CC BY
32
— КЛИНИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА —
DOI 10.25587/SVFU.2019.3(16).39462 УДК 616.155.392.8-036.12-053.5(571.56)
Е. Ф. Аргунова, С. А. Кондратьева, С. А. Николаева, Н. Н. Протопопова, И. Е. Соловьева, А. Ю. Колмакова
ХРОНИЧЕСКИЙ МИЕЛОИДНЫЙ ЛЕЙКОЗ У ДЕТЕЙ РЕСПУБЛИКИ САХА (ЯКУТИЯ)
Аннотация. В статье проанализированы течение, лечение и исходы хронического миелоидного лейкоза (ХМЛ) у детей в Республике Саха (Якутия) (РС (Я)) - заболевания, которое очень редко встречается в детском возрасте: за 21 год в РС (Я) зарегистрировано всего трое детей с таким диагнозом. Клиническая и лабораторная картина ХМЛ у детей не отличается от таковой у взрослых.
Двоим детям, кроме первой пациентки, которой диагноз был установлен в 1997 г., было проведено цитогенетическое исследование костного мозга. При стандартном кариотипировании у пациентки № 2 обнаружена транслокация t(4;9;22)(q28;q34;q11) - филадельфийская Ph-хромосома, при исследовании методом FISH выявлено наличие химерного гена BCR/ABL в 100 % клеток. У пациента № 3 проведено только кариотипирование, выявлена также Ph-хромосома, t(9;22)(q34;q11).
АРГУНОВА Елена Филипповна - кандидат медицинских наук, доцент; доцент кафедры «Педиатрия и детская хирургия» Медицинского института ФГАОУ ВО «Северо-Восточный федеральный университет имени М.К. Аммосова». Адрес: 677008, г. Якутск, ул. Лонгинова 38, кв 13. E-mail: eargunova@mail.ru. Телефон: 89142239850.
ARGUNOVA Elena Filippovna - Candidate of Medical Sceinces, Associate Professor, Dotcent, Department of Pediatrics and Children Surgery, Institute of Medicine, M.K. Ammosov North-Eastern Federal University. Address: 677008, Yakutsk, ul. Longonova, 38, kv 13. E-mail: eargunova@mail.ru. Phone: +79142239850.
КОНДРАТЬЕВА Саргылана Афанасьевна - заведующая отделением онкологии Педиатрического центра ГАУ РС (Я) «РБ № 1-НЦМ». Адрес: 677000, г. Якутск, ул. Сергеляхское шоссе, 4. E-mail: gematologia@ mail.ru. Телефон: 8(4112)39-56-43.
KONDRATIEVA Sargylana Afanasievna - Head, Oncology Department, Pediatrics Center, Republic's Hospital No. 1 - National Center of Medicine. Address: 677000, Yakutsk, Sergelyakhskoe shosse, 4. E-mail: gematologia@mail.ru. Phone: +7(4112)39-56-43.
НИКОЛАЕВА Саргылана Афанасьевна - врач-детский онколог отделения онкологии Педиатрического центра ГАУ РС (Я) «РБ № 1-НЦМ». Адрес: 677000, г. Якутск, ул. Сергеляхское шоссе, 4. E-mail: gematologia@mail.ru. Телефон: 8(4112)39-56-43.
NIKOLAEVA Sargylana Afanasievna - oncologist, Oncology Department, Pediatrics Center, Republic's Hospital No. 1 - National Center of Medicine. Address: 677000, Yakutsk, Sergelyakhskoe shosse, 4. E-mail: gematologia@mail.ru. Phone: +7(4112)39-56-43.
ПРОТОПОПОВА Надежда Николаевна - врач-гематолог отделения онкологии Педиатрического центра ГАУ РС (Я) «РБ № 1-НЦМ». Адрес: 677000, г. Якутск, ул. Сергеляхское шоссе, 4. E-mail: gematologia@ mail.ru. Телефон: 8(4112)39-56-43.
PROTOPOPOVA Nadezhda Nikolaevna - hematologist, Oncology Department, Pediatrics Center, Republic's Hospital No. 1 - National Center of Medicine. Address: 677000, Yakutsk, Sergelyakhskoe shosse, 4. E-mail: gematologia@mail.ru. Phone: +7(4112)39-56-43.
