы методологии сбора и анализа информации о структуре вариабельности биологических показателей в норме и закономерностях ее изменений при патологии.
Сбор и анализ данных. Хроном. Хронодизайн. Микроскопия времени.
Классическим способом изучения временной организации являются длительные наблюдения (временные ряды), или базы данных динамических наблюдений (БДДН). Для того чтобы результаты, полученные разными исследователями или клиниками, были сопоставимы для сравнения, важнейшим методологическим условием является унифицированный хронодизайн. Под хронодизайном следует понимать единые, стандартизованные требования к продолжительности мониторинга или взятия образцов (период наблюдения, Т) и к интервалам между последовательными измерениями (Д^. Математический и статистический анализ данных позволяет обнаружить закономерные изменения, которые могут казаться неочевидными для неспециалиста в хронобиологии или в анализе временных рядов. Франц Халберг был одним из первых, кто внедрил такой подход и часто называл его «микроскопией времени».
При анализе баз данных динамических наблюдений (БДДН) с помощью математических методов исследуется структура хронома: ритмы разных частот, тренды и область шумов (Иа1Ьег§ е1 а1., 2000, 2003).
Ритмы - регулярные количественные и взаимосвязанные с ними качественные колебания показателей жизнедеятельности. Простейшей моделью является синусоида (однако, некоторые ритмы имеют структуру отличную от синусоиды, а во многих случаях временной ряд лучше описывается при внесении дополнительных гармоник, например при добавлении 12- и (или) 8-часового компонента к 24-часовому. В частных случаях может быть использовано и классическое преобразование Фурье (любое сложное периодическое негармоническое колебание можно представить в виде суммы простых гармонических колебаний).
Тренды - линейные изменения показателей жизнедеятельности, описываемые простым линейным уравнением у = ах + Ь. Например, возрастные и адаптационные процессы.
Шумы - нерегулярные, трудно прогнозируемые элементы структуры вариабельности (детерминистический и недетерминистический хаос).
В связи с повсеместностью и закономерным характером изменений, именно ритмы представляют собой предмет особого интереса хронобиологов как с фундаментальной, так и с клинической точки зрения.
Ритмы могут иметь различную природу: быть активными (эндогенными) или пассивными (экзогенными). Природа 4-х ритмов с доказанной эндо-генностью (околосуточных (циркадианных), около-месячных (циркатригинтанных), около-годовых (цирканнуальных), а для обитателей литоральных зон также - приливно-отливных (циркатидальных) является эволюционно-обоснованной и обусловлена стабильными геокосмическими циклами (Reinberg et al., 2016). Значительный интерес представляют также около-недельные (циркасептанные) ритмы, которые также могут иметь частично эндогенную природу (Гу-бин, 2015; Reinberg et al., 2017). С практической точки первостепенно значение циркадианных ритмов (ЦР), клиническому значению которых и посвящена данная работа.
Эндогенный и экзогенный компоненты цирка-дианной ритмичности.
Эндогенные ритмы по определению сохраняются вне зависимости от условий внешней среды. В то же время, многим параметрам окружающей среды (например, таким как освещенность, температура, влажность, наличие пищи) присуща ритмичность с т ~ 24 часа и именно они могут синхронизировать, или «захватывать» (от англ. entrainment) ЦР. Такие факторы, которым в природе свойственна около24-часовая периодичность, могут при определенных условиях выступать в качестве синхронизаторов, или «водителей ритма» (нем. Zeitgeber), определяющих фазу ЦР. Циркадианная система организма может быть синхронизирована только по отношению к циклическим факторам, действующим в пределах циркадианного диапазона, т.е. с внутренним периодом, т ~ 24 ± 4 ч (Dibner et al., 2010). В противном случае фаза ритма закономерно изменится, а т приобретет характер свободно-текущего, т.е. не равного 24 часам. Однако, важно понимать, что принципиальным синхронизатором ЦР, определяющим ее исходные фазовые параметры, является световой, или фотопериодический фактор (Dibner et al., 2010; Golombek and Rosenstein, 2010). Эндогенный период ЦР, т является стабильным параметром входного тактового сигнала, который характеризуется свойством температурной компенсации, т.е. мало зависит от значительных колебаний температурных условий (Barrett and Takahashi, 1995). Для каждого индивидуума собственный т индивидуален и обусловлен полиморфизмом ключевых часовых генов (core clock genes, CG) и некоторых подконтрольным им генов (clock controlled genes, ccg).
Любая клетка - от архебактерий до млекопитающих - представляет собой осциллятор, в котором присутствуют необходимые элементы, определяющие молекулярно-генетические механизмы биологических часов (БЧ), рис. 1. Генетически клеточные БЧ весьма консервативны на разных уровнях организации живого и имеют общие эволюционные предпосылки (Partch et al., 2014; Takahashi, 2017). Оптимальная синхронизация клеточных БЧ подразумевает фазовую подстройку и согласование фундаменталь-
ных ЦР метаболизма (соотношения фаз ассимиляции и диссимиляции), контролируемого авто-осцилляторами экспрессии ключевых генов БЧ (Губин, 2013; Eckel-Mahan, 2013; Takahashi, 2017; Dibner, 2010; Millius and Ueda, 2017) и баланса окислительно-восстановительных реакций (Edgar et al., 2012). Интересной особенностью суточной динамики экспрессии ключевых часовых генов (CG: Bmal, Per 1,2,3, Cry 1,2) является способность сохранять одинаковые фазовые отношения в клетках разных тканей и органов, тогда как фазовые особенности ритмов экспрессии других (не часовых) генов в клетках разных тканей и органов могут различаться (Zhang et al., 2014; Mure et al., 2018). Более подробно молекулярно-генетические механизмы клеточных биологических часов и механизмы их согласования с внешними источниками света рассмотрены во многих публикациях и, в частности, в наших предыдущих работах (Губин, 2013).
Рисунок 1. Две основные петли отрицательной обратной связи биологических часов клетки (по Губин, 2013)
Существование ЦР у архебактерий, прокариот и лишенных ядер эритроцитов объясняется наличием дополнительного автономного осциллятора, управляемого универсальной антиоксидантной ферментной системой пероксиредоксинов (Edgar et al., 2012). Связующим звеном между ЦР экспрессии генов и ЦР окислительно-восстановительных процессов, вероятно, служит автономный осциллятор суточной динамики/биодоступности внутриклеточных ионов Mg2+ (Feeney et al., 2016). Являясь необходимым кофактором АТФ, Mg2+ определяет суточную динамику энергетического обмена клетки.
В сложных многоклеточных системах возрастает значение внутренней координации ритмических процессов между отдельными клетками и возникает необходимость в центральном осцилляторе и становлении циркадианной системы. В настоящее время большинством ученых поддерживается концепция мультиосцилляторной модели регуляции циркадиан-ной системы млекопитающих с центральным осциллятором в супрахиазматических ядрах гипоталамуса (СХЯ) и главным гуморальным модулятором - эпифизом, осуществляющим свою хронобиотическую функцию посредством «гормона ночи» мелатонина. Однако периферические механизмы регуляции ЦР в органах
и тканях заслуженно привлекают к себе возрастающее внимание (Губин, 2013; Albrecht, 2012; Husse et al., 2015; Millius and Ueda, 2017; Takhashi, 2017). Последние данные предполагают, что циркадная система сочетает в зависимости от обстоятельств и характера адаптации принципы «централизованной» и «федеративной» систем управления (Husse et al., 2015).
Периферические часы синхронизируются тремя основными способами: 1) напрямую посредством нервных и гормональных сигналов (контролируемых СХЯ) - здесь ключевая роль принадлежит свету; 2) пищей; и 3) температурой тела (Gnocchi et al., 2015). Кроме того, циркадная координация температуры посредством изменения метаболизма и тонуса сосудов тесно взаимосвязана с регуляцией сна (Weinert and Gubin, 2018; Harding et al., 2019).
Далее изложены в виде тезисов ключевые хроно-биологические принципы, которые необходимы для понимания концепции хронодиагностики и стратегии хронотерапии.
* Циркадианный фенотип (ЦФТ) - совокупность индивидуальных особенностей амплитудно-фазовых параметров ЦР (в т.ч. показателей, которые оцениваются в клинике с целью диагностики заболеваний), обладающих разной зависимостью от режима сна, экзогенных факторов и разной степенью устойчивости к факторам десинхронизации.
* Важнейшими параметрами ЦФТ являются: период (т), фаза (ф), амплитуда (А) и средний уровень (МЕЗОР). Период и фаза являются взаимосвязанными показателями.
* Эндогенный циркадный период т является стабильным параметром, который продиктован видо-специфическим и индивидуальным генетическим полиморфизмом.
* Фаза ЦФТ - переменный параметр (из-за факторов внешнего и внутреннего происхождения), который способен изменять также и величину амплитуды наблюдаемых ритмов ЦФТ
* Фаза маркерных ЦР (ЦР часовых генов, температуры, мелатонина) модулируется немногочисленными факторами (прежде всего, световым) и как правило остается стабильной в повседневных условиях. Внутренние фазы других ЦР (например, всего многообразия клинически значимых функций), ЦФТ, напротив, модулируются разнообразными факторами (питание, активность, температура и др.) и могут являться специфическими для определенных систем, органов и тканей.
* Амплитуда ритмов ЦФТ клинического показателя предопределяется фазовой стабильностью ритмов влияющих на данный показатель функций. Факторы, способные влиять на фазу ЦР при утрате фазовой согласованности (circadian misalignment) способны тем самым снижать циркадные амплитуды и таким образом провоцировать развитие эпизодического или стабильного внутреннего десинхроноза.
Фаза и структура ЦФТ (амплитуда, спектральный состав: фрагментация, доля гармоник более высокой
частоты, например, ультрадианных) существенно варьируют между разными клиническими показателями и изменяются при изменении состояния здоровья. Снижение в структуре вариабельности доли ЦР сопровождается абсолютным, либо относительным приростом колебаний смежных частот, которые не имеют четких фазовых закономерностей. Такое изменение структуры вариабельности ЦФТ от более регулярного к более хаотичному (экстра-циркадианная диссеминация) является одним из универсальных проявлений десинхроноза, ДС (Губин, 2013; Gubin et al., 2013).
Задача разработки нормативов для фазы и амплитуды ЦР (ЦФТ) входит в число основных стратегий персонализированной диагностики и лечения заболеваний.
Хронодиагностика.
Итак, почти все физиологические показатели, в т.ч. широко используемые в клинике для диагностики заболеваний имеют циркадианный ритм. Для разных показателей структура ритма (амплитуда, воспроизводимость ритма, стабильность фазы) может значительно варьировать, причем характер этих вариаций часто зависит от состояния здоровья. Регулярность и предсказуемость характерны лишь для условной нормы и, как правило, нарушаются при развитии патологии. Нарушения амплитудно-фазовых параметров (выход за пределы референтных нормативов) может носить характер транзиторной десинхронизации (физиологический ДС), либо сохраняться длительно. Во втором случае изменения могут рассматриваться как хронопатология, или патологический ДС.
Основной причиной различий в степени выраженности ритма (амплитуда) и стабильности структуры ритма (фазы ЦР) является разная доля эндогенного и экзогенного компонентов в формировании их ЦФТ. Кроме того, разные показатели могут иметь разную зависимость ото сна и уровня активности.
Так, примером трех высокоамплитудных ЦФТ с разной степенью зависимости ото сна могут служить ритмы кортизола, тиреотропного гормона (ТТГ) и пролактина (van Cauter and Speigel, 1999), рис. 2. Все эти показатели имеют настолько выраженный ЦР, что значения, полученные в разное время суток, различаются не менее чем на 200-300% (в 2-3 раза). Однако, кортизол имеет стабильную среднюю величину и стабильное положение фазы, которые практически не зависят ото сна (sleep independent circadian phenotype CPT, or «sleep impact grade 0» S0-CPT), ЦФТ типа 0 (независим от режима сна). Ритм ТТГ сохраняет фазовое положение, но его средний уровень существенно модулируется сном (снижается во время сна) и, напротив, повышается на фоне депривации сна (sleep dependent CPT, sleep impact grade 1; S1-CPT), ЦФТ тип 1 (умеренная зависимость от режима сна) - уровневая, в большей мере, чем фазовая зависимость. Наконец, пролактин имеет как уровневую, так и фазовую зависимость от режима сна (sleep dependent CPT; grade
Циркадный фенотип (ЦФТ) типа 0 на примере ритма кортизола, (средний уровень и фаза ритма практически не зависят от режима сна)
Циркадный фенотип (ЦФТ) типа 1 на примере ритма тиреотропного гормона (ТТГ) (сон модулирует средний уровень показателя -повышает ТТГ, не оказывая значимого влияния на фазу ритма)
Циркадный фенотип (ЦФТ) типа 2 на примере ритма пролактина (режим сна оказывает выраженное влияние как на фазу, так и на средний уровень показателя)
депривация ночного сна
Рисунок 2. Примеры трех высокоамплитудных циркадных фенотипов показателей, широко используемых в повседневной клинической практике для диагностики заболеваний. Все данные ритмы имеют эндогенную природу, однако в разной степени зависят от режима сна (приведены графики на основе данных по van Cauter and Speigel, 1999). Примечание: результаты исследований на мужчинах в течение последовательных 53 часов, начиная с 18:00 часов. Кроме цир-кадианного ритма, в гормональной динамике, очевидно, присутствуют и уль-традианные (высокочастотные) гармоники, которые также имеют клиническое значение (подробности в тексте)
2, S2-CPT), ЦФТ тип 2 (уровневая и фазовая зависимость от режима сна). Целесообразно также выделить еще один вариант - ЦФТ тип D (ритмы, находящиеся в первостепенной зависимости от режима питания); Diet dependent CPT, Dd-CPT. Среди биохимических показателей другими примерами ЦФТ типа 0 являются мелатонин, АКТГ; ЦФТ типа 1 - лептин, триглице-риды, а также ключевой гормон, регулирующий метаболизм железа, гепцидин, имеющий выраженный ЦР дневного типа с минимальными значениями ранним утром и максимальным уровнем вечером (Troutt et al., 2019); примерами ЦФТ типа 2 служат гонадотропный гормон, гормон роста и др. Следует предполагать, что большинство ЦФТ, характеризующих липидый обмен, могут быть отнесены к ЦФТ типа 0 или 1. Так, с помощью метаболического подхода (Dallman et al., 2012) было продемонстрировано, что у человека око-
ло 15% всех метаболитов с малой молекулярной массой имеют циркадные колебания и среди них более 75% составляют липиды, в основном жирные кислоты. Из этой работы выяснилось, что эндогенные циркадные часы являются основным регулятором колебаний липидного профиля плазмы, так как изменения в графике сна или питания не повлияли существенно на их динамику (Dallman et al., 2012).
