CC BY
80
Хроническое облучение в малых дозах и смертность: информация Национального регистра работников радиационных производств Великобритании
Мюрхед К.Р., Кендалл Г.М., Литтл М.П.
Национальный совет по радиологической защите,
Чилтон, Дидкот, Оксон; Великобритания
Изучение персонала радиационных производств является прямым способом оценки рисков, связанных с хроническим облучением в малых дозах. Национальный регистр работников радиационных производств, НРРРП (The National Registry for Radiation Workers, NRRW) представляет собой крупнейшую эпидемиологическую организацию, занимающуюся изучением персонала радиационных производств в Великобритании. Первый анализ НРРРП основывался на когорте около 95000 работающих, с коллективной дозой около 3200 чел.-Зв, за которыми велось наблюдение, главным образом, до конца 1988 г. Получен явный "эффект здоровых работников", показатель смертности для большинства причин смерти был ниже общенациональных показателей. Изучение смертности в зависимости от дозы внешнего облучения показало статистически значимый тренд риска лейкемии (отличной от хронической лимфатической лейкемии) от дозы. Оценки границ достоверности для радиационных рисков в этом исследовании велики. Однако, результаты НРРРП и других исследований профессионалов согласуются с оценками рисков, рекомендованных Международной комиссией по радиологической защите. Дальнейший анализ НРРРП, основанный на большей когорте и с более длительным периодом наблюдения, а также продолжающееся международное совместное изучение персонала радиационных производств, позволит уменьшить неопределенности в оценках риска онкологических заболеваний, обусловленного малыми дозами и малыми мощностями доз.
Chronic Low Level Radiation and Mortality: Information from the UK National Registry for Radiation Workers
Muirhead C.R., Kendall G.M., Little M.P.
National Radiological Protection Board, Chilton, Didcot, Oxon; UK
Studies of radiation workers provide a direct means of assessing risks associated with chronic low dose radiation exposure. The National Registry for Radiation Workers (NRRW) is the largest epidemiological study of UK radiation workers. The first NRRW analysis was based on a cohort of about 95000 workers with a collective dose of about 3200 man Sv, followed up in most instances to the end of 1988. There was a clear healthy worker effect, mortality rates for major causes of death were lower than national values. Analyses of mortality in relation to external dose showed a statistically significant trend with dose in the risk of leukaemia (other than chronic lymphatic leukaemia). The confidence intervals for radiation risks estimated from this study are wide. However, the results from the NRRW and from other occupational studies are consistent with the risk estimates recommended by International Commission on Radiological Protection. Further analyses of the NRRW utilising a larger cohort with a longer follow-up, together with an on-going international collaborative study of radiation workers, will reduce uncertainties in estimates of cancer risks associated with low doses and low dose rates.
Введение
Оценки рисков, связанных с воздействием ионизирующего излучения, основываются, главным образом, на изучении лиц, переживших атомную бомбардировку Хиросимы и Нагасаки [21], и людей, получивших облучение в медицинских целях. Обзор этих исследований был проведен недавно Научным комитетом по действию атомной радиации ООН [23]. Многие лица, включенные в эти исследования, были облучены в дозах, превышающих дозы профессионального облучения, которые были получены ими почти мгновенно. Поэтому, чтобы использовать эти данные для предсказания
рисков, обусловленных профессиональным облучением, требуется дополнительная информация о том, как экстраполировать риски к малым дозам и малым мощностям доз. С другой стороны прямое свидетельство эффектов профессионального облучения может быть получено в эпидемиологических исследованиях среди работников радиационных производств.