СОЛОВЬЕВА Ирина Еремеевна - врач-гематолог КДЦ ГАУ РС (Я) «РБ № 1-НЦМ». Адрес: 677000, г. Якутск, ул. Сергеляхское шоссе, 4. E-mail: gematologia@mail.ru. Телефон: 89248776235.
SOLOVYOVA Irina Eremeevna - hematologist, Clinical Diagnostic Center, Republic's Hospital No. 1 -National Center of Medicine. Address: 677000, Yakutsk, Sergelyakhskoe shosse, 4. E-mail: gematologia@mail. ru. Phone: +79248776235.
КОЛМАКОВА Алена Юрьевна - студентка 5 курса Педиатрического отделения Медицинского института ФГАОУ ВО «Северо-Восточный федеральный университет имени М.К. Аммосова». Адрес: 677000, г. Якутск, ул. Сергеляхское шоссе, 4. E-mail: uakolmakova@mail.ru. Телефон: 89142881120.
KOLMAKOVA Alena Yurievna - 5th year student, Departmnety of Pediatricts, Institute of Medicine, M.K.Am,mosov North-Eastern Federal University. Address: 677000, Yakutsk, Sergelyakhskoe shosse, 4. E-mail: uakolmakova@mail.ru. Phone: +79142881120.
В настоящее время основным стандартом терапии ХМЛ являются ингибиторы тирозинкиназ. Первая пациентка заболела до внедрения ингибиторов тирозинкиназ в терапию ХМЛ, продолжительность ее жизни от начала констатации болезни составила всего 2 года. В лечении двух детей применяется иматиниб, ингибитором тирозинкиназ первого поколения. Продолжительность болезни у них составила 11 месяцев и 9 лет 3 месяца. У второй пациентки через 7 месяцев от начала терапии достигнут выраженный молекулярный ответ, у третьего - потеря молекулярного ответа вследствие длительных перерывов в лечении. Побочные эффекты терапии ИТК были незначительны.
Ключевые слова: хронический миелоидный лейкоз, дети, клиническая картина, филадельфийская хромосома, ингибиторы тирозинкиназ.
E. F. Argunova, S. A. Kondratieva, S. A Nikolaeva, N. N. Protopopova, I. E. Solovyovа, A. Yu. Kolmakova
CHRONIC MYELOID LEUKEMIA IN CHILDREN OF THE SAKHA REPUBLIC (YAKUTIA)
Abstract. This article analyzes the course, treatment and outcomes of chronic myeloid leukemia (CML) in children in the Sakha Republic (Yakutia) (SR (Ya)). This disease occurs very rarely in children: over 21 years, only three children with such a diagnosis have been registered in the SR(Ya). The clinical and laboratory picture of CML in children does not differ from that in adults.
Two children, except for the first patient, who was diagnosed in 1997, had a cytogenetic study of the bone marrow. With standard karyotyping, patient 2 was found to have translocation t(4;9;22) (q28;q34;q11) -Philadelphia's Ph-chromosome; the FISH study revealed the presence of chimeric BCR/ABL gene in 100 % of the cells. Patient 3 only underwent karyotyping, and the Ph-chromosome, t (9; 22) (q34; q11) was also detected.
At present, tyrosine kinase inhibitors are the main standard for the treatment of CML. Patient 1 became ill before the introduction of tyrosine kinase inhibitors into CML therapy, her life expectancy from the onset of the disease was only 2 years. Two children are treated with imatinib, a first generation tyrosine kinase inhibitor. The duration of the disease in them was 11 months and 9 years 3 months. In Patient 2, after 7 months from the start of therapy, a pronounced molecular response was achieved, in Patient 3 - a loss of the molecular response due to long interruptions in treatment. The side effects of ICT therapy were insignificant.
Keywords. chronic myeloid leukemia, children, clinical presentation, Philadelphia chromosome, tyrosine kinase inhibitors.
Введение.
Хронический миелоидный лейкоз (ХМЛ) является особой формой гемобластозов, характеризующейся в начальной стадии миелопролиферативным процессом, затрагивающим мие-лоидную и тромбоцитарную линию кроветворной системы, а в конечной - трансформацией в острый лейкоз миелоидного или лимфоидного типа [1]. Заболеваемость ХМЛ колеблется в различных странах в пределах 1-2 на 100 тыс. населения [1, 2 ]. ХМЛ в детском возрасте является редким заболеванием, составляет 2-3 % от общего числа лейкозов и встречается с частотой 1 случай на 1 млн детского населения в год. Мальчики болеют в 1,5-2 раза чаще, чем девочки, медиана возраста - 10-12 лет [1]. Данное заболевание диагностируется чаще у трудоспособных лиц, что указывает на его высокую социальную значимость. В Российской Федерации в настоящее время насчитывается около 6 тыс. больных ХМЛ [2].