Из сказанного выше следует важнейший практический вывод: выход клинического показателя за пределы нормативного коридора не всегда отражает патологический процесс. Прежде всего следует исключить возможность фазового сдвига ЦФТ, связанную с особенностями режима сна, либо хронотипа. Чем выше амплитуда ЦФТ присущего данному клиническому показателю, тем менее выраженные фазовые сдвиги радикально меняют положение вещей. Выход же показателя за пределы норматива в рамках статистической погрешности 5-10% во многих случаях может объясняться лишь изменениями режима сна в пределах 60-90 минут. Однако, даже если фаза ритма не имеет выраженной зависимости от режима сна, важную роль могут сыграть индивидуальные особенности хронотипа - например, результаты анализов в 8 часов утра для типичной «совы» являются проведенным слишком рано, а для жаворонка - слишком поздно для их сопоставления со «средними по больнице», где основной референтный контингент это «голуби» (представители промежуточного, наиболее распространенного типа).
Заслуживают внимания также ритмических процессы более высокой частоты (уль-традианные, например 12-часовые) (Bourguignon et al., 2012; Brancaccio et al., 2017; Goh et al., 2019; Grant et al., 2018; van der Veen and Gerkema, 2017; Walker et al., 2010; Wu et al., 2018; Zavala et al., 2019; Zhu B. et al., 2017, 2018; Агаджанян и Губин, 2004, Губин, 2013) и более низкой частоты (инфрадианные, например около-недельные (Gubin et al., 1997; Губин, 2016). Например, существуют данные, что нарушение скорее ультрадианных, нежели циркадных ритмов кортизо-ла обусловливают патофизиологию нарушений сна (Kalafatakis et al., 2018; Vargas et al., 2018).
Хронодиагностика может быть основана на двух принципиально разных подходах: 1. анализ однократного измерения с поправкой на индивидуальные особенности амплитуды и фазы ЦФТ и
дневной сон
2. анализ существующей хронопатологии на основе разработанных согласно единым стандартам референтных нормативов, прежде всего для амплитуд и фаз клинически наиболее важных показателей, для которых документировано существование ЦР.
Второй подход более трудоемок и требует создания специализированного банка данных для наблюдений ЦР клинически значимых показателей, который мог бы быть положен в основу нормативов для амплитуд и фаз ЦР, определяющих их референтный диапазон. Первый подход может быть внедрен в клинику уже в ближайшее время и требует лишь специального алгоритма, учитывающего амплитудно-фазовые параметры ЦР клинически значимых показателей, которые для некоторых показателей существуют уже сегодня.
Рассмотрим на конкретных примерах стратегию внедрения первого подхода. Выраженность амплитуды ЦФТ клинического показателя значительно влияет на погрешность его оценки при исследовании образца, взятого только один раз. Например, если амплитуда показателя составляет 240% (а для многих гормонов она может быть и существенно выше, рис.2), то каждый сдвиг фазы ритма на 1 час соответствует примерно 10%-ному росту погрешности измерений. Кроме того, сон, либо его депривация, могут значительно модифицировать уровень того или иного клинического показателя, измеренного в данный момент времени. Таким образом, индивидуальные особенности хронотипа и фазы сна значительно влияют на получаемые в данный момент времени значения. Фазовый сдвиг 3-4 часа (который вполне распространен даже внутри популяции средних хронотипов, «голубей») может являться причиной отклонения полученного значения более чем на 1/3 по сравнению с референтным нормативом. Соответственно, для крайних хронотипов (типичных сов и жаворонков) такие отклонения часто могут превышать 50% (т.е. изменения показателя от контрольного норматива может составлять 1,5 раза и более). Для иллюстрации описанной выше ситуации вновь можно использовать данные, представленные на рисунке 2. Так, человек, вставший пораньше специально для сдачи анализов, может затем получить на руки результаты, в которых уровень ТТГ будет значительно завышен, а кортизол и про-лактин, напротив существенно занижены. Данные могут быть изменены почти в 2 раза по сравнению с «типовыми» результатами того же самого человека в обычные дни, только лишь по причине влияния фактора сна и особенностей его хронотипа, которые сегодня специалистами вовсе не учитываются. Такая погрешность, конечно же, не является приемлемой для современной диагностики и требует разработки решений для ее коррекции. Ключевой для таких решений здесь вновь является достоверная информация о положении фазы внутренних часов (ЦР).
Краткая характеристика существующих методов оценки фазы маркерных ЦР приведена в таблице 1.
Таблица 1
Краткий сравнительный анализ методов оценки фазы циркадных ритмов
Метод Достоинства (+) Недостатки (-)
Хронотип (тесты Остберга, Мюнхенский тест) Простота и доступность, Быстрота результата, Не требует затрат Субъективность Умеренная точность
Анализ фазы ритма температуры Доступность, Отсутствие затрат Высокая точность Необходимость наблюдений в течение нескольких суток Зависимость от маскирующих факторов (уровня активности) Нет единства по методу (наиболее точные - более обременительны)
Анализ фазы продукции мелатонина в темноте (DLMO) Наиболее высокая точность Потребность в лабораторных условиях Стоимость
Анализ фазы кортизола Высокая точность Потребность в лабораторных условиях, Стоимость Зависимость от ритма мелатонина
Анализ фазы ЦР активности с помощью ак-тиметра, либо приложений для смартфона Высокая точность оценки фазы сна Бесплатная альтернатива актиметрии Оценивается фаза ЦФТ, которая может отличаться от внутренней фазы ЦР Точность оценки фазы апробирована на небольшом числе исследований
Методы на основе генетических анализов и машинного обучения (технологии «SMART phase»), табл. 2 Предполагаемая высокая точность, экономичность, клиническая привлекательность Требуется оборудование и квалифицированные специалисты. Точность оценки фазы пока апробирована на небольшом числе исследований
DLMO (англ. dim light melatonin onset, начало продукции мелатонина в условной темноте, при интенсивности света < 10 люкс) - эталонный метод, используемый для оценки фазы ЦР (как правило, оценивается уровень мелатонина в слюне). Многими специалистами DLMO долгое время признавался самым точным методом оценки внутренней фазы БЧ (Lewy et al., 1999; Klerman et al., 2002) и до сих остается референтным стандартом для верификации точности других методик. Однако, трудоемкость, потребность в стандартизованных реактивах высокой чувствительности и специфичности, необходимость прерывания сна и финансовая затратность данного метода препятствует его широкому внедрению за пределами немногочисленных специализированных и хорошо оснащенных университетских лабораторий.
Самым простым и популярным методом для приблизительной оценки фазы ЦР является анкетирование хронотипа. Оценка хронотипа с помощью анкет дает также ориентировочное представление о вну-
треннем циркадианном периоде, т (Emens et al., 2009). Анкетирование хронотипа по одному из двух наиболее распространенных методов, по Horne-Ostberg (Horne and Ostberg, 1976), либо по Мюнхенскому тесту (Roenneberg et al., 2003) до настоящего времени остается широко распространенным способом оценки фазы биологических часов.
Xронотип определяет индивидуальные предпочтения в режиме активности и сна и градуируется в зависимости от числа набранных баллов на три основных варианта: утренний тип (жаворонки), средний (голуби), вечерний (совы). Для обоснования менее типичных и смешанных режимов активности (Putilov et al., 2015; Putilov, 2017), следует обратить более пристальное внимание на природу некоторых ультрадианных ритмических компонентов, прежде всего 12-часового (Bourguignon and Storch., 2017; Brancaccio et al., 2017; Goh et al., 2019; Grant et al., 2018; van der Veen and Gerkema, 2017; Walker et al., 2010; Wu et al., 2018; Zavala et al., 2019; Zhu B. et al., 2017, 2018; Агаджанян и Губин, 2004, Губин, 2013).
Xронотип человека является наследуемым признаком, примерно на 50% зависящим от генетических факторов (Kalmbach et al., 2017). Эндогенный компонент хронотипа тесно взаимосвязан с понятием внутреннего периода суточного ритма, т. Внутренний, или эндогенный период биологических часов, т как правило, отличен от 24 часов, и как уже было отмечено, является видоспецифическим признаком, варьируя в диапазоне 24 ± 4 часа. Именно эта особенность и явилась основанием для появления термина «цир-кадианный» (циркадный, circadian) или околосуточный, предложенного Францем Xалбергом в 1959 году (Halberg, 1959). У каждого представителя данного вида т также различается, что может быть обусловлено генетическим полиморфизмом ключевых генов биологических часов (Core clock genes, CG) и некоторых вспомогательных для них генов-партнеров. Некоторые данные указывают на то, что наиболее тесная связь может существовать между хронотипом и полиморфизмом гена Per3 (Turco et al., 2017). Белковые продукты ключевых генов CG (Bmal, Clock, Per, Cry) и их партнеров (REV-ERBa, RORa и др.), рис.1, посредством механизма обратной связи координируют собственную транскрипцию и транскрипцию других генов, известных как clock-controlled genes (ccg, или «управляемые часами гены") (Губин, 2013; Bozek et al., 2009; Mazzocolli et al., 2012; Reppert and Weaver, 2001; Chi-Castaneda and Ortega, 2018). Ритмичная суточная динамика экспрессии этих генов на разных уровнях (транскрипционном, пост-транскрипционном, трансляционном и пост-трансляционном), а также фазовые отношения между этими процессами модулируют параметры ЦР, в т.ч. циркадианный период, т (Губин, 2012, 2013). Любопытно, что у дневных приматов существует 2 выраженных пика совокупной транскрипционной активности генов в различных тканях в течение суток - первый, наиболее выраженный пик наблюдается через 8 часов после включения
света, второй - за 2 часа до включения света (Mure et al., 2018). Если предположить, что данная закономерность соблюдается и у человека, то при пробуждении в промежутке от 6 до 8 утра, максимальная совокупная активность транскрипции РНК будет соответствовать примерно 14-16 часов дня и 4-6 часов утра.
Экзогенный компонент. Хронотип также модулируется внешними факторами, прежде всего, фотопериодическим режимом, или соотношением светлой и темной фаз в 24-часовом суточном цикле. Соответственно, хронотип имеет сезонную зависимость, более выраженную в высоких широтах (Allerbrandt et al., 2014; Basnet et al., 2018; Borisenkov et al., 2010; Leocadio-Miguel et al., 2017; Putilov et al., 2018; Shawa et al., 2018; Губин и др., 2015). Кроме того, хронотип подвержен закономерным возрастным изменениям (Fischer et al., 2017; Knutson and von Shantz, 2018; Roenneberg et al., 2004; Shuster et al., 2019). Тем не менее, при применении адекватных методологий оценки внутренняя фаза часов и хронотип остаются достаточно стабильными в течение нескольких месяцев и даже лет (Kantermann and Eastman, 2018) и во многом совпадают с фазовыми особенностями экспрессии генов БЧ (Ferrante et al., 2015).
Имеются весомые данные о сопряженности вечерних хронотипов с повышенным риском заболеваемости и смертности, в частности полученные при анализе данных биобанка почти полумиллиона англичан (Knutson and von Shantz, 2018). Вечерние хро-нотипы также более склонны к нездоровому характеру питания - в более позднее время, реже, но более крупными порциями, имеют сниженный уровень ли-попротеидов высокой плотности, ЛПВП, более высокую распространённость апноэ сна и более высокий уровень стрессовых гормонов (Lucassen et al., 2013).
Остается вопрос, в какой степени данная взаимосвязь обусловлена биологическими предпосылками. Например, можно предполагать существование более высокой устойчивости к неблагоприятным десихронизирующим факторам обладателей средних (точных) периодов (что, в частности, наблюдается у животных (Libert at al., 2012). Или же, данная взаимосвязь является лишь следствием сложившейся «социальной дискриминации» вечерних хронотипов, вынужденных подстраиваться под прокрустово ложе стандартных социальных режимов труда.
Так или иначе, в существующих условиях лица с вечерним хронотипом являются потенциально подверженными внешнему десинхронозу - в частности, социальному джет-лагу (десинхронизации между фазой эндогенных БЧ и социальными факторами) (Roenneberg et al, 2003). Выраженность социального джет-лага коррелирует со снижением ЛПВП, повышением триглицеридов, инсулина натощак, резистентности к инсулину, риском метаболического синдрома, предрасположенностью к сахарному диабету 2 типа и атеросклерозу (Wong et al., 2015). Во многих исследованиях прослеживается взаимосвязь между нарушениями / дефицитом сна и изменениями ли-
пидного (Aho et al., 2016; Welhie et al., 2015); и углеводного метаболизма (Maury et al., 2019; Poggiogalle et al., 2018), а хронический ДС даже провоцирует развитие карцином печени (Kettner et al., 2016). С другой стороны, механизмы данных нарушений стоит искать в утрате временной согласованности молекулярно-ге-нетических факторов метаболизма. Действительно, депривация и нарушения сна влекут за собой уменьшение амплитуды наряду со снижением числа выявляемых на уровне транскриптома и метаболома ЦР (Archer et al., 2014; Davies et al., 2014; Moller-Levet et al., 2013; Potter et al., 2016), а также внутренним фазовым разлучением эндогенных центральных ритмов с ритмами метаболома органов и тканей (Skene et al., 2018). Увеличение времени сна и количества REM - сна связано с меньшей смертностью от всех причин в когорте лиц среднего и старшего возраста. В частности, в работе (Zhang et al., 2019) показано, что сочетание продолжительности сна и доли в нем REM-сна могут служить прогностическими факторами смертности от всех причин. Авторы работы также предполагают, что поскольку архитектура сна регулируется циркад-ным ритмом, доля REM-сна может отражать функционирование СХЯ (центральных биологических часов в гипоталамусе). В отдельных исследованиях было показано, что качество сна может быть взаимосвязано с кишечным микробиомом, в частности, дефицит определённых бактерий может служить фактором уменьшения количества и качества сна. В то же время появляются работы, демонстрирующие, что про-биотики могут оказывать положительный эффект на здоровье кишечника и, в свою очередь, улучшать сон (Li et al., 2018; Parkar et al., 2019). С другой стороны, измененный фотопериодизм, или внешний световой десинхроноз (главный фактор синхронизации ЦР) способны провоцировать нарушения в составе нормальной микробиоты (Deaver et al., 2018; Hieke et al., 2019; Voigt et al., 2014). Вторичный синхронизатор - режим питания, впрочем, также может влиять на состав микробиоты, связанной с нервной системой (Kaczmarek et al., 2017) и, вероятно, биологическими часами.