Разнообразные исследования, связанные с работниками радиационных производств, были проведены в различных странах. Одна из трудностей подобных отдельных работ заключается в обеспечении масштаба исследований, достаточного для получения статистически значимого повышенного
59
риска. По оценкам МКРЗ [17], в частности, требуются очень большие когорты и длительный период наблюдения. Впоследствии, в работе Кардис с соавт. [7] (см. также [16]) были объединены данные по группам работников из США, Великобритании и Канады для получения единой когорты порядка 95000 чел. В Великобритании, после обширных консультаций с заинтересованными сторонами Национальный совет по радиологической защите образовал в 1976 г. Национальный регистр работников радиационных производств (НРРРП) для проведения максимально масштабного исследования среди работников радиационных производств Великобритании [12, 14].
В данной работе проводится описание изучаемой НРРРП популяции, методы сбора данных и наблюдения, а также результат первого анализа. Более подробные сведения содержатся в работах [18-20]. Также кратко описаны схема второго анализа материалов НРРРП и продолжающееся Международное совместное исследование работников радиационных производств, для которого
Данные, собираемые на служащих, включали персональные идентификаторы, такие, как номер национального страхового документа, дату рождения и пол, от которых зависят показатели смертности, а также сведения о дозе облучения. Около 5% работающих имели два или более места работы в организациях, участвующих в исследовании. В этих случаях конструировалась обобщенная доза и история производственной деятельности.
Данные, представленные участвующими организациями об индивидуальных дозах внешнего облучения, были более подробными и точными, чем та информация, которая обычно доступна при эпидемиологических исследованиях. Однако, следует признать, что индивидуальные записи о дозе облучения первоначально делались так, чтобы обеспечить согласование с нормами радиационной безопасности. С тем, чтобы улучшить оценки дозы для эпидемиологического исследования,
НРРРП формирует компонент когорты по Великобритании.
Изучаемая популяция и сбор данных
Изучаемая в рамках НРРРП популяция была определена очень широко и включала всех, подвергающихся воздействию ионизирующего излучения в процессе работы и для кого сохранялись записи доз облучения. Практические соображения ограничили первый анализ НРРРП 95217 служащими пяти ведущих организаций ядерной промышленности (табл. 1). Из этих работников, только немногим больше 40000, были включены в несколько исследований, результаты которых опубликованы ранее [2-4, 22]. Работникам радиационных производств была предоставлена возможность отказаться от занесения в регистр. Однако, лишь менее 1,5% воспользовались ею при первом анализе, а анонимные статистические данные на этих лиц показали сходную картину с участниками исследований.
были введены соответствующие поправки для доз, пороговых доз и изменений в величине калибровки. После введения этих поправок коллективная доза внешнего облучения составила 3198 чел.-Зв, а средняя доза внешнего облучения за время жизни - 33,6 мЗв. Из таблицы 1 следует, что распределение дозы, полученное за время жизни, было несимметричным; 62% работающих имели дозу менее 10 мЗв, тогда как 8% имели дозу, превышающую 100 мЗв. Хотя более половины работников последней категории относились к предприятиям "British Nuclear Fuels", значительное число лиц из этой дозовой группы работали в других организациях, например, “UK Atomic Energy
Authority”, а также находящихся в ведении Военной службы радиологической защиты (DRPS).
Оценка обоснованности данных представляет собой важный аспект исследований, подобных этому. Личные данные и информация о дозах про-
Таблица 1
Изучаемая популяция по кумулятивной дозе и ведомственной принадлежности
Число работников на диапазон доз (мЗв) Всего Коллектив- Средняя
< 10 II 10- II 50- || 100+ работников (чел.-Зв) (мЗв)
"Бритиш Нюклеар Фьюэлз" 10223 7464 3038 4847 25617 1805 70,4
Министерство обороны -Объединение атомного вооружения 8599 1249 239 154 10241 85 8,3
Министерство обороны -Служба военной радиологической защиты 20717 4635 1018 876 27246 381 14,0
"Нюклеар Электрик" 4490 2533 696 480 8199 198 24,1
Комитет по атомной энергии Великобритании 14916 5455 1631 1912 23914 730 30,5
60
верялись с позиций медицинской физики и соотносились с другими документами, имевшимися у служащих, либо выборочно, либо постоянно. Данные по некоторым группам, которые уже были предметом ранее опубликованных анализов, были предварительно ранее проверены соответствующими специалистами. В целом, уровень ошибок был низким.