ХМЛ развивается в результате злокачественной трансформации ранних плюрипотентных гемопоэтических клеток. Цитогенетическим маркером ХМЛ является приобретенная хромосомная транслокация ^9;22) ДО4; q11.2), которая получила название филадельфийской хромосомы - РЩ(+). Возникновение Р^хромосомы происходит в результате реципрокной транслокации и обмена генетическим материалом между хромосомами 9 и 22: ^9;22) ДО4; q11.2). В результате переноса генетического материала с 9 на 22 хромосому на ней образуется химерный ген BCR-ABL, продукт которого - белок р210 является тирозинкиназой. Белок р210 участвует в регуляции сигнальных путей, ответственных за клеточный рост, активацию, дифференцировку, адгезию и апоптоз. Экспрессия ВСR-ABL тирозинкиназы в гемопоэтических предшественниках приводит к нарушению нормального функционирования клетки и ее
злокачественной трансформации. Со временем клетки, содержащие патологический белок р210, вытесняют нормальные стволовые клетки. В момент установления диагноза Р^хромосома выявляется в 90-100 % клеток костного мозга больных ХМЛ [1, 2].
Цель современной терапии ХМЛ - максимальное подавление Р^позитивного опухолевого клона, достижение стойкой молекулярной ремиссии [2, 3]. Основным средством и стандартом лечения в настоящее время служат ингибиторы тирозинкиназы (ИТК), имеющие механизм тар-гетного воздействия на BCR-ABL-позитивные опухолевые клетки. Их внедрение в клиническую практику в течение последнего десятилетия изменило прогноз у больных ХМЛ, увеличило выживаемость больных с 3-4 лет до более 15 лет, способствовало полному восстановлению трудоспособности [3].
Целью исследования являются анализ течения, лечения и исходов ХМЛ у детей в РС (Я).
Материал и методы.
Проведен ретроспективный анализ стационарных медицинских карт детей, госпитализированных во второе терапевтическое отделение детской республиканской больницы (ДРБ), онкологическое отделение педиатрического центра (ПДЦ) ГАУ РС (Я) «РБ № 1-НЦМ» с диагнозом «хронический миелоидный лейкоз» (код по МКБ 10: С92.1) за период с 1997 по 2018 гг. Некоторые сведения о пациенте, переведенном во взрослую службу, предоставлены гематологом кли-нико-консультативного отделения консультативно-диагностического центра ГАУ РС (Я) «РБ № 1-НЦМ».
Результаты и обсуждение.
За период с 1997 по 2018 гг. в Республике Саха (Якутия) зарегистрировано всего 3 случая ХМЛ у детей - 2 девочек и одного мальчика. Пациентка № 1, девочка, Н. А. 8 лет, из Усть-Алданского улуса, была госпитализирована во второе терапевтическое отделение ДРБ в 1997 г., пациентка № 2, девочка, М. А. 13 лет, из пригорода г. Якутска, - в онкологическое отделение ПДЦ «РБ № 1-НЦМ» в 2018 г., пациент № 3, мальчик, И. Д. 12 лет, из Ленского района, - в онкологическое отделение ПДЦ «РБ № 1-НЦМ» в 2009 г. У всех детей были жалобы на слабость, вялость, повышенную утомляемость, снижение аппетита. Пациенты № 1 и № 3 жаловались на боли в животе и похудание, пациентка № 2 - на увеличение размеров живота.