Подытоживая современные представления о взаимосвязи хронотипа, привычного и вынужденного режимов сна с ЦФТ и эндогенной фазой ЦР, необходимо подчеркнуть, что хронотип отражает лишь один из аспектов ЦР - прежде всего ритм активности и сна. Однако известно, что при некоторых обстоятельствах фаза ЦР активности / сна может диссоциировать с фазой ЦР других функций, например ЦР мелато-нина и температуры (Cambras et al., 2007; Gubin et al., 2019; Honma et al., 1992; Shwartz et al., 2010).
Кроме того, существует вероятность, что лица с различным хронотипом и различным циркадным т имеют неодинаковый резерв устойчивости к ДС. Как уже раннее отмечалось, имеются предпосылки рассматривать «точный» циркадный т не только как фактор устойчивости к ДС, но и как фактор долголетия (Libert et al., 2013). Таким образом, хотя понятия
«хронотип» и «циркадианный фенотип (ЦФТ)» имеют определённую общность, отождествлять их не следует.
В результате возникает задача анализа индивидуальных особенностей устойчивости ЦР к ДС, которая не ограничивается анализом хронотипа, ритма активности и сна, но находится в рамках количественной оценки индивидуальных особенностей циркадианно-го фенотипа (ЦФТ).
Если фаза ЦР ключевых генов в центральном осцилляторе зависит прежде всего от светового фактора, а в периферических тканях также от дополнительных синхронизаторов - ритма питания и температуры, то фаза, период и амплитуда различных ЦФТ зависят от комплекса эндогенных и экзогенных факторов. Причем амплитуда и фаза ЦР эндогенных факторов модулируется на всех этапах регуляции экспрессии генов БЧ (Губин, 2013).
Сегодня разрабатываются простые технические решения на основе повседневного мониторинга маркерных физиологических ритмов (прежде всего, температуры и активности) при помощи носимых гад-жетов и специального программного обеспечения (El Allali et al, 2019; Weinert and Gubin, 2018).
С развитием технологий исследования генетических факторов, в частности ключевых часовых генов ЦР (рис.1), все более заманчивой выглядит перспектива внедрения методов анализа фазы ЦР на основе непосредственной оценки экспрессии часовых генов и ряда ccg (Hughes et al., 2017; Pikus and Andersen, 2018). С практической точки зрения привлекательны гены, у которых экспрессия м-РНК имеет различную зависимость от внешнего освещения. В частности, среди членов семейства Per (Per1,2,3), м-РНК Per1 и Per2 в большей степени находятся под влиянием светового фактора (Zylka et al., 1998), тогда как Per3, по-видимому, в большей степени связан с ритмом сна и активности (Archer et al., 2008), поэтому именно полиморфные варианты Per3 тесно ассоциированы с индивидуальными особенностями режима дня и хронотипом (Turco et al., 2017).
Революционным методом оценки фазы ЦР могут стать технологии на основе инноваций, сочетающих машинное обучение и современные геномные технологии, табл. 2. Революционность подхода состоит в том, что для оценки фазы ЦР здесь не требуется создание временного ряда для каждого пациента (нет потребности многократных измерений), а используется единожды созданная база данных. За последние 2 года предложено несколько методик для оценки фазы БЧ по единственному анализу (капле крови, либо образцу кожи). В первом случае анализу подвергается ДНК нейтрофилов, во втором - фибробластов. Определение фазы ритма по единственному измерению возможно при анализе выборки генов из установленного списка (который устанавливается с использованием машинного обучения и геномного анализа (Agostinelli et al., 2016)). Данные технологии оценки фазы ЦР можно объединить как SM-ART (single measurement analysis
reports timing) phase. Таким образом, достоверная информация о фазе ЦР сегодня может быть получена с помощью лишь одного дополнительного анализа на активность определенного набора генов в образце крови (Braun et al., 2018; Hughey et al, 2016; Hughey, 2017; Laing et al., 2017; Wittenbrink et al., 2018), либо кожи (Wu et al., 2018), табл. 2. Следует предполагать, что в перспективе на основе данной технологии могут появиться неинва-зивные методики, основанные на анализе НК волосяных фолликулов (Akashi et al., 2010), буккального со-скоба (Bjarnason et al., 2001), или даже образцов слюны и пота, которые сегодня представляются перспективным материалом для рутинного мониторинга протеома (Katchman et al., 2018; Munje et al., 2017).
Таблица 2
Основные существующие на данный момент шаблоны для определения фазы циркадного ритма по генетической экспрессии (SM-ART phase)
Биологический материал для анализа Брендовое название технологии Ссылка
TimeSignature Braun et al., 2018
Кровь (нейтрофилы) BioClock Agostinelli et al., 2016
ZeitZeiger Hughey et al., 2017
PLSR Laing et al., 2017
BodyTime Wittenbrink et al, 2018
Кожа CYCLOPS Wu et al., 2018
(фибробласты) TimeTeller Vlachou et al., 2019
Далее следует рассмотреть, что означают изменения фазы ЦР, и каковы причины и последствия ДС.
Механизмы внешнего десинхроноза. Свет как принципиальный дирижер ЦР. Фактор питания и температуры.
Как уже было сказано выше, в условиях постоянного освещения ЦР имеет свободно-текущий, или фа-зово-дрейфующий характер с периодом, т, отличным от точного значения = 24 ч. Существует 2 модели световой синхронизации БЧ (Баап, 2000). Согласно параметрической модели Юргена Ашоффа, направление сдвига в ту или иную сторону от 24 ч зависит от уровня внешней освещенности и по мере увеличения ее длительности у видов с дневным и ночным типом активности, изменяется разнонаправлено. У животных с дневным типом активности, включая человека, свет ускоряет ход БЧ, сокращая т. Темнота же, напротив, увеличивает т. Значение т в условиях неизменной внешней освещенности является не только видоспец-ифическим, но и индивидуальным признаком, обусловленным генетическим полиморфизмом.
Непараметрическая модель Колина Питтендриха учитывает роль моментов перехода уровня освещенности от света в темноту и обратно в фазовой подстройке ЦР и синхронизации циркадной системы с внешними фотопериодическими условиями. Существуют генетически обусловленные индивидуальные особенности подстройки фазы ЦР по отношению к внешнему свето-темновому режиму, тесно связанные с хронотипами человека.
Циркадианная система реагирует на внешние световые импульсы в соответствии с четко определенной кривой фазового ответа (КФО): воздействие света в течение фазы, предшествующей моменту температурного минимума / пику мелатонина замедляет БЧ и отодвигает фазу БЧ на более поздние часы, и наоборот (Minors et al., 1991; Woelders et al., 2017). Любопытно, что в соответствии с КФО, по мере удаления от экватора, действие дополнительного света на человека в длинные дни и его дефицит в короткие дни способствует увеличению доли вечерних хронотипов (Leocadio-Miguel et al., 2017; Roenneberg et al., 2007). С другой точки зрения, снижение среднего уровня освещения у человека как у дневного вида, также может способствовать увеличению т и замедлению БЧ в соответствии с правилом Ашоффа. Фундаментальные принципы реакции ЦР на световую синхронизацию, вероятно, обусловливают различную степень выраженности ДС у «сов» и «жаворонков» в зависимости от характера сменного труда. Вечерние хронотипы сложнее адаптируются к положительным фазовым смещениям (ускорению БЧ), а утренние - к отрицательным, замедляющим БЧ, причем данная особенность сохраняется в разном возрасте (Juda et al., 2013). Любопытно также, что точность тестовой оценки хронотипа в целом выше в летнее время, а у «сов» режим дня и подверженность ДС социального генеза («социальному джет-лагу») существенно варьирует в течение года (Allebrandt et al., 2014).
Физиологическая роль света в т.ч., естественного спектра критически меняется в зависимости от времен суток, рис. 3. Если в утренние часы, непосредственно после пробуждения, свет наиболее полезен, то затем в течение дня его условная польза снижается, а в вечерние и ночные часы речь идет уже о световом загрязнении, которое пагубно сказывается на обмене веществ и здоровье. В условиях современной цивилизации человек находится с одной стороны под воздействием избытка света ночью (световое загрязнение, Light-At-Night; LAN), а с другой стороны - в условиях дефицита дневного света, проводя значительную часть времени в офисах (Roenneberg et al., 2012). У 70% населения биологические и социальные часы различаются более чем на 1 час. Такое явление носит название социального джет лага (social jet lag). Социальный джетлаг является предиктором ИМТ, особенно среди людей с избыточным весом. Как показало недавнее 5-летнее проспективное исследование с участием более чем 43 000 женщин, даже просто сон при включенном свете или телевизоре сопровождается впоследствии повышением риска метаболических нарушений и ожирения и в результате дает в среднем +5 кг, или повышение ИМТ на 10% (Park et al., 2019). Причем данная статистика не связана с собственно продолжительностью сна, статистическая поправка в отношении которого была применена в данной работе. Подытожены многочисленные основательные данные в отношении роли светового воздействия в ночные часы и работы в ночное время в канцерогенезе (Ward et al., 2019).
Кроме того, избыток света вечером и ночью может быть связан с накоплением амилоида в тканях головного мозга и прогрессией спорадической формы болезни Альцгеймера; повреждением сетчатки, ги-пертензией, депрессией и развитием делирия (обзоры в Gubin et al, 2016b; Touitou et al., 2017). Напротив, воздействие светом в «правильное» время синхронизирует БЧ и используется для профилактики и коррекции ДС, составляя основу метода светотерапии (Губин и Вайнерт, 2015; Bonmati-Carrion et al., 2014).
Пагубные последствия LAN в основном обусловлены двумя взаимосвязанными факторами: собственно, негативными последствиями ДС и подавлением продукции мелатонина. На продукцию мелатонина влияют интенсивность света, исходный уровень его продукции и время пребывания на свету в предшествующие дни. Кроме времени и интенсивности воздействия важны также физические свойства поступающего на сетчатку света. Циркадианная система наиболее чувствительна к коротковолновому синему свету, X ~ 480 нанометров (al Enezi et al., 2011), т.к. фотопигмент меланопсин фоточувствительных гангли-озных клеток сетчатки (ipGRC) преимущественно поглощает свет данного спектра (Provencio and Warthen, 2012). Однако, стоит отметить, что свет одинаковых физических характеристик у разных индивидуумов может подавлять продукцию эндогенного мелатони-на в разной мере, что, в частности, зависит от хронотипа и полиморфизма гена Per3 (Turco et al., 2017).
Помимо изменения фазы ЦР по отношению к внешнему датчику времени (световому фактору), существуют внутренний ДС, зачастую имеющий иную этиологию. Тем не менее, стоит отметить, что довольно распространенное подразделение десин-хроноза на внешний и внутренний в известной мере условно.
Внутренний десинхроноз и фундаментальное значение амплитуды циркадного ритма.
В последнее время приходит понимание фундаментальной роли синхронизации ЦР в интеграции важнейших биологических процессов и пагубности их рассогласования (Bass and Takahashi, 2010). В фазу покоя/сна происходят важнейшие процессы, сопряженные с пластическим обменом, репарацией ДНК, органелл, процессами апоптоза и аутофагии, активным делением с минимизацией мутационных повреждений, передаваемых следующему клеточному поколению. ДС как внешнего генеза, так и вследствие генетических мутаций или вследствие патологии органов и систем, переводит физиологические и биохимические процессы в невыгодный режим работы на разных уровнях организации. Продолжительные нарушения сна, либо смещение фаз ЦФТ влекут за собой существенные изменения в работе клеточных мо-лекулярно-генетических механизмов, в несколько раз уменьшая циклическую активность экспрессии генов. Так, в условиях трехдневной внутренней десинхрони-зации между ЦР сна и продукции мелатонина более 80% ритмически протекающих процессов на уровне
транскриптома в клетках крови становятся аритмичными (Archer et al., 2014). В основе патогенеза внутреннего десинхроноза лежат эпизодические, либо устойчивые изменения физиологически оптимального взаимоотношения двух или более ритмических процессов. Клиническим проявлением внутреннего ДС является статистически достоверное изменение фазового отношения между ритмическими процессами. Особенно разрушительно для здоровья рассогласование биологических функций в модели связанных осцилляторов (функционально зависимых друг от друга процессов), COT1 (см. ниже).
Так, сочетание факторов работы в ночную смену с ее стажем взаимно потенцируют риск рака молочной железы, однако такая зависимость наиболее очевидна для женщин до наступления менопаузы (Cordina-Deverger et al., 2018) - возраст, когда наблюдается ритмическая продукция гормонов. Важно отметить, что многие ранее ритмические процессы после наступления менопаузы ослабевают, либо утрачиваются (Gomez-Santos et al., 2016; Jehan et al., 2015; Parry et al., 2008), либо меняют свои фазовые закономерности (Walters et al., 2005; Gomez-Santos et al., 2016).
Наиболее значимо для практики выявление снижения или утраты фазовой согласованности ритма определенного клинически значимого ЦФТ с ритмом - индикатором внутренней фазы биологических часов («маркерным» ритмом).
Существенная роль как в синхронизации, так и в десинхронизации ЦФТ принадлежит режиму питания. Прием пищи многими специалистами признается вторым по значимости фактором ЦФТ после светового.
Не удивительно, что «плохая хроногигиена», или неоптимальный суточный режим питания пагубно сказываются на здоровье. Так, проведенные недавно исследования показали, что режим питания вечернего и ночного характера, в ущерб завтраку, ассоциирован с повышением риска сахарного диабета 2 типа (Gouda et al., 2018), нарушением суточной динамики экспрессии часовых генов (Jakubowicz et al., 2017) и почти 5-кратным повышением смертности от повторного инфаркта миокарда (Vieira Musse et al., 2019). Кроме того, сочетание нарушений режима освещения и питания в современном обществе могут быть тесно взаимосвязанными и являться одной из причин эпидемии ожирения и метаболических патологий (Wyse et al, 2011; Longo and Panda, 2016; Di Stefano et al., 2019; Kolbe and Oster, 2019). Немаловажную роль в координации данной взаимосвязи могут играть температура окружающей среды (Johnson et al., 2011), сезонность (Patel et al., 2018), а также кишечный микробиом (Di Stefano et al., 2019).