Информация, относящаяся к длительному наблюдению
Информация о смертности среди членов когорты НРРРП была получена первоначально из центральных регистров национальной службы здравоохранения (ЦРНСЗ) по Англии, Уэлсу и Шотландии. Идентифицирующая информация на членов когорты направлялась в ЦРНСЗ, с тем, чтобы эти лица были специально отмечены в регистрах. Когда "отмеченный" человек умирает, копия свидетельства о смерти направляется ученым НРРРП. Для крупномасштабных исследований, таких, какие проводит НРРРП, централизованная система, обеспечивающая пассивное наблюдение за членами когорты, очень выгодна, так как для проведения активного наблюдения за всей когортой потребовались бы очень большие средства. Данные по длительному наблюдению проверялись либо на выборочной основе, либо, для некоторых групп, целиком. Эти проверки осуществлялись не только в ЦРНСЗ, но также и в других местах, в частности в Департаменте социальной защиты.
Результаты анализа смертности
Из 95217 работающих за 69 не было обеспечено удовлетворительное слежение, 1850 отмечены как эмигрировавшие, а 6660 умерли до истечения времени наблюдения, которое в большинстве случаев датировалось концом 1988 г. Стандартизованная относительная смертность (СОС) (отношение наблюдаемого числа случаев к ожидаемому) рассчитывалась [10] с использованием общей численности населения Англии и Уэлса в качестве сравнения и исключала первые 10 лет после начала радиационных работ (2 года в случае лейкемии) для того, чтобы учесть латентный период для любого радиационного эффекта. Из таблицы 2 видно, что наблюдался сильный "эффект здоровых работников”; СОС для большинства причин смерти были значительно ниже 100. Это свидетельствует о том, что показатель смертности для когорты НРРРП был, в целом, ниже, чем для всего населения. Среди отдельных причин смерти СОС для лейкемии, исключая хроническую лимфатическую лейкемию, составлял 93% (на основе 44 смертей), но не отличался статистически достоверно от 100% (р>0,05). Единственным заболеванием, классифицированным как имеющим значительно повышенный СОС, был рак щитовидной железы (СОС 303%, р<0,01, на основании 9 смертей). Дальнейшее изучение не выявило какой-либо связи между риском рака щитовидной железы и зарегистрированной дозой внешнего облучения или рабочим листом данного лица.
Таблица 2
Стандартизованная относительная смертность для главных причин смерти в НРРРП
Число смертей а СОС % 95% доверит.
Наблюдаемое Ожидаемое интервал
Все случаи 4884 5737,6 85 б 83-87
Все злокачественные новообразования 1363 1606,2 86 б 81-90
Все установленные ненасильственные случаи, отличные от злокачественных новообразований 3250 3886,7 84 б 81-86
Все несчастные случаи и случаи насильственной смерти 204 261,4 78 б 68-89
(а) - исключая первые 10 лет после начала радиационной работы;
(б) - р < 0,001.