Пациентка № 1 обратилась за медицинской помощью к хирургу улусной больницы по поводу болей в животе и кровотечения из резаной раны в области голеностопного сустава (порезалась осколком стекла). За 2 месяца до госпитализации мать заметила, что девочка похудела, снизился аппетит, стала вялой, при малых ушибах появлялись синяки. Накануне обращения был двукратно жидкий стул и повышение температуры тела до 37,9°С. В приемном покое улусной больницы был взят общий анализ крови (ОАК), где обнаружены гиперлейкоцитоз, анемия, бластные клетки. Девочка была направлена в ДРБ г. Якутск с направительным диагнозом: «острый лейкоз». Пациентка № 2 обратилась к кардиологу в частную клинику с жалобами на боли в области сердца, слабость. После осмотра девочку экстренно направили на госпитализацию в ПДЦ «РБ № 1-НЦМ» с диагнозом «спленомегалия, анемия тяжелой степени тяжести». В течение последнего года мать отмечала увеличение размеров живота у дочери. Пациент № 3 обратился в детскую поликлинику по месту жительства по поводу ОРВИ. При обследовании в ОАК обнаружены гиперлейкоцитоз, бластные клетки. Направлен на госпитализацию в специализированное отделение с диагнозом: «острый лейкоз». У всех детей изменения в гемограмме выявлены при обращении к врачу по поводу другого заболевания.
Состояние детей при госпитализации расценено как тяжелое, пациентки № 1 - как очень тяжелое. Отмечалась бледность кожных покровов. У пациентки № 1 на ногах были отцветающие синяки, у остальных геморрагического синдрома не было. У всех больных отмечалось увеличение живота, за счет гепатоспленомегалии. Селезенка занимала всю левую половину живота, нижним краем достигала полости малого таза, при пальпации была плотной, безболезненной. Печень выступала из правого подреберья на 3-5 см, плотной консистенции, с ровными краями (рис. 1, рис. 2).
В гемограмме у всех детей отмечался гиперлейкоцитоз (от 352,5 до 486*109/л), нормохром-ная анемия от легкой до тяжелой степени (гемоглобин от 53 до 105 г/л), уровень тромбоцитов колебался от 166 до 2279*109/л. В периферической крови присутствовали незрелые формы
Рисунок 1. Пациент № 3 с ХМЛ. Рисунок 2. Пациент № 3 с ХМЛ.
Вид спереди, выраженная спленомегалия. Вид сбоку, увеличение живота
за счет выраженной спленомегалии.
гранулоцитов (бластные клетки до 5 %, промиелоциты в среднем 2 %, миелоциты 9,5 %, ме-тамиелоциты 17 %, палочкоядерные нейтрофилы 21,2 %, сегментоядерные нейтрофилы 23,7 %), повышение количества эозинофилов (до 28 %) и базофилов (от 2 до 23 %). В мие-лограмме: пунктаты костного мозга гиперклеточные, бластные клетки от 1,5 % до 12,25 %. Выраженная пролиферация клеток гранулоцитарного ряда, клеток нейтрофильного ряда от 80 до 92,5 % с чертами диспоэза (гиперплоидность, гипогранулярность, кольцевидные формы па-лочкоядерных нейтрофилов, гиперсегментация в единичных сегментоядерных нейтрофилах). Увеличено количество эозинофилов и базофилов, содержание лимфоцитов уменьшено. Эри-троидный росток редуцирован (от 0,6 до 2,6 %). Мегакариоцитарный росток сохранен. Лейкоэ-ритробластическое соотношение составило от 35,3 до 190,5, при норме 2,1-4,5.
Двоим детям, кроме пациентки № 1, диагноз которой был установлен в 1997 г., было проведено цитогенетическое исследование костного мозга. При стандартном кариотипировании у пациентки № 2 - 46ХХ, обнаружена транслокация t(4;9;22)(q28;q34;q11) - Ph-хромосома, при исследовании методом FISH выявлено наличие химерного гена BCR/ABL в 100 % клеток. Пациенту № 3 проведено кариотипирование - 46ХУ, выявлена также Ph-хромосома t(9;22) (q34;q11). На основании клинических, лабораторных данных всем детям установлен диагноз: «хронический миелоидный лейкоз, хроническая фаза».
Пациенты с ХМЛ до внедрения в терапию препаратов ИТК получали химиотерапию, при этом выживаемость составляла всего 3,5-5 лет [1]. Лечение ХМЛ препаратами ИТК коренным образом изменило прогноз этого ранее фатального заболевания. В несколько раз улучшились показатели общей выживаемости, и стало возможным максимально полное подавление лейкоз-ного клона [2].
Пациент № 1 заболела ХМЛ до внедрения ИТК в РФ, получила лечение только гидрок-симочевиной 0,5-1,0 г. один раз в сутки. На 50-й день терапии нормализовалось количество лейкоцитов, тромбоцитов, лейкоцитарной формулы, т. е. была достигнута полная клинико-ге-матологическая ремиссия, и девочка была выписана по месту жительства с рекомендациями.