В последние годы резко вырос интерес к изучению суточного режима питания (научно обоснованного распределения приема пищи в течение 24 часов) для поддержания оптимальной массы тела и увеличения продолжительности жизни (Longo and Panda, 2016; Johnston et al., 2016).
В целом этиология внутреннего ДС может быть весьма разнообразна (вышеупомянутые нарушения режима сна и питания, токсические, в т.ч. лекарственные воздействия, хроническая соматическая патология и др.), он может быть также классифицирован на возрастной, патологический (вследствие заболевания) и токсический (Губин Г.Д, Губин Д. Г., 2004). Проявления внутреннего ДС со стороны ЦФТ часто неспецифичны, однако, при обоснованном выборе и анализе результатов мониторинга клинически значимого ЦФТ, могут быть выявлены специфические для конкретной нозологии нарушения нормального фазового соотношения, которые могут проявляться также выходом за нормативный коридор амплитуды ритма, либо в изменении спектральной хроноинфра-структуры (ЭЦД).
Амплитуда ритмов ЦФТ клинического показателя предопределяется фазовой стабильностью ритмов влияющих на данный показатель функций. Факторы, способные влиять на фазу ЦР способны тем самым снижать амплитуду ЦФТ и таким образом провоцировать развитие внутреннего ДС.
Геннадий Дмитриевич Губин одним из первых предвидел преимущества высокой циркадианной амплитуды для здоровья и долголетия еще в 70-х годах прошедшего века, а впоследствии обосновал гипотезу «волчка», модель которой вы можете наблюдать на обложке нашего журнала. С тех пор продолжают накапливаться все новые доказательства, помогающие понять и обосновать тонкие механизмы того, почему именно высокая циркадная амплитуда выгодна. Весьма интересны последние данные, которые свидетельствуют о том, что точный эндогенный циркад-ный период, т может быть связан как с более высокой и устойчивой циркадной амплитудой, так и с большей продолжительностью жизни.
Амплитуда ритма является важнейшим интегральным показателем ЦР при использовании адекватного целям математического анализа. Геннадий Губин одним из первых выделил данный параметр как неспецифический критерий надежности биологической системы и ее адаптивных резервов, развивающийся в ходе эволюции и изменяющийся в процессе индивидуального развития (Губин и Герловин, 1980), установив общебиологическую закономерность постепенного снижения амплитуды ЦР в процессе старения (Губин и Вайнерт, 1991). Также Геннадий Губин предвидел, что данный интегральный маркер ЦР может служить маркером уровня здоровья, который необходимо целенаправленно изучать для ранней диагностики патологий (Губин и Чесноков, 1976).
Отмечается возросший в последние годы интерес к более пристальному изучению параметра амплитуды ЦР (Buhr and Takahashi, 2013; Eckel-Mahan and Sassone-Corsi, 2013; van der Berg et al., 2017; Gubin et al., 2013, 2017; Chen et al., 2013; Dupont Rocher et al., 2016; Maloney et al., 2019; Weinert et al., 2016; Weinert and Gubin., 2018; Takahashi et al., 2017; Zare et al., 2017; Губин, 2013). В частности, высокая амплитуда ЦР сы-
вороточного холестерина взаимосвязана с высокой продолжительностью жизни человека (van der Berg et al., 2017), а высокая амплитуда ЦР температуры и двигательной активности является предиктором продолжительности жизни лабораторных мышей (Basso et al., 2016). Снижение амплитуды (отсутствие ЦР) ТТГ выявлено при болезни Альцгеймера на фоне более низкой среднесуточной продукции данного гормона (Chen et al., 2013), в то время как более высокий уровень ТТГ может быть также взаимосвязан с долголетием (Jansen et al., 2015). Более высокий уровень физической активности и кислородная емкость пожилых лиц коррелирует с высокой амплитудой ЦР экспрессии часового гена Per3 (Takahashi et al., 2017) и амплитудой ЦР температуры в полости рта (Dupont Rocher et al., 2016). Ограничение калорийности питания, самый надежно зарекомендованный на сегодня способ увеличения продолжительности жизни, сопровождается увеличением амплитуды ЦР (Nelson and Halberg, 1986; Escobar et al., 2011). Более высокая амплитуда ЦР может быть обусловлена эндогенными биологическими часами с «точным» периодом т, имеющим небольшое отклонение от 24 часам (или т, наиболее близким к 24 часам). Действительно, мыши с «точным» т живут дольше (Libert et al., 2012). Внезапное резкое снижение амплитуды ЦР, вплоть до исчезновения ритмичности одного из ключевых часовых генов у Drosophila, TIMELESS и нарушение ЦР экспрессии другого ключевого гена Per в периферических тканях является предиктором более скорой смерти в разных возрастных группах (Zhao et al., 2018). Снижение амплитуды ЦР ритма температуры тела, сердечного ритма и глюкозы натощак характеризуют клиническую картину предиабета и сахарного диабета 2 типа среди лиц с повышением индекса массы тела (Gubin et al., 2017). Выраженные фазовые изменения ЦР температуры (Gubin et al., 2019) и амплитудно-фазовые изменения внутриглазного давления, ВГД (Губин и др., 2018) наблюдаются при про-грессировании первичной открыто-угольной формы глаукомы. Именно низкая амплитуда ЦР наряду со снижением качества сна оказалась ведущим фактором, взаимосвязанным с прогнозом отсутствия на рабочем месте из-за временной нетрудоспособности среди работников газодобывающей отрасли (Zare et al., 2017).
Для каждого правила иногда бывают свои исключения. В некоторых случаях необычно высокая амплитуда ритма может быть связана с факторами риска - в частности, избыточный размах колебаний артериального давления (Cornelissen et al., 2005; Halberg et al, 2013). Однако, такие случаи обычно сопровождаются значительным ростом неспецифического, хаотического компонента вариабельности и укладываются в модель экстра-циркадианной дис-семинации (Gubin et al., 2013; Агаджанян, Губин, 2004; Губин, 2013), т.е. являются вариантом ухудшения циркадного ритма, или проявлением одного из вариантов ДС.
А Высокая амплитуда ЦР
Б Низкая амплитуда ЦР
ратура, активность, гемодинамика и др.), являются производными нескольких эндогенных ЦР, их модулирующих. Соответственно, снижение амплитуды ЦР в данных случаях может отражать фазовые изменения (утрату фазовой согласованности) среди влияющих ЦР (Агаджанян, Губин, 2004, Губин, 2013, СиЫп е1 а1., 2013), рис. 4.
В Физиологическая «польза» и «вред» факторов меняется в течение суток
Рисунок 3. Общие принципы дружественного для биологических часов образа жизни, режима труда и характера питания.
A. Факторы, повышающие циркадианную амплитуду, как правило, благоприятно сказываются на состоянии здоровья. Соответственно, образ жизни, режим дня и питания, повышающие показатели дневного типа (имеющие максимум в период бодрствования, что для человека обычно соответствует световой фазе суток), либо снижающие показатели ночного типа (имеющие максимум в период сна, что для человека соответствует темновой фазе суток) хронобиологически оправданы. Б. Напротив, факторы, снижающие циркадианную амплитуду в большинстве случаев, следует рассматривать как пагубные для здоровья.
B. Факторы, влияющие на фазу биологических часов разнона-правлено влияют на здоровье в зависимости от времени суток. В соответствии с кривыми фазового ответа, в большинстве случаев для сохранения и укрепления здоровья, условная польза «дневного» фактора (например, яркого синего света) постепенно снижается в течение светлого времени дня. Во второй части цикла фактор уже переходит в разряд пагубных (например, световое загрязнение в вечернее и ночные часы). Аналогичная закономерность распространяется и на ночные факторы (например, мелатонин)
Также коррекция или управление фазой биологических часов иногда требует воздействия фактором (например, терапии ярким светом или применения мелатонина) в нетрадиционное время. Однако, в таких случаях ставится задача коррекции уже имеющихся нарушений БЧ (проявлений ДС).
Низкая амплитуда ритма активности (меньшая разница между дневной активностью и ночным покоем) оказалась связанной с ростом ИМТ вне зависимости от собственно самого уровня активности днем, либо ночью (Cespedes Feliciano et al., 2017), более низкая амплитуда ЦР активности также была свойственна пациентам с расстройством пищевого поведения (binge eating disorder) по сравнению с контрольной группой (Roveda et al., 2018).
Следует подчеркнуть, что большинство ЦР, чьи параметры сегодня оцениваются по результатам многодневных мониторинговых наблюдений (темпе-
Рисунок 4. В простейшей модели взаимодействия субстрата, энзима и рецептора физиологический эффект зависит от синхронности ЦР каждого из элементов - скорости продукции и концентрации субстрата, количества и активности конвертирующего его фермента и плотности рецепторов, на которые воздействует субстрат. При потере фазовой согласованности основополагающих ЦР (десинхронизации) амплитуда клинически значимого ЦФТ может снижаться, а в структуре его вариабельности появляются менее регулярные, экстра-цирка-дианные колебания.
Таким образом, снижение амплитуды ЦР часто является свидетельством снижения фазовой согласованности в ЦС. Для теоретического обоснования различных сценариев при фазовом рассогласовании физиологических ритмов, многими специалистами раннее было предложено несколько теорий связанных осцилляторов для различных уровней связи между физиологическими ритмами (например, Pittendrigh and Bruce, 1959; Strogatz and Stewart, 1993; Gonze et al., 2005; Grant et al., 2018; Oda and Friesen, 2018; Schmal et al., 2018; Tokuda et al., 2018; Агаджанян и Губин, 2004).
Для использования в клинико-диагностических целях, на наш взгляд целесообразно выделить два типа взаимосвязи между циркадными осцилляторами - тесно связанные осцилляторы (coupled oscillators (CO), type 1 coupling, T1C), десинхронизация между которыми непременно приведет к физиологическим последствиям и слабосвязанные осцилляторы (CO type 2 coupling), десинхронизация между которыми не имеет прямых физиологических последствий.
Классическими примерами T1C могут служить OMICS ритмы (транскриптом-протеом/метаболом), когда для достижения физиологического эффекта один из факторов лимитирует активность другого: например: • Для работы необходим процесс димеризации белковых продуктов (принцип работы ключевых генов БЧ);
• Модель субстрат - рецептор (для достижения эффекта субстрата важна не только динамика его собственной концентрации, но и концентрации рецептора (рецепторов) - модель С-Р;
• Если у субстрата есть лимитирующий энзим, то его динамика также включается в модель T1C (С-Э-Р);
• Осцилляции микроРНК и их м-РНК мишеней и т.д.
В таких случаях смещение фазы одного из компонентов модели вызывает рассогласование во времени динамики всего координируемого физиологического процесса. Иными словами, служит триггером ДС с клиническими выраженными последствиями. При десинхронизации по типу T2C, фазовые смещения одного из элементов могут не сопровождаться развитием ДС с клинически выраженными последствиями.
С данной моделью хорошо согласуется концепция окислительно-восстановительного осциллятора клетки (Edgar et al., 2012; Wu and Reddy, 2014; Feeney et al., 2016). Действительно, период циркадианного ритма, т, вероятно, является наиболее консервативным параметром клеточных биологических часов, устойчивым даже к окислительным нагрузкам, в то время как амплитудно-фазовые величины подвержены изменениям (Putker et al., 2018). Вероятным механизмом здесь являются контур координации между окислительно-восстановительным балансом (редокс - состоянием) и циркадианным ритмом НАДФН, который, в свою очередь, модулирует экспрессию белков PER (Putker et al., 2018).
Данная гипотеза может быть полезна при поиске объяснения взаимосвязи между нарушениями сна, снижением продукции мелатонина (условная анаболическая «фаза устранения последствий окислительной нагрузки», аккумулированных в катаболическую фазы активности) и клинических нарушений метаболизма (в частности липидного и углеводного обмена) (Aho et al., 2016; Archer et al., 2014; Davies et al., 2014; Moller-Levet et al., 2013; Potter et al., 2016; Weljie et al., 2015; Wong et al., 2015). Хронотерапия.
Чувствительность и толерантность организма к химическим веществам может значительно варьировать в зависимости от времени суток (Smolensky et al., 2019). Так, например, ЦР присущ смертности при самоотравлениях (Carroll et al., 2012). Реакция клеток щитовидной железы на ТТГ существенно варьирует в зависимости от фазы ЦР (Winczyk and Pawlikowski, 2000). Эффективность не только биохимических (препаратов), но и биофизических (физиотерапии) факторов варьируют в течение суток. В частности, регенерация нервной ткани под действием магнитных полей эффективнее при воздействии в дневное (светлое) время суток (Zhu et al., 2017a).
Соответственно, время назначения препарата или иного терапевтического, либо профилактического воздействия может критически влиять на его результат. Хронотерапия сегодня рассматривается как
перспективный метод повышения эффективности лечения, для обоснованной реализации которого требуется оценка индивидуальных особенностей фазы ЦР.
Целесообразно выделить два принципа хронотерапии - 1) результативный (стратегия оптимизации времени воздействия фактора (лечебного, или профилактического) для достижения наилучшего результата. Основана на обоснованном выборе нужного времени и оптимальном балансе между фазами эффективности (ритма чувствительности) и снижения возможных побочных эффектов (ритма токсичности); 2) превентивный (стратегия упреждения фактора в пиковые часы его риска). Данный принцип основан на знании хроноэпидемиологии заболевания.
Примером первой, «результативной» стратегии, является научно обоснованное управление временем приема пищи, что самостоятельно, без приема препаратов, снижает уровень сахара и артериального давления, повышая чувствительность к инсулину, модулируя иммунитет, не оказывая при этом влияния на массу тела (Sutton et al., 2018). В свою очередь, управление временем приема препаратов способно существенно увеличивать их действенность, без повышения дозировки (Masri and Sassone-Corsi, 2018; Sulli et al., 2018; van der Vorst et al., 2019; Winter et al., 2018), но порой снижая при этом побочные эффекты, что выглядит особенно актуальным при оптимизации лечения цитостатиками (Hrushesky et al., 1985; Levi et al., 2001, 2010).