Ввиду возможной путаницы, свойственной использованию внешней контрольной группы, больший акцент делается на анализе внутренней когорты НРРРП. Были проверены тренды зависимости смертности от зарегистрированной дозы внешнего облучения [1, 11] по отношению к возрасту, полу, периоду регистрации, производственной классификации (заменитель социального класса) и первого места работы. Для всех известных случаев, отличных от злокачественных новообразований, оцененный избыточный относительный риск (ОР) на единицу дозы был очень близок к нулю
(0,01 Зв-1, 90% доверительный интервал (-0,30;
0,36)), тогда как для всех злокачественных новообразований было получено некоторое свидетельство возрастания тренда (односторонняя р=0,10). В отличие от двух более ранних исследований [2, 3], которые включены в базу данных НРРРП, не было существенной тенденции роста риска рака предстательной железы с дозой (р=0,28). Тренд с дозой риска множественной миеломы достиг уровня статистической значимости (избыточный ОР 6,9 Зв-1, 90% доверительный интервал (-0,03; 46), р=0,06), хотя на этот резуль-
61
тат повлияли, главным образом, лица, представленные в опубликованном ранее Селафилдском исследовании [22]. Наблюдался возрастающий тренд риска лейкемии с дозой, которая достигала статистической значимости, когда исключался доверительный интервал 0 (р=0,03). Дальнейший анализ показал, что на этот результат повлияли, главным образом, данные по хронической миело-идной лейкемии [20]. Исключение работников, которые контролировались по внутреннему облучению, или пренебрежение поправками к хронологии накопления дозы слабо влияло на эти результаты. Более того, данные по лейкемии были устойчивы к выбору различных лаг-периодов в диапазоне 0 - 5 лет [20].
Обсуждение
В таблице 3 сравниваются оценки риска рака по данным НРРРП с оценками, полученными при изучении смертности среди лиц, переживших атомную бомбардировку Японии [21], и с результатами объединенного исследования 45000 рабочих в США [13]. Наряду с избыточным относительным риском представлены также пожизненные (в течение предстоящей продолжительности жизни) риски, основанные на подходящих прогнозных моделях [19]. Хотя основные оценки НРРРП при-
мерно вдвое выше значений, рекомендованных Международной комиссией по радиологической защите (МКРЗ) [17], которые основаны на применении коэффициента эффективности 2 (DDREF=2), связанного с дозой и мощностью дозы для японских данных, из таблицы 3 можно видеть, что 90% доверительный интервал, использованный НРРРП, очень широк и включает значения МКРЗ. Более того, основные оценки риска американского исследования отрицательны как для злокачественных новообразований, так и для лейкемии. Если объединить оценки риска по данным американского исследования и НРРРП [13], то общие оценки избыточного относительного риска, а именно, 0,3 Зв-1 (90% доверительный интервал, (0,2; 0,8)) для всех злокачественных новообразований и 1,2 Зв"1 (90% доверительный интервал, (0,5; 4,3)) для лейкемии весьма близки к японским данным, приведенным в таблице 3. Хотя доверительные интервалы велики, они охватывают оценки риска МКРЗ. Объединенный анализ [7] данных по рабочим США, подгруппы рабочих Великобритании [9] и группы канадских рабочих [15] также позволяет заключить, что оценки риска, на которых строится основа современных рекомендаций по радиационной защите, едва ли содержат значительные ошибки.
Таблица 3
Сравнение оценок риска по результатам изучения лиц, переживших атомную бомбардировку Японии, НРРРП и обновленной объединенной когорты работников атомной промышленности США
Пережившие атомную бомбардировку а НРРРП Работники атомной промышленности США6
Размер когорты 75991 95217 44943
Человеко-лет (тыс.) 2185 1218 853
Коллективная доза (чел.-Зв) 10000 3198 1237
Диапазон доз (Зв) 0-4 0-0,5 0-0,5 0-0,5
Избыточный относительный риск, Зв-1
(90% доверительный интервал)
Все злокачественные 0,41 с 0,38 с 0,47 0
новообразования
(0,32; 0,52) (-0,12; 1,20) (<0,08)
Лейкемии 5,2 д 2,4 д 4,3 -1,0
(3,8; 7,1) ф (0,40; 13,6) (<0,22)
Пожизненный риск, % Зв-1 МКРЗ
(90% доверительный интервал)
Все злокачественные 4 с 10 <0
новообразования
(3; 5) ф (<0,26)
Лейкемии 0,4 с 0,76 <0
(0,3; 0,55) ф (0,07; 2,4)
(а) Результаты представлены как для всей когорты лиц, переживших атомную бомбардировку, так и для тех из них, кто получил дозу 0,5 Зв или менее [21].