Через 2 года девочка умерла, вследствие развития бластного криза, терминальной стадии болезни. Пациентам № 2 и № 3 проводилась циторедуктивная терапия гидроксимочевиной 1,5 г. в сутки на период обследования до получения результатов цитогенетического исследования. После получения положительного результата на наличие Ph-хромосомы назначен ингибитор тирозинкиназ, иматиниб (гливек) в дозе 340 мг/м2 - 400 мг/сутки. Продолжительность лечения ИТК пациента № 2 составила 11 месяцев, пациента № 3 (в настоящее время ему 22 года) -9 лет 3 месяца. У обоих детей достигнута полная клинико-гематологическая ремиссия. При проведении молекулярно-генетического исследования у пациента № 2 через 7 месяцев от начала терапии транскрипция гена BCR-ABL (р210) составила 0,366 %, т. е. получен выраженный молекулярный ответ, близкий к большому молекулярному ответу. По пациенту № 3 имеются сведения о молекулярно-генетическом исследовании от декабря 2016 г. и декабря 2017 г. (через 6 лет 10 месяцев и 7 лет 10 месяцев от начала терапии иматинибом), при этом транскрипция гена BCR-ABL (р210) составила 0,028 % и 2,569 % соответственно. В первом случае был достигнут большой молекулярный ответ, во втором - потеря молекулярного ответа. Это связано с тем, что пациент делал немотивированные длительные перерывы в лечении, что, несомненно, ухудшает прогноз заболевания.
В начале терапии иматинибом, в первые 6 месяцев, у пациентов отмечалась гематологическая токсичность в виде тромбоцитопении, что потребовало снижения дозы и отмены препарата продолжительностью до 1-2 недель. У пациента № 3 на фоне лечения появлялись кожные высыпания. Других проявлений токсичности у больных не наблюдалось.
Заключение.
Хронический миелолейкоз у детей встречается очень редко, за 21 год в РС (Я) было всего трое детей с таким диагнозом. Заболевание у детей выявлено случайно, при обращении за медицинской помощью по поводу другого заболевания. Клиническая и лабораторная картина ХМЛ у детей не отличается от таковой у взрослых. В настоящее время основным стандартом терапии ХМЛ являются ингибиторы тирозинкиназ. Первая пациентка заболела до внедрения ИТК в терапию ХМЛ, получила химиотерапию гидроксимочевиной. Продолжительность ее жизни от начала констатации болезни составила всего 2 года. Двое детей лечатся иматинибом, ингибитором тирозинкиназ первого поколения. Продолжительность болезни у них составила 11 месяцев и 9 лет 3 месяца. У второй пациентки через 7 месяцев от начала терапии достигнут выраженный молекулярный ответ, у третьего через 7 лет 10 месяцев - утерян молекулярный ответ, вследствие длительных перерывов в лечении. Побочные эффекты терапии ИТК были незначительны. Длительные перерывы в лечении ИТК недопустимы, т. к. приводят к ухудшению результатов лечения, могут привести к прогрессированию ХМЛ.
Литература
1. Клинические рекомендации. Детская гематология / под. ред. А.Г. Румянцева, А.А. Масчана, Е.В Жуковской. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2015. - С. 375-406.
2. Клинические рекомендации по диагностике и лечению хронического миелолейкоза / Коллектив авторов под руководством академика В. Г. Савченко // Клиническая онкогематология. - 2017. - № 10 (3). -С. 294-316.
3. Борисевич, В. В. Хронический миелоидный лейкоз у детей / М. В. Борисевич // Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. - 2016. - Т. 15, № 4. - С.51-56.
References
1. Klinicheskie rekomendacii. Detskaja gematologija / pod. red. A.G. Rumjanceva, A.A. Maschana, E.V Zhukovskoj. - M. : GJeOTAR-Media, 2015. - S. 375-406.
2. Klinicheskie rekomendacii po diagnostike i lecheniju hronicheskogo mielolejkoza / Kollektiv avtorov pod rukovodstvom akademika V. G. Savchenko. - Klinicheskaja onkogematologija, 2017. - № 10 (3). - S. 294-316.
3. Borisevich V. V. Hronicheskij mieloidnyj lejkoz u detej / M. V. Borisevich. - Voprosy gematologii/onkologii i immunopatologii v pediatrii, 2016. - T. 15, № 4. - S.51-56.