Примером второй, «превентивной» стратегии является назначение антикоагулянтов, статинов и гипотензивных препаратов для обеспечения их максимального эффекта в утренние часы, когда риск сердечно-сосудистых катастроф максимален (Scheer and Shea, 2014; Crnko et al., 2019). Другие примеры нозологий, имеющих выраженную циркадианную ритмичность в отношении которых хронотерапия представляет большой интерес - бронхиальная астмы и иные аллергические заболевания (Burioka et al., 2010; Bhattacharjee et al., 2018; Durrington et al., 2014), эпилепсия (Purnell et al., 2018), периодические боли различного генеза (Burish et al., 2019) и др. Сюда же можно отнести разработки в области хронофарма-кологии - создание формул «ретард» препаратов, высвобождающих действующее вещество постепенно. Примером также может служить мелатонин, который при приеме на ночь дает максимально выраженный гипотензивный эффект в ранние утренние часы (Gubin et al., 2016). Другой пример - модуляция физиологической динамики при заместительной терапии гормональными препаратами. В таких случаях может быть необходимо учитывать и модулировать не только параметры циркадного, но и ультрадианных ритмов, иначе целевого эффекта лечения не удается достичь (Kalafatakis et al., 2018; Vargas et al., 2018).
Альтернативный пример - ритм артериального давления, имеющий в своей суточной динамике как эндогенный, так и стохастический компоненты (Губин и др, 2000, 2018а, б). Соответственно, хронотера-
пия артериальной гипертензии может быть основана как на результативном подходе (например, для достижения должного снижения ночного АД), так и на превентивном - например для предотвращения резкого утреннего подъема, являющегося одним из кофакторов утреннего пика сердечно-сосудистых катастроф. Причем, для достижение наилучших результатов хронотерапии следует учитывать этно-популяционные и индивидуальные особенности генетического полиморфизма ряда генов, которые могут оказывать влияние на ее эффективность (Douma and Gumz, 2018).
Также хронотерапия может быть основана на 1). хроностандартизованном подходе (время назначения, дозировка и кратность воздействия одинаковы для всех, вне зависимости от индивидуальных особенностей ЦФТ, подлежащего коррекции), либо 2). хроноселективном подходе (время назначения, дозировка и кратность применения воздействия подбираются индивидуально и зависят от особенностей параметров ЦФТ, подлежащего коррекции (Губин Г. Д. и Губин Д. Г., 2004). Примером хроностандартизован-ного подхода является, обоснование более высокой результативности лечения артериальной гипертензии при приеме препаратов в вечернее время для достижения должного снижения ночного АД (Hermida et al, 2017, 2018) или коррекция возрастных проявлений ДС (нарушений сна, температуры и ритма артериального давления) (Gubin et al., 2006, 2013, 2016) или светового ДС с помощью малых доз мелатонина, назначаемых в 22:30 (Gubin et al., 2019). Примером второго подхода может служить индивидуальный подбор времени назначения препарата исходя из амплитудно-фазовых особенностей ЦФТ ритма артериального давления при северном варианте гипертензии в сочетании с ДС у вахтовиков Ямала (Gubin et al., 2013; Ветош-кин, 2014; Ветошкин и др., 2014; Шуркевич и др., 2013, 2015, 2016).
Хронотерапия имеет большой потенциал в отношении лечения рака (Anafi et al., 2017; Ashok Kumar et al., 2019; Dakup et al., 2018; Eriguchi et al., 2003; Gery and Koeffler, 2010; Levi et al., 2001; Li, 2019; Vlachou et al., 2019). Эффективность радиотерапии рака толстого кишечника выше при ее проведении в послеобеденные часы (Squire et al., 2017). Уменьшение почти вдвое побочных эффектов химиотерапии рака яичников было достигнуто просто за счет выбора одной из двух схем назначения двух препаратов утром и вечером с перестановкой последовательности без изменения дозировки. В частности, значительно более оптимальной оказалась схема с вечерним приемом цисплатина при утреннем приеме адриамицина по сравнению с обратным порядком применения данных препаратов (Hrushesky, 1985).
Дальнейшие исследования показали, что эффективность и токсичность цисплатина планомерно изменяются в течение суток, а хронофармакодинамика цисплатина подразумевает различный темп репарации ДНК, равно как и модуляции иммунного ответа, что определяет разную токсичность цисплатина
и разную эффективность по подавлению роста опухоли (Dakup et al., 2018).
Важнейшей задачей для повышения эффективности хронотерапии является математическое моделирование и выделение предсказуемого элемента в ложно стохастической вариабельности клеточного цикла, в т.ч. опухолевых клеток под воздействием лекарственных средств (Sandler et al., 2015). В основе такой ложно стохастической вариабельности может лежать предсказуемая осцилляторная модель поведения клеток в рамках вариаций циркадианного диапазона частот (Chakrabarti et al. 2018).
Разработка технологий учета индивидуальных особенностей ЦР температуры тела (Weinert and Gubin, 2018), либо локальной температуры также может быть перспективным направлением для персонализированной хронотерапии рака (Roche et al., 2014).
В некоторых случаях для достижения эффективной хронотерапии следует принимать во внимание ультрадианные ритмы (Kalafatakis et al., 2018). В частности, 12-часовый ритм присущ многим физиологическим показателям, природа его может быть комплексной и сегодня предложены разные концепции для ее обоснования (Bourguignon et al., 2012; Goh et al., 2019; Grant et al., 2018; van der Veen and Gerkema, 2017; Walker et al., 2010; Wu et al., 2018; Zavala et al., 2019; Zhu B. et al., 2017, 2018; Агаджанян, Губин, 2004: Губин, 2013). В частности, 12-часовая ритмичность может быть взаимосвязана с существованием парных клеточных и центральных циркадианных осцилляторов с противоположной фазой (Branaccio et al., 2016; Агаджанян, Губин, 2004: Губин, 2013), модулироваться ультрадианными ритмами более высоких частот (Bourguignon et al., 2012; Goh et al., 2019; Zavala et al., 2019), или даже являться эволюционным эхом цирка-тидальных часов (обусловленных приливными - отливными циклами (Zhu et al., 2018). Более того, для данных осцилляций обнаружены конкретные автономные молекулярно-генетические факторы (Hughes et al., 2012; van der Veen and Gerkema, 2017; Zhu B. et al., 2017, 2018).
Заключение. Сегодня уже очевидно, что применение хронобиологического подходя является неотъемлемым условием современной диагностики заболеваний. Хронотерапия, в свою очередь, на ряду с фармакогеномикой представляют собой два главных принципа персонализированной стратегии лечения и профилактики. Важнейшими условиями для прорыва и трансляции фундаментальных знаний хронобиологии в практическое здравоохранение (хрономедицину) являются:
1) Разработка универсальных критериев методологии сбора, анализа и интерпретации результатов динамических наблюдений, и создание банков данных динамических наблюдений (БДДН) в системе создаваемых медбиобанков и
2) Разработка простого, но точного метода оценки фазы биологических часов (фазы эндогенного циркадного ритма).
Литература
1. Aho V, Ollila HM, Kronholm E, et al. Prolonged sleep restriction induces changes in pathways involved in cholesterol metabolism and inflammatory responses. Sci Rep. 2016; 6:24828.
2. Agostinelli F, Ceglia N, Shahbaba B, Sassone-Corsi P, Bal-di P. What time is it? Deep learning approaches for circadian rhythms [published correction appears in Bioinformat-ics. 2016 Oct 1;32 (19):3051]. Bioinformatics. 2016;32 (12): i8-i17. doi:10.1093/bioinformatics/btw243.
3. Akashi M, Soma H, Yamamoto T, et al. Noninvasive method for assessing the human circadian clock using hair follicle cells. Proc Natl Acad Sci USA. 2010;107 (35):15643-15648. doi:10.1073/pnas.1003878107.
4. al Enezi J, Revell V, Brown T, et al. A «melanopic» spectral efficiency function predicts the sensitivity of melanopsin photoreceptors to polychromatic lights. J. Biol.Rhythms. 2011; 26 (4):314-323.
5. Albrecht U. Timing to Perfection: The Biology of Central and Peripheral Circadian Clocks. Neuron. 2012. 74: 246260.
6. Allebrandt K. V., Teder-Laving M., Kantermann T. et al. Chronotype and sleep duration: the influence of season of assessment. Chronobiol Int. 2014; 31 (5):731-40.
7. Anafi RC, Francey LJ, Hogenesch JB, Kim J. CYCLOPS reveals human transcriptional rhythms in health and disease. Proc Natl Acad Sci USA. 2017;114 (20):5312-5317. doi:10.1073/pnas.1619320114.
8. Archer SN, Viola AU, Kyriakopoulou V, von Schantz M, Dijk DJ. Inter-individual differences in habitual sleep timing and entrained phase of endogenous circadian rhythms of BMAL1, PER2 and PER3 mRNA in human leukocytes. Sleep. 2008;31 (5):608-617. doi:10.1093/sleep/31.5.608.
9. Archer SN, Laing EE, Möller-Levet CS, et al. Mistimed sleep disrupts circadian regulation of the human transcrip-tome. Proc Natl Acad Sci USA. 2014;111 (6): E682-E691. doi:10.1073/pnas.1316335111.
10. Ashok Kumar PV, Dakup PP, Sarkar S., et al. It's About Time: Advances in Understanding the Circadian Regulation of DNA Damage and Repair in Carcinogenesis and Cancer Treatment Outcomes. Yale J Biol Med. 2019;92 (2):305-316. Published 2019 Jun 27.
11. Barrett RK, Takahashi JS. Temperature compensation and temperature entrainment of the chick pineal cell circadian clock. J Neurosci. 1995; 15 (8):5681-92.
12. Basnet S, Merikanto I, Lahti T, et al. Seasonality, morn-ingness-eveningness, and sleep in common non - communicable medical conditions and chronic diseases in a population. Sleep Sci. 2018; 11 (2):85-91. doi:10.5935/1984-0063.20180017.
13. Bass J., Takahashi J. B. Circadian integration of metabolism and energetics. Science. 2010; 330. 6009: 1349-1354.
14. Bhattacharjee S, Haldar P, Gopal Maity S, et al. Prevalence and Risk Factors of Asthma and Allergy-Related Diseases among Adolescents (PERFORMANCE) study: rationale and methods. ERJ Open Res. 2018;4 (2):00034-2018. Published 2018 Jun 27. doi:10.1183/23120541.00034-2018.
15. Bjarnason GA, Jordan RC, Wood PA, et al. Circadian expression of clock genes in human oral mucosa and skin: association with specific cell-cycle phases. Am J Pathol. 2001;158 (5):1793-1801. doi:10.1016/S0002-9440 (10) 64135-1.
16. Bonmati-Carrion MA, Arguelles-Prieto R, Martinez-Madrid MJ, et al. Protecting the Melatonin Rhythm through Circadian Healthy Light Exposure. Slominski A, ed. Int. J. Mol. Sci. 2014; 15 (12):23448-23500.
17. BorisenkovM. F., Perminova E. V., Kosova A. L. Chrono-type, sleep length, and school achievement of 11-to 23-year-old students in northern european Russia. Chronobiology Int. 2010; 27:1259-1270.
18. Bourguignon C, Storch KF. Control of Rest: Activity by a Dopaminergic Ultradian Oscillator and the Circadian Clock. Front Neurol. 2017; 8:614. Published 2017 Nov 27. doi:10.3389/fneur.2017.00614.
19. Bozek K, Relógio A, Kielbasa SM, et al. Regulation of clock-controlled genes in mammals. PLoS One. 2009;4 (3): e4882. doi: 10.1371/journal.pone.0004882.
20. Brancaccio M, Patton AP, Chesham JE, Maywood ES, Hastings MH. Astrocytes Control Circadian Timekeeping in the Suprachiasmatic Nucleus via Glutamatergic Signaling. Neuron. 2017; 93 (6):1420-1435.e5. doi: 10.1016/j.neu-ron.2017.02.030.
21. Braun R, Kath WL, Iwanaszko M, et al. Universal method for robust detection of circadian state from gene expression. Proc Natl Acad Sci USA. 2018;115 (39): E9247-E9256.)
22. Buhr E. D., Yoo S. H., Takahashi J. S. Temperature as a universal resetting cue for mammalian circadian oscillators. Science. 2010. 330: 379-385.
23. Buhr ED, Takahashi JS. Molecular components of the Mammalian circadian clock. Handb Exp Pharmacol. 2013; (217):3-27. doi:10.1007/978-3-642-25950-0_1.
24. Burioka N, Fukuoka Y, Koyanagi S, et al. Asthma: Chrono-pharmacotherapy and the molecular clock. Adv Drug Deliv Rev. 2010 Jul 31;62 (9-10):946-55. doi: 10.1016/j. addr.2010.03.012. Epub 2010 Mar 30.
25. Burish MJ, Chen Z., Yoo SH. Emerging relevance of circadian rhythms in headaches and neuropathic pain. Acta Physiol (Oxf). 2019 Jan;225 (1): e13161. doi: 10.1111/apha.13161. Epub 2018 Jul 25.
26. Cambras T, Weller JR, Anglès-Pujoràs M, et al. Circadian desynchronization of core body temperature and sleep stages in the rat. Proc Natl Acad Sci USA. 2007; 104 (18):7634-7639. doi:10.1073/pnas.0702424104.
27. Carroll R, Metcalfe C, Gunnell D, Mohamed F, Eddle-ston M. Diurnal variation in probability of death following self-poisoning in Sri Lanka - evidence for chronotoxicity in humans. Int J Epidemiol. 2012 Dec;41 (6):1821-8. doi: 10.1093/ije/dys191. Epub 2012 Nov 23.
28. Cespedes Feliciano EM., Quante M., Weng J. et al. Actig-raphy-Derived Daily Rest-Activity Patterns and Body Mass Index in Community-Dwelling Adults. Sleep. 2017 Dec 1;40 (12). doi: 10.1093/sleep/zsx168.
29. Chakrabarti S, Paek AL, Reyes J. et al. Hidden heterogeneity and circadian-controlled cell fate inferred from single cell lineages. Nat Commun. 2018;9 (1):5372. Published 2018 Dec 18. doi:10.1038/s41467-018-07788-5.
30. Chen JM, Huang CQ, Ai M, Kuang L. Circadian rhythm of TSH levels in subjects with Alzheimer's disease (AD). Aging Clin Exp Res. 2013 May;25 (2):153-7. doi: 10.1007/s40520-013-0025-x. Epub 2013 Apr 13.
31. Chi-Castañeda D, Ortega A. Glial Cells in the Genesis and Regulation of Circadian Rhythms. Front Physiol. 2018; 9:88. Published 2018 Feb 12. doi:10.3389/fphys.2018. 00088.
32. Cordina-Duverger E., Menegaux F., Popa A. et al. Night shift work and breast cancer: a pooled analysis of population-based case-control studies with complete work history. Eur J Epidemiol. 2018 Apr;33 (4):369-379. doi: 10.1007/ s10654-018-0368-x. Epub 2018 Feb 20.