(б) Рабочие из Хенфорда, ОК Ридчла и Рони Флетс [13].
(с) Значение для всех злокачественных новообразований, исключая лейкемии, основанные на всех возрастах в момент облучения [21].
(д) Значение для всех возрастов в момент облучения [21].
(е) Результаты, полученные МКРЗ [17], основанные на применении DDREF=2 к японским данным.
(ф) Приблизительные значения, основанные на японских данных.
62
Следует признать, что существуют трудности, связанные с оценкой рисков, возникающих при профессиональном облучении. В частности, из-за низкого прогнозного избыточного риска необходимы очень масштабные исследования для достижения максимальной статистической мощности. Кроме того, данные по дозам облучения собирались не для эпидемиологических целей, а для удовлетворения требований нормативных документов и управленческих соображений. Однако, НРРРП имеет ряд сильных моментов, включая:
1. большую, хорошо определенную когорту;
2. хорошие данные по наблюдению;
3. современные индивидуальные измерения доз профессионального облучения.
В то время, как существуют некоторые неопределенности в оценках дозы, главным образом, для доз, полученных много лет назад, дополнительный анализ показал, что на главные результаты исследования только в очень малой степени влияли такие допущения, как, например, пренебрежение порогами доз [18, 19].
С целью максимального уменьшения статистических неопределенностей когорта НРРРП увеличивается и удлиняется период наблюдения. Второй анализ НРРРП должен охватывать примерно на 30000 больше работников и приблизительно 2 млн человеко-лет наблюдения по сравнению с 1,2 млн человеко-лет в первом анализе. В результате полное число смертей должно будет почти удвоиться и это приведет к уменьшению доверительных интервалов для оценок тенденции роста риска рака с увеличением дозы. Однако, следует заметить, что когорта НРРРП все еще достаточно молода на конец периода наблюдения для второго анализа, около 90% работников еще живы. Поэтому важно продолжение наблюдения для дальнейшего уменьшения неопределенностей риска рака.
С этой же целью Международное агентство по изучению рака (МАИР) координирует продолжающееся исследование риска рака среди работников радиационных производств в атомной промышленности [5]. Это исследование будет включать новые большие группы работников из таких стран, как Япония и Франция, также как новые и существующие данные из других стран, главным образом, Европы и Северной Америки. НРРРП будет формировать вклад Великобритании в это исследование. Общий внутренний базовый протокол [6] и подробный методический документ [8] используется во всех странах для обеспечения сопоставимости плана исследования и анализа. Кроме того, будут проведены работы, направленные на оценку и обеспечение сопоставимости между странами по времени, по дозам внешнего профессионального облучения и по кодированию
причин смерти. Это исследование, которым, по-видимому, будет охвачено более полумиллиона работников, должно дать наиболее точные на данный момент оценки рисков, связанные с профессиональным облучением.
НРРРП зависит от сотрудничества с очень многими гражданами и организациями как внутри атомной промышленности, так и вне ее. Мы не можем здесь выразить благодарность всем, кто оказал содействие в исследовании, но более детально благодарности адресованы в работе [19].
Литература
1. Barry S.I. ARFAR (At Risk for Any Reason): a person years at risk program//Br. J. Ind. Med. - 1986. - N 43. -P. 572-573.
2. Beral V., Fraser P., Carpenter L. et al. Mortality of employees of the Atomic Weapons Establishment, 1951-1982//Br. Med. J. - 1988. - N 297. - P. 757-770.
3. Beral V., Inskip H., Fraser P. et al. Mortality of employees of the United Kingdom Atomic Energy Authority, 1946-1979//Br. Med. J. - 1985. - N 291. - P. 440447.
4. Binks K., Thomas D.I., McElvenny D. Mortality of workers at the Chapeleross plant of British Nuclear Fuels, In: Radiation Protection - Theory and Practice: Proceedings of the 4th International Symposium Bristol: Institute of Physics, 1989. - P. 49-52.