33. Cornélissen G, Delcourt A, Toussaint G, et al. Opportunity of detecting pre-hypertension: worldwide data on blood pressure overswinging. Biomed Pharmacother. 2005;59 Suppl 1 (Suppl 1): S152-S157.
34. Cornelissen G. Cosinor-based rhythmometry. Theor. Biol. Med Model. 2014. 11:16.
35. Cornelissen G., Watanabe Y., Siegelova J., et al. Chronobi-ologically interpreted ambulatory blood pressure monitoring: past, present, and future. Biol Rhythm Res. 2019. 50 (1):46-62 https://doi.org/10.1080/09291016.2018.1491193.
36. Crnko S., Du Pré BC., Sluijter JPG., Van Laake LW. Circadi-an rhythms and the molecular clock in cardiovascular biology and disease. Nat Rev Cardiol. 2019 Jul;16 (7):437-447. doi: 10.1038/s41569-019-0167-4.
37. Daan S. Colin Pittendrigh, Jurgen Aschoff, and the natural entrainment of circadian systems. J Biol. Rhythms. 2000; 15:195-207.
38. Dakup PP, Porter KI, Little AA, et al. The circadian clock regulates cisplatin-induced toxicity and tumor regression in melanoma mouse and human models. Oncotarget. 2018 Feb 20;9 (18):14524-14538. doi: 10.18632/oncotarget.24539. eCollection 2018 Mar 6.
39. Dallmann R., Viola A. U., Tarokh L., Cajochen C., Brown S. A. The human circadian metabolome. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2012; 109:2625-2629. doi: 10.1073/ pnas.1114410109.
40. Dibner C., Schibler U., Albrecht U. The mammalian circadian timing system: organization and coordination of central and peripheral clocks. Annu Rev Physiol. 2010; 72:51749.
41. Davies SK, Ang JE, Revell VL, et al. Effect of sleep deprivation on the human metabolome. Proc Natl Acad Sci USA. 2014;111 (29):10761-10766.
42. Deaver JA, Eum SY, Toborek M. Circadian Disruption Changes Gut Microbiome Taxa and Functional Gene Composition. Front Microbiol. 2018; 9:737. Published 2018 Apr 13. doi:10.3389/fmicb.2018.00737.
43. Di Stefano A, Scatà M, Vijayakumar S, Angione C, La Corte A, Lio P. Social dynamics modeling of chrono-nutrition. PLoS Comput Biol. 2019;15 (1): e1006714. Published 2019 Jan 30. doi: 10.1371/journal.pcbi.1006714.
44. Douma LG, Gumz ML. Circadian clock-mediated regulation of blood pressure. Free Radic Biol Med. 2018; 119:108114. doi: 10.1016/j .freeradbiomed.2017.11.024.
45. Dupont Rocher S, Bessot N, Sesboué B, Bulla J, Da-venne D. Circadian Characteristics of Older Adults and Aerobic Capacity. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2016;71 (6):817-822. doi:10.1093/gerona/glv195.
46. Durrington HJ, Farrow SN, Loudon AS, Ray DW. The circadian clock and asthma. Thorax. 2014; 69 (1):90-2. doi: 10.1136/thoraxjnl-2013-203482.
47. Dzogang F, Lightman S, Cristianini N. Diurnal variations of psychometric indicators in Twitter content. PLoS One. 2018;13 (6): e0197002. Published 2018 Jun 20. doi: 10.1371/ journal.pone.0197002.
48. El Allali K, Farsi H, Piro M, et al. Smartphone and a freely available application as a new tool to record locomotor ac-
tivity rhythm in large mammals and humans. Chronobiol Int. 2019; 15:1-11. doi: 10.1080/07420528.2019.1609980. [Epub ahead of print]
49. Eckel-Mahan K, Sassone-Corsi P. Metabolism and the circadian clock converge. Physiol Rev. 2013;93 (1):107-135. doi:10.1152/physrev.00016.2012
50. Edgar R. S., Green E. W., Zhao Y. et al. Peroxiredoxins are conserved markers of circadian rhythms. Nature. 2012; 485: 459-464.
51. Eriguchi M, Levi F, Hisa T, Yanagie H, Nonaka Y, Take-da Y. Chronotherapy for cancer. Biomed Pharmacother. 2003 Oct;57 Suppl 1:92s-95s.
52. Escobar C., Salgado-Delgado R., Gonzalez-Guerra E., et al. Circadian disruption leads to loss of homeosta-sis and disease. Sleep Disord. 2011; 2011:964510. doi: 10.1155/2011/964510.
53. Feeney KA, Hansen LL, Putker M, et al. Daily magnesium fluxes regulate cellular timekeeping and energy balance. Nature. 2016; 532 (7599):375-379.
54. Gery S, Koeffler HP. Circadian rhythms and cancer. Cell Cycle. 2010;9 (6):1097-1103. doi:10.4161/cc.9.6.11046
55. Goh GH, Maloney SK, Mark PJ, Blache D. Episodic Ultra-dian Events-Ultradian Rhythms. Biology (Basel). 2019;8 (1):15. Published 2019 Mar 14. doi:10.3390/biology8010015
56. Golombek DA, Rosenstein RE. Physiology of circadian entrainment. Physiol Rev. 2010; 90 (3):1063-102.
57. Gonze D, Bernard S, Waltermann C, Kramer A, Her-zel H. Spontaneous synchronization of coupled circadian oscillators. Biophys J. 2005;89 (1):120-129. doi:10.1529/bi-ophysj.104.058388
58. Gouda M, Matsukawa M, Iijima H. Associations between eating habits and glycemic control and obesity in Japanese workers with type 2 diabetes mellitus. Diabetes Metab Syn-dr Obes. 2018; 11:647-658. doi: 10.2147/DMS0.S176749. eCollection 2018.
59. Grant AD, Wilsterman K, Smarr BL, Kriegsfeld LJ. Evidence for a Coupled Oscillator Model of Endocrine Ul-tradian Rhythms. J Biol Rhythms. 2018;33 (5):475-496. doi:10.1177/0748730418791423
60. Gubin G. D. Changes in the Metabolite Content of Tissue Preserved by V. P. Filatov's Method. Bulletin of Experimental Biology and Medicine. 1959. T. 46. № 4. C. 1246-1250.
61. Gubin G. D., Pospelova N. A., Vlasova V. S. Diurnal Rhythm of RNA and glycogen in fasting animals. Bulletin of Experimental Biology and Medicine. 1968. T. 65. № 5. C. 555-557.
62. Gubin G. D. Vital Fixation of Dye by Tissues and Diurnal Physiological Rhythm. Bulletin of Experimental Biology and Medicine. 1968. T. 66. № 2. C. 914-916.
63. Gubin D., Gubin G., Cornelissen G., et al. The human blood pressure chronome: a biological gauge of aging. In Vivo. 1997; 11 (6): 485-494.
64. Gubin D. G., Cornelissen G., Halberg F. et al. Half-weekly and weekly blood pressure patterns in late human ontogeny. Scripta Medica Facultatis Medicae Universitatis Brunensis Masarykianae. 1997; 70: 207-216.
65. Gubin D., Cornelissen G., Weinert D. et al. Circadian disruption and Vascular Variability Disorders (VVD) - mechanisms linking aging, disease state and Arctic shift-work: applications for chronotherapy. World Heart Journal. 2013; 5 (4): 285-306.
66. Gubin D. G., Gubin G. D., Gapon L. I., Weinert D. Daily Melatonin Administration Attenuates Age-Dependent
Disturbances of Cardiovascular Rhythms. Curr. Aging Sci. 2016; 9 (1): 5-13.
67. Gubin DG, Weinert D, Bolotnova TV. Age-Dependent Changes of the Temporal Order - Causes and Treatment. Curr Aging Sci. 2016;9 (1):14-25.
68. Gubin D. G., Weinert D., Rybina S. V., et al. Activity, Sleep and Ambient Light Have a Different Impact on Circa-dian Blood Pressure, Heart Rate and Body Temperature Rhythms. Chronobiology Int. 2017; 34 (5): 632-649. https:// doi.org/10.1080/07420528.2017.1288632
69. Gubin D. G., Nelaeva A. A., Uzhakova A. E., et al. Disrupted circadian rhythms of body temperature, heart rate and fasting blood glucose in prediabetes and type 2 diabetes mellitus. Chronobiol Int. 2017; 34 (8):1136-1148. doi: 10.1080/07420528.2017.1347670.
70. Gubin D. G., Malishevskaya T. N., Astakhov Y. S., et al. Progressive retinal ganglion cell loss in primary open-angle glaucoma is associated with temperature circadian rhythm phase delay and compromised sleep. Chronobiol Int. 2019; 36 (4):564-577. doi: 10.1080/07420528.2019.1566741.
71. Gubin D. G., Weinert D., Solovieva S. V., et al. Melatonin attenuates effects of light-at-night on systolic blood pressure and body temperature but does not affect diastolic blood pressure and heart rate circadian rhythms. Biological Rhythm Research, 2019. Online. https://doi.org/10.1080/09 291016.2018.1564586
72. Halberg F, Visscher MB. Regular diurnal physiological variation in eosinophil levels in five stocks of mice. Proc Soc exp Biol (N.Y.) 1950; 75:846-847. doi: 10.3181/0037972775-18365.
73. Halberg F. [Physiologic 24-hour periodicity; general and procedural considerations with reference to the adrenal cycle]. Int Z Vitaminforsch Beih 1959; 10:225-96.
74. Halberg F, Cornélissen G, Otsuka K, et al. Cross-spectrally coherent ~10.5- and 21-year biological and physical cycles, magnetic storms and myocardial infarctions. Neuroendo-crinol Lett. 2000; 21:233-258.
75. Halberg F, Cornélissen G, Katinas G, et al. Transdisciplinary unifying implications of circadian findings in the 1950s. J Circadian Rhythms. 2003;1 (1):2. Published 2003 Oct 29. doi:10.1186/1740-3391-1-2
76. Halberg F, Powell D, Otsuka K, et al. Diagnosing vascular variability anomalies, not only MESOR-hypertension. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2013;305 (3): H279-H294. doi:10.1152/ajpheart.00212.2013
77. Harding EC, Franks NP, Wisden W. The Temperature Dependence of Sleep. Front Neurosci. 2019; 13:336. Published 2019 Apr 24. doi:10.3389/fnins.2019.00336
78. Hieke AC, Hubert SM, Athrey G. Circadian disruption and divergent microbiota acquisition under extended photo-period regimens in chicken. PeerJ. 2019;7: e6592. Published 2019 Mar 14. doi:10.7717/peerj.6592
79. Hermida RC, Ayala DE, Mojón A, Fernández JR. Blunted sleep-time relative blood pressure decline increases cardiovascular risk independent of blood pressure level - the «normotensive non-dipper» paradox. Chronobiol Int. 2013; 30 (1-2):87-98. doi: 10.3109/07420528.2012.701127. Epub 2012 Oct 5.
80. Hermida R. C., Ayala D. E., Smolensky M. H., et al. Sleep-time blood pressure: Unique sensitive prognostic marker of vascular risk and therapeutic target for prevention. Sleep Med Rev. 2017. 33: 17-27. doi: 10.1016/j.smrv.2016.04.001.
81. Hermida RC, Ayala DE, Fernández JR, Mojón A, Smolensky MH. Hypertension: New perspective on its definition and clinical management by bedtime therapy substantially reduces cardiovascular disease risk. Eur J Clin Invest. 2018; 48 (5): e12909. doi: 10.1111/eci.12909. Epub 2018 Feb 25.
82. Honma K, Honma S, Kohsaka M, Fukuda N. Seasonal variation in the human circadian rhythm: dissociation between sleep and temperature rhythm. Am J Physiol. 1992; 262 (5 Pt 2): R885-91.
83. Hrushesky W. J. Circadian timing of cancer chemotherapy. Science. 1985: 228, 73-75.
84. Hughes ME, Abruzzi KC, Allada R, et al. Guidelines for Genome-Scale Analysis of Biological Rhythms. J Biol Rhythms. 2017;32 (5):380-393. doi:10.1177/0748730417728663
85. Hughey JJ, Hastie T, Butte AJ. ZeitZeiger: Supervised learning for high-dimensional data from an oscillatory system. Nucleic Acids Res. 2016;44: e80.
86. Hughey JJ. Machine learning identifies a compact gene set for monitoring the circadian clock in human blood. Genome Med. 2017; 9:19.
87. Husse J, Eichele G, Oster H. Synchronization of the mammalian circadian timing system: Light can control peripheral clocks independently of the SCN clock: Alternate routes of entrainment optimize the alignment of the body's circadian clock network with external time. Bioessays. 2015; 37 (10):1119-1128.
88. Jakubowicz D, Wainstein J, Landau Z, et al. Influences of Breakfast on Clock Gene Expression and Postprandial Glycemia in Healthy Individuals and Individuals With Diabetes: A Randomized Clinical Trial. Diabetes Care. 2017 Nov;40 (11):1573-1579. doi: 10.2337/dc16-2753. Epub 2017 Aug 22.
89. Jansen SW, Akintola AA, Roelfsema F, et al. Human longevity is characterised by high thyroid stimulating hormone secretion without altered energy metabolism. Sci Rep. 2015; 5:11525. Published 2015 Jun 19. doi:10.1038/srep11525
90. Jehan S, Masters-Isarilov A, Salifu I, et al. Sleep Disorders in Postmenopausal Women. J Sleep Disord Ther. 2015;4 (5):1000212. doi:10.4172/2167-0277.1000212
91. Johnson F, Mavrogianni A, Ucci M, Vidal-Puig A, Ward-le J. Could increased time spent in a thermal comfort zone contribute to population increases in obesity? Obes Rev. 2011 Jul;12 (7):543-51. doi: 10.1111/j.1467-789X.2010.00851.x.
92. Johnston JD, Ordovás JM, Scheer FA, Turek FW. Circadi-an Rhythms, Metabolism, and Chrononutrition in Rodents and Humans. Adv Nutr. 2016;7 (2):399-406. Published 2016 Mar 9. doi:10.3945/an.115.010777
93. Juda M., Vetter C., Roenneberg T. Chronotype modulates sleep duration, sleep quality, and social jet lag in shift-workers. J. Biol. Rhythms. 2013; 28 (2):141-51.
94. Kaczmarek JL, Musaad SM, Holscher HD. Time of day and eating behaviors are associated with the composition and function of the human gastrointestinal microbiota. Am J Clin Nutr. 2017 Nov; 106 (5):1220-1231. doi: 10.3945/ ajcn.117.156380. Epub 2017 Sep 27.
95. Kalafatakis K, Russell GM, Harmer CJ, et al. Ultradi-an rhythmicity of plasma cortisol is necessary for normal emotional and cognitive responses in man. Proc Natl Acad Sci USA. 2018;115 (17): E4091-E4100. doi:10.1073/ pnas.1714239115
96. Kalmbach DA, Schneider LD, Cheung J, et al. Genetic Basis of Chronotype in Humans: Insights From Three Land-
mark GWAS. Sleep. 2017; 40 (2): zsw048. doi:10.1093/sleep/ zsw048
97. Katchman BA, Zhu M, Blain Christen J, Anderson KS. Ec-crine Sweat as a Biofluid for Profiling Immune Biomarkers. Proteomics Clin Appl. 2018;12 (6): e1800010. doi:10.1002/ prca.201800010
98. Kettner NM, Voicu H, Finegold MJ, et al. Circadian Homeostasis of Liver Metabolism Suppresses Hepatocarcino-genesis. Cancer Cell. 2016;30 (6):909-924. doi: 10.1016/j. ccell.2016.10.007
99. Klerman EB, Gershengorn HB, Duffy JF, Kronauer RE. Comparisons of the variability of three markers of the human circadian pacemaker. J Biol Rhythms. 2002; 17:181193.
100. Kolbe I, Oster H. Chronodisruption, Metabolic Homeostasis, and the Regulation of Inflammation in Adipose Tissues. Yale J Biol Med. 2019;92 (2):317-325. Published 2019 Jun 27.
101. Laing EE, Möller-Levet CS, Poh N, et al. Blood transcrip-tome based biomarkers for human circadian phase. Elife. 2017;6: e20214. Published 2017 Feb 20. doi:10.7554/ eLife.20214
102. Leocadio-Miguel M.A., Louzada F. M., Duarte L. L., et al. Latitudinal cline of chronotype. Scientific Reports. 2017; 7:5437.
103. Levi F., Giacchetti S, Zidani R, Brezault-Bonnet C, Tigaud JM, Goldwasser F, Misset JL. Chronotherapy of colorectal cancer metastases. Hepatogastroenterology. 2001. 48, 320322:
104. Lévi F. Circadian chronotherapy for human cancers. Lancet Oncol. 2001; 2 (5):307-15.
105. Lévi F, Okyar A, Dulong S, Innominato PF, Clairam-bault J. Circadian timing in cancer treatments. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2010; 50:377-421. doi: 10.1146/an-nurev.pharmtox.48.113006.094626.
106. Lewy AJ, Cutler NL, Sack RL. The endogenous melatonin profile as a marker of circadian phase position. J Biol Rhythms. 1999; 14:227-236
107. Li HX. The role of circadian clock genes in tumors. Onco Targets Ther. 2019; 12:3645-3660. Published 2019 May 13. doi:10.2147/OTT.S203144
108. Li Y, Hao Y, Fan F, Zhang B. The Role of Microbiome in Insomnia, Circadian Disturbance and Depression. Front Psychiatry. 2018; 9:669. Published 2018 Dec 5. doi:10.3389/ fpsyt.2018.00669
109. Libert S, Bonkowski MS, Pointer K, Pletcher SD, Guarente L. Deviation of innate circadian period from 24 h reduces longevity in mice. Aging Cell. 2012;11 (5):794-800. doi:10.1111/j.1474-9726.2012.00846.x
110. Longo VD, Panda S. Fasting, Circadian Rhythms, and Time-Restricted Feeding in Healthy Lifespan. Cell Metab. 2016;23 (6):1048-1059. doi: 10.1016/j.cmet.2016.06.001
111. Masri S, Sassone-Corsi P. The emerging link between cancer, metabolism, and circadian rhythms. Nat Med. 2018;24 (12):1795-1803. doi:10.1038/s41591-018-0271-8
112. Mazzoccoli G., Pazienza V., Vinciguerra M. Clock genes and clock-controlled genes in the regulation of metabolic rhythms. Chronobiol Int. 2012; 29 (3):227-51. doi: 10.3109/07420528.2012.658127.
113. Millius A, Ueda H. R. Systems Biology-Derived Discoveries of Intrinsic Clocks. Frontiers in Neurology. 2017; 8:25.
114. Minors D., Waterhouse J., Wirz-Justice A. A human
phase-response curve to light. Neurosci Lett. 1991; 133:3640.
115. Möller-Levet CS, Archer SN, Bucca G, et al. Effects of insufficient sleep on circadian rhythmicity and expression amplitude of the human blood transcriptome. Proc Natl Acad Sci U S A. 2013;110 (12): E1132-E1141. doi:10.1073/ pnas.1217154110
116. Munje RD, Muthukumar S, Jagannath B, Prasad S. A new paradigm in sweat based wearable diagnostics biosensors using Room Temperature Ionic Liquids (RTILs). Sci Rep. 2017;7 (1):1950. Published 2017 May 16. doi:10.1038/ s41598-017-02133-0
117. Mure LS, Le HD, Benegiamo G, et al. Diurnal transcriptome atlas of a primate across major neural and peripheral tissues. Science. 2018; 359 (6381): eaao0318. doi:10.1126/ science.aao0318
118. Nelson W., Halberg F. Schedule-shifts, circadian rhythms and lifespan of freely-feeding and meal-fed mice. Physi-ol. Behav. 1986; 38:781-788. doi: 10.1016/0031-9384 (86) 90043-0.
119. Oda GA, Friesen WO. Modeling two-oscillator circadian systems entrained by two environmental cycles. PLoS One. 2018;6 (8): e23895. doi: 10.1371/journal.pone.0023895
120. Panda S. The arrival of circadian medicine. Nat Rev Endocrinol. 2019 Feb;15 (2):67-69. doi: 10.1038/s41574-018-0142-x.
121. Park YM, White AJ, Jackson CL, Weinberg CR, Sandler DP. Association of Exposure to Artificial Light at Night While Sleeping With Risk of Obesity in Women. JAMA Intern Med. 2019 Jun 10. doi: 10.1001/jamainternmed.2019.0571. [Epub ahead of print]
122. Parkar SG, Kalsbeek A, Cheeseman JF. Potential Role for the Gut Microbiota in Modulating Host Circadian Rhythms and Metabolic Health. Microorganisms. 2019;7 (2):41. Published 2019 Jan 31. doi:10.3390/microorganisms7020041
123. Parry BL, Meliska CJ, Sorenson DL, et al. Increased mela-tonin and delayed offset in menopausal depression: role of years past menopause, follicle-stimulating hormone, sleep end time, and body mass index. J Clin Endocrinol Metab. 2008;93 (1):54-60. doi:10.1210/jc.2006-2853
124. Partch C., Green C., Takahashi J. Molecular Architecture of the Mammalian Circadian Clock. Trends in cell biology. 2014; 24 (2):90-99.
125. Patel JC, Khurana P, Sharma YK, Kumar B, Raguma-ni S. Chronic lifestyle diseases display seasonal sensitive co-morbid trend in human population evidence from Google Trends. PLoS One. 2018;13 (12): e0207359. Published 2018 Dec 12. doi: 10.1371/journal.pone.0207359
126. Plikus MV, Andersen B. Skin as a window to body-clock time. Proc Natl Acad Sci USA. 2018;115 (48):12095-12097. doi:10.1073/pnas.1817419115
127. Pittendrigh CS, Bruce VG. Daily rhythms as coupled oscillator systems and their relation to thermoperiodism and photoperiodism. In: Withrow RB, editor. In Photoperio-dism and related phenomena in plants and animals. Washington, DC: Am Assoc Adv Sci; 1959. pp. 475-505
128. Poggiogalle E, Jamshed H, Peterson CM. Circadian regulation of glucose, lipid, and energy metabolism in humans. Metabolism. 2018; 84:11-27. doi: 10.1016/j.metab-ol.2017.11.017
129. Potter GD, Skene DJ, Arendt J, et al. Circadian Rhythm and Sleep Disruption: Causes, Metabolic Consequences,
and Countermeasures. Endocr Rev. 2016;37 (6):584-608. doi:10.1210/er.2016-1083
130. Provencio I., Warthen D. M. Melanopsin, the photopigment of intrinsically photosensitive retinal ganglion cells. Wiley Interdiscip Rev Membr Transp Signal. 2012; 1 (2):228-23.
131. Purnell BS, Thijs RD, Buchanan GF. Dead in the Night: Sleep-Wake and Time-Of-Day Influences on Sudden Unexpected Death in Epilepsy. Front Neurol. 2018; 9:1079. Published 2018 Dec 11. doi:10.3389/fneur.2018.01079
132. Putilov A. A., Donskaya O. G., Verevkin E. G. How many diurnal types are there? A search for two further «bird species». Personality and Individual Differences. 2015. 72: 1217.
133. Putilov A. A., DorokhovV. B., Puchkova A. N., Ar-senyev G. N., Sveshnkiov D. S. Genetic-based signatures of the latitudinal differences in chronotype. Biological Rhythm Research, 2018. https://doi.org/10.1080/09291016.2018.146 5249
134. Putilov AA. Owls, larks, swifts, woodcocks and they are not alone: A historical review of methodology for multidimensional self-assessment of individual differences in sleep-wake pattern. Chronobiol Int. 2017;34 (3):426-437. doi: 10.1080/07420528.2017.1278704. Epub 2017 Jan 27.
135. Putker M, Crosby P, Feeney KA, et al. Mammalian Circadi-an Period, But Not Phase and Amplitude, Is Robust Against Redox and Metabolic Perturbations. Antioxid Redox Signal. 2018; 28 (7):507-520. doi:10.1089/ars.2016.6911
136. Reinberg A., Smolensky MH., Touitou Y. The full moon as a synchronizer of circa-monthly biological rhythms: Chron-obiologic perspectives based on multidisciplinary naturalistic research. Chronobiol Int. 2016; 33 (5):465-79. doi: 10.3109/07420528.2016.1157083.
137. Reinberg AE, Dejardin L, Smolensky MH, Touitou Y. Seven-day human biological rhythms: An expedition in search of their origin, synchronization, functional advantage, adaptive value and clinical relevance. Chronobiol Int. 2017; 34 (2):162-191. doi: 10.1080/07420528.2016.1236807.
138. Reppert S. M., Weaver D. R. Coordination of circadian timing in mammals. Nature. 2002. 418, 935-941. 10.1038/na-ture00965
139. Roche VP, Mohamad-Djafari A, Innominato PF, et al. Thoracic surface temperature rhythms as circadian biomarkers for cancer chronotherapy. Chronobiol Int. 2014; 31 (3):409-420. doi:10.3109/07420528.2013.864301
140. Roenneberg T, Wirz-Justice A, Merrow M. Life between clocks: daily temporal patterns of human chronotypes. J Biol Rhythms. 2003; 18:80-90.
141. Roenneberg T., Kuehnle T., Juda M. et al. Epidemiology of the human circadian clock. Sleep Med Rev. 2007; 11 (6):429-38.
142. Ruben MD, Wu G, Smith DF, et al. A database of tissue-specific rhythmically expressed human genes has potential applications in circadian medicine. Sci Transl Med. 2018; 10 (458). pii: eaat8806. doi: 10.1126/scitranslmed.aat8806.
143. Sandler O., Mizrahi S. P., Weiss N., et al. Lineage correlations of single cell division time as a probe of cell-cycle dynamics. Nature. 2015 Mar 26;519 (7544):468-71. doi: 10.1038/nature14318. Epub 2015 Mar 11.
144. Scheer FA, Shea SA. Human circadian system causes a morning peak in prothrombotic plasminogen activator inhibi-tor-1 (PAI-1) independent of the sleep/wake cycle. Blood. 2014;123 (4):590-593. doi:10.1182/blood-2013-07-517060
145. Schmal C, Herzog ED, Herzel H. Measuring Relative Coupling Strength in Circadian Systems. J Biol Rhythms. 2018;33 (1):84-98. doi:10.1177/0748730417740467
146. Schwartz MD, Congdon S, de la Iglesia HO. Phase misalignment between suprachiasmatic neuronal oscillators impairs photic behavioral phase shifts but not photic induction of gene expression. J Neurosci. 2010; 30 (39):13150-6. doi: 10.1523/JNEUR0SCI.1853-10.2010.
147. Skene DJ, Skornyakov E, Chowdhury NR, et al. Separation of circadian- and behavior-driven metabolite rhythms in humans provides a window on peripheral oscillators and metabolism. Proc Natl Acad Sci USA. 2018;115 (30):7825-7830. doi:10.1073/pnas.1801183115
148. Smolensky MH, Reinberg AE, Fischer FM. Working Time Society consensus statements: Circadian time structure impacts vulnerability to xenobiotics-relevance to industrial toxicology and nonstandard work schedules. Ind Health. 2019;57 (2):158-174. doi:10.2486/indhealth.SW-2
149. Squire T, Buchanan G, Rangiah D, et al. Does chronomodu-lated radiotherapy improve pathological response in locally advanced rectal cancer? Chronobiol Int. 2017;34 (4):492-503. doi: 10.1080/07420528.2017.1301462. Epub 2017 Mar 29.
150. Strogatz SH, Stewart I. Coupled oscillators and biological synchronization. Sci Am. 1993 Dec;269 (6):102-9.
151. Sulli G, Rommel A, Wang X, et al. Pharmacological activation of REV-ERBs is lethal in cancer and oncogene-induced senescence. Nature. 2018;553 (7688):351-355. doi:10.1038/ nature25170
152. Sutton EF, Beyl R, Early KS, et al. Early Time-Restricted Feeding Improves Insulin Sensitivity, Blood Pressure, and Oxidative Stress Even without Weight Loss in Men with Prediabetes. Cell Metab. 2018; 27 (6):1212-1221.e3. doi:10.1016/j.cmet.2018.04.010
153. Takahashi J. S. Transcriptional architecture of the mammalian circadian clock. Nat Rev Genet. 2017; 18 (3):164-179.
154. Takahashi M, Haraguchi A, Tahara Y, et al. Positive association between physical activity and PER3 expression in older adults. Sci Rep. 2017; 7: 39771. doi:10.1038/srep39771
155. Tokuda IT, Ono D, Honma S, Honma KI, Herzel H. Coherency of circadian rhythms in the SCN is governed by the interplay of two coupling factors. PLoS Comput Biol. 2018;14 (12): e1006607. Published 2018 Dec 10. doi: 10.1371/jour-nal.pcbi.1006607
156. Touitou Y., Reinberg A., Touitou D. Association between light at night, melatonin secretion, sleep deprivation, and the internal clock: Health impacts and mechanisms of cir-cadian disruption. Life Sci. 2017. 15; 173:94-106.