5. Cardis E., Esteve J. International collaborative study of cancer risk among nuclear industry workers. II - Protocol. - Lyon: International Agency for Research on Cancer, IARC Internal Report 92/001, 1992.
6. Cardis E., Esteve J., Armstrong B.K. Meeting recommends international study of nuclear industry work-ers//Health Phys. - 1992. - N 63. P. 465-6.
7. Cardis E., Gilbert E.S., Carpenter I. et al. Effects of low doses and low dose rates of external ionizing radiation: cancer mortality among nuclear industry workers in three countries//Radiat. Res. - 1995. - N 142. - P. 117132.
8. Cardis E., Kato I. International collaborative study of cancer risk among nuclear industry workers. III - Procedures Document. - Lyon: International Agency for Research on Cancer, IARC Internal Report 93/003, 1993.
9. Carpenter L., Higgins C., Douglas A. et al. Combined analysis of mortality in three United Kingdom nuclear industry workforces, 1946-1988//Radiat. Res. - 1994. -N 138. - P. 224-238.
10. Coleman M., Douglas A., Hermon C. et al. Cohort study analysis with a FORTRAN computer program//Int.
I. Epidemiol. - 1986. - N 15. - P. 134-137.
11. Darby S.C. ed. Protocol for the National Registry for Radiation Workers. Chilton: NRPB-R116. - London: HMSO, 1981.
12. Darby S.C., Reissland J.A. Low levels of ionising radiation and cancer - are we underestimating the risk?//J. Royal Statist. Soc. - 1981. - N A144. - P. 298331.
13. Gilbert E.S., Cragir D.E., Wiggs L.D. Updated analyses of combined mortality data for workers at the Hanford Site, Oak Ridge. National Laboratory and Rocky
63
Flats Weapons Plant//Radiat. Res. - 1993. - N 136. - P. 408-421.
14. Goodwin P. Registry for UK radiation workers //Nature. - 1975. - N 255. - P. 517.
15. Gribben M.A., Weeks J.I., Howe G.R. Cancer mortality (1956-1985) among male employees of Atomic Energy of Canada Limited with respect to occupational exposure to external low-linear-energy-transfer ionizing ra-diation//Radiat. Res. - 1993. - N 133. - P. 375-380.
16. IARC Study Group on Cancer Risk among Nuclear Industry Workers. Direct estimates of cancer mortality due to low doses of ionizing radiation: an international study//Lancet. - 1994. - N 344. - P. 1039-1043.
17. ICRP, 1990. Recommendations of the International Commission on Radiological Protection. ICRP Publication 60. Ann. ICRP, 21, no, 1-3; 1991.
18. Kendall G.M., Muirhead C.R., MacGibbon B.H. et al. Mortality and occupational exposure to radiation: first analysis of the National Registry for Radiation Work-ers//Br. Med. J. - 1992. - N 304. - P. 220-225.
19. Kendall G.M., Muirhead C.R., MacGibbon B.H. et al.
First analysis of the National Registry Radiation Workers: Occupational exposure to ionizing radiation and mortality. Chilton; NRPB-R251. - London: HMSO, 1992.
20. Little M.P., Kendall G.M., Muirhead C.R. et al. Further analysis, incorporating assessment of the robustness of risks of cancer mortality in the National Registry for Radiation Workers//J. Radiol. Prot. - 1993. - N 13. - P. 95108.
21. Shimizu Y., Kato H., Schull W.J. Studies of the mortality of A-bomb survivors. 9. Mortality, 1950-1985: Part
2. Cancer mortality based on the recently revised doses (DS86)//Radiat. Res. - 1990. - N 121. - P. 120-141.
22. Smith P.G., Douglas A.J. Mortality of workers at the Sellafield plant of British Nuclear Fuels//Br. Med. J. -1986. - N 293. - P. 845-852.
23. UNSCEAR, 1994 Report to the General Assembly, with Scientific Annexes. - New York: United Nations, 1994.
64