157. Troutt JS, Rudling M, Persson L, et al. Circulating human hepcidin-25 concentrations display a diurnal rhythm, increase with prolonged fasting, and are reduced by growth hormone administration. Clin Chem. 2012 Aug;58 (8):1225-32. doi: 10.1373/clinchem.2012.186866. Epub 2012 Jun 7.
158. Turco M, Biscontin A, Corrias M, et al. Diurnal preference, mood and the response to morning light in relation to polymorphisms in the human clock gene PER3. Sci Rep. 2017;7 (1):6967. Published 2017 Jul 31. doi:10.1038/s41598-017-06769-w
159. Van Cauter E, Spiegel K: Circadian and sleep control of hormones. In Turek FW, Zee PC (eds): Regulation of Sleep and Circadian Rhythms. New York: Marcel Dekker, 1999, p. 399,
160. van den Berg R, Noordam R, Kooijman S, et al. Familial longevity is characterized by high circadian rhythmicity of serum cholesterol in healthy elderly individuals. Aging Cell. 2017;16 (2):237-243. doi:10.1111/acel.12547
161. van der Veen DR, Gerkema MP. Unmasking ultradian rhythms in gene expression. FASEB J. 2017;31 (2):743-750. doi:10.1096/fj.201600872R
162. van der Vorst EPC, Peters LJF, Müller M, et al. G-Protein Coupled Receptor Targeting on Myeloid Cells in Atherosclerosis. Front Pharmacol. 2019; 10:531. Published 2019 May 22. doi:10.3389/fphar.2019.00531
163. Vargas I, Vgontzas AN, Abelson JL, et al. Altered ultradian cortisol rhythmicity as a potential neurobiologic substrate for chronic insomnia. Sleep Med Rev. 2018; 41:234-243. doi: 10.1016/j.smrv.2018.03.003
164. Vieira Musse GN, Moreira T, Ayumi Kimura M, et al. Skipping breakfast concomitant with late-night dinner eating is associated with worse outcomes following ST-segment elevation myocardial infarction. Eur J Prev Cardiol. 2019 Apr 17:2047487319839546. doi: 10.1177/2047487319839546. [Epub ahead of print]
165. Vlachou D., Bjarnason G. A., Giacchetti S., Lévi F., Rand D. A. TimeTeller: a New Tool for Precision Circadi-an Medicine and Cancer Prognosis. bioRxiv. 622050; doi: https://doi.org/10.1101/622050
166. Voigt RM, Forsyth CB, Green SJ, et al. Circadian disorganization alters intestinal microbiota. PLoS One. 2014;9 (5): e97500. Published 2014 May 21. doi: 10.1371/journal. pone.0097500
167. Walker JJ, Terry JR, Lightman SL. Origin of ultradian pulsatility in the hypothalamic-pituitary-adrenal axis. Proc Biol Sci. 2010;277 (1688):1627-1633. doi:10.1098/ rspb.2009.2148
168. Walters JF, Hampton SM, Ferns GA, Skene DJ. Effect of menopause on melatonin and alertness rhythms investigated in constant routine conditions. Chronobiology international. 2005; 22:859-872.
169. Ward EM, Germolec D, Kogevinas M, et al. Carcinogenicity of night shift work. Lancet Oncol. 2019 Jul 4. pii: S1470-2045 (19) 30455-3. doi: 10.1016/S1470-2045 (19) 30455-3.
170. Weljie AM, Meerlo P, Goel N, et al. Oxalic acid and diacylg-lycerol 36:3 are cross-species markers of sleep debt. Proc Natl Acad Sci USA. 2015;112 (8):2569-2574.
171. Weinert D., Gubin D. The Circadian Body Temperature Rhythm - Origin and Implications for Health and Well-being. Tyumen Medical Journal. 2018. 20 (2):6-14. (Weinert D., Gubin D. G. The Circadian Body Temperature Rhythm - Origin and Implications for Health and Wellbe-ing. Тюменский медицинский журнал. 2018. Т. 20. № 2. С. 6-14.
172. Winczyk K, Pawlikowski M. Time of day-dependent effects of thyroliberin and thyrotropin on thymocyte proliferation in rats. Neuroimmunomodulation.2000. 7: 89-91. doi:10.1159/000026425.
173. Winter C., Silvestre-Roig C., Ortega-Gomez A., et al. Chrono-pharmacological Targeting of the CCL2-CCR2 Axis Ameliorates Atherosclerosis. Cell Metab. 2018 Jul 3;28 (1):175-182.e5. doi: 10.1016/j.cmet.2018.05.002.
174. Wittenbrink N, Ananthasubramaniam B, Münch M, et al. High-accuracy determination of internal circadian time from a single blood sample. J Clin Invest. 2018;128 (9):3826-3839. doi:10.1172/JCI120874
175. Woelders T., Beersma D., Gordijn M., et al. Daily Light Exposure Patterns Reveal Phase and Period of the Human Circadian Clock. J. Biol. Rhythms. 2017; 32 (3):274-286.
176. Wong PM, Hasler BP, Kamarck TW, Muldoon MF, Manuck SB. Social jetlag, chronotype, and cardiometabolic risk. J Clin Endocrinol Metab. 2015;100 (12):4612-4620.
177. Wu L, Reddy AB. Rethinking the clockwork: redox cycles and non-transcriptional control of circadian rhythms. Biochem Soc Trans. 2014; 42 (1):1-10. doi: 10.1042/ BST20130169.
178. Wu YE, Enoki R, Oda Y, et al. Ultradian calcium rhythms in the paraventricular nucleus and subparaventricular zone in the hypothalamus. Proc Natl Acad Sci USA. 2018;115 (40): E9469-E9478. doi:10.1073/pnas.1804300115
179. Wu G, Ruben MD, Schmidt RE, et al. Population-level rhythms in human skin with implications for circadian medicine. Proc Natl Acad Sci USA. 2018;115 (48):12313-12318. doi:10.1073/pnas.1809442115
180. Wyse CA, Selman C, Page MM, Coogan AN, Hazlerigg DG. Circadian desynchrony and metabolic dysfunction; did light pollution make us fat? Med Hypotheses. 2011 Dec;77 (6):1139-44. doi: 10.1016/j.mehy.2011.09.023.
181. Zavala E, Wedgwood KCA, Voliotis M, et al. Mathematical Modelling of Endocrine Systems. Trends Endocrinol Metab. 2019;30 (4):244-257. doi: 10.1016/j.tem.2019.01.008
182. Zhao J, Warman GR, Cheeseman JF. Clock gene expression and locomotor activity predict death in the last days of life in Drosophila melanogaster. Sci Rep. 2018;8 (1):11923. Published 2018 Aug 9. doi:10.1038/s41598-018-30323-x
183. Zhu B, Zhang Q, Pan Y, et al. A Cell-Autonomous Mammalian 12 hr Clock Coordinates Metabolic and Stress Rhythms. Cell Metab. 2017;25 (6):1305-1319.e9. doi: 10.1016/j.cmet.2017.05.004
184. Zhu S, Ge J, Liu Z, et al. Circadian Rhythm Influences the Promoting Role of Pulsed Electromagnetic Fields on Sciatic Nerve Regeneration in Rats. Front Neurol. 2017 Mar 15; 8:101. doi: 10.3389/fneur.2017.00101. eCollection 2017.
185. Zylka MJ, Shearman LP, Weaver DR, Reppert SM. Three period homologs in mammals: differential light responses in the suprachiasmatic circadian clock and oscillating transcripts outside of brain. Neuron. 1998; 20 (6):1103-10.
186. Агаджанян Н. А., Губин Д. Г. Десинхроноз: механизмы развития от молекулярно-генетического до системного уровня. Успехи физиол. наук. 2004; 35 (2): 57-72.
187. Ветошкин А. С. Эффективность хронотерапии артериальной гипертонии с учетом клинико-патогенентических особенностей хр оно структуры артериального давления в условиях вахтового режима труда в Заполярье. Дисс... д. м. н., Томск, 2014, 316 с.
188. Ветошкин А. С., Шуркевич Н. П., Гапон Л. И. и др. Возможности хронотерапии в восстановлении суточного ритма артериального давления у больных артериальной гипертонией в условиях вахты за Полярным кругом (Ямбург). Справочник врача общей практики. 2014; (3): 47-56.
189. Губин Г. Д., Чесноков А. А. Биоритм как диагностический тест нормы и патологии. Лабораторное дело. 1976. № 7. С. 432.
190. Губин Г. Д., Герловин Е. Ш. Суточные ритмы биологических процессов и их адаптивное значение в онто-и филогенезе позвоночных. Новосибирск: Наука, 1980. 276 с.
191. Губин Г. Д., Вайнерт Д. Биоритмы и возраст. Успехи фи-зиол. наук. 1991. Т. 22. С. 77-96.
192. Губин Г. Д., Губин Д. Г. Классификация десинхронозов по причинному фактору и механизмам развития. Фундаментальные исследования. 2004; 1:50.
193. Губин Д. Г., Губин Г. Д., Гапон Л. И. Преимущества использования хр оно биологических нормативов при анализе данных амбулаторного мониторинга артериального давления. Вестник аритмологии. 2000. 16: 8494.
194. Губин Д. Г. Молекулярные механизмы циркадианных ритмов и принципы развития десинхроноза. Успехи физиологических наук. 2013. Т. 44, № 4. С. 65-87.
195. Губин Д. Г. Околонедельные (циркасептанные) ритмы в физиологии (обзор). Успехи современного естествознания.- 2015.- № 1-8.- С. 1268-1272;
196. Губин Д. Г., Ветошкин А. С., Болотнова Т. В. и др. Взаимосвязь суточного профиля, вариабельности и структуры циркадианных ритмов артериального давления и частоты сердечных сокращений с хронотипом у вахтовиков Арктики. Медицинская наука и образование Урала. 2015. Т. 16. № 2-1 (82). С. 108-113.
197. Губин Д. Г. Околонедельные (циркасептанные) ритмы в физиологии (обзор). Успехи современного естествознания. 2015. № 1-8. С. 1268-1272.
198. Губин Д. Г., Вайнерт Д. Динамика временной организации в процессе старения: I. Центральные и периферические механизмы. Успехи геронтологии. 2015; Т. 28 N 2. С.257-268.
199. Губин Д. Г., Вайнерт Д. Динамика временной организации в процессе старения: 2. Системные механизмы и способы коррекции возрастного десинхроноза. Успехи геронтологии 2015; Т. 28 N 3. С.423-434.
200. Губин Д. Г., Вайнерт Д., Соловьева С. В. и др. Эндогенный суточный ритм артериального давления в норме. Как он выглядит и его отличия от результатов амбулаторного мониторинга. Тюменский медицинский жур-
нал. 2018. Т. 20. № 1. С. 3-6.
201. Губин Д. Г., Вайнерт Д., Соловьева С. В., Дуров А. М. Роль активности, сна и внешней освещенности в суточной динамике артериального давления // Медицинский алфавит. 2018. № 3, том № 1. Артериальная гипертензия. С. 20-23.
202. Губин Д. Г., Малишевская Т. В., Вайнерт Д., и др. Особенности циркадианного ритма внутриглазного давления при стабильной и прогрессирующей первичной открытоугольной форме глаукомы. Тюменский медицинский журнал. 2018. Т. 20, № 3: 3-9.
203. Шипицина Н.В, Шуркевич Н. П., Ветошкин А. С. и др. Эффективность годовой хронотерапии ингибитором АПФ (лизиноприл) у больных артериальной гипертонией условиях заполярной вахты. Уральский медицинский журнал. 2014; 3: С. 89-94.
204. Шуркевич Н. П., Ветошкин А. С., Пошинов Ф. А. и др. Влияние хронотерапии на клиническое течение и образ жизни больных артериальной гипертонией в условиях заполярной вахты Уральский медицинский журнал. 2013; 106 (3): 41-48.
205. Шуркевич Н. П., Шипицына Н. В., Ветошкин А. С. и др. Преимущества хронотерапии антагонистом кальция и бета-адреноблокатором у больных артериальной гипертонией в условиях вахтового труда в заполярье. Уральский медицинский журнал. 2015; 1 (124): 57-63.
206. Шуркевич Н. П., Ветошкин А. С., Губин Д. Г. и др. Преимущества персонализированного подхода к хронотерапии артериальной гипертензии у вахтовиков Ямала. Артериальная гипертензия. 2016; (22) 1: 6-14.
Сведения об авторе
Губин Денис, ФГБОУ ВО Тюменский государственный медицинский университет, Тюмень; Тюменский кардиологический научный центр, Томский национальный исследовательский медицинский центр РАМН, Томск, Россия.
Адрес для переписки: e-mail: dgubin@mail.ru
Gubin D. G.
Tyumen State Medical University, Tyumen, Russia
Tyumen Cardiology Research Center, Tomsk National Research Medical Center, Russian Academy of Science, Tomsk, Russia
CHRONODIAGNOSTICS AND CHRONOTHERAPY -FRONTIERS FOR PERSONALIZED CLINICAL MEDICINE
Ignoring the timing in the diagnosis and treatment of diseases becomes an anachronism. Expression of majority of omnipresent genes follow circadian rhythm. Consequently, the existence of a pronounced 24-hour variability of clinically most valuable parameters means just one thing - ignorance or misunderstanding circadian variability will inevitably lead to incorrect interpretation of the results and a high frequency of diagnostic errors. In addition, the variability of physiological functions changes with the development and progression of pathology, losing its order. Amplitude-phase parameters of the circadian rhythm are of special interest for the development of chronodiagnostic methods.
On the other hand, the time of prescribing a drug or other therapeutic or preventive action can critically affect its result. Decisive conditions for the breakthrough and translation of fundamental knowledge of chronobiology into practical healthcare (chrono-medicine) are: 1). Development of universal criteria for the methodology of sampling, analysis and interpretation of the results of dynamic observations and 2). Development of a simple but accurate method for estimating endogenous circadian rhythm phase. The paper presents a comparative analysis of methods for assessing the phase of circadian rhythm and considers the prospects for the implementation of personalized chronodiagnostics and chronotherapy.
Keywords: circadian rhythm, circadian, biological clock, diagnosis, therapy, personalized medicine, chronotype, phase, amplitude, circadian phenotype, synchronization, circadian disruption.
