CC BY
166
Материалы 53-го конгресса ASH
и Ph+ ОЛЛ. До включения в исследование 416 (94 %) пациентов получали более 2 ИТК, при этом 262 (59 %) — более 3 ИТК. Медиана наблюдения больных ХФ-ХМЛ составила 5,6 мес. (диапазон 0,1 —3,8 мес.), а в случаях ФА/БК — 4,7 мес. (диапазон 0,1 — 11,5 мес.). Таким образом, в исследование была включена довольно непростая и прогностически крайне неблагоприятная когорта больных с длительной предшествующей терапией, продвинутыми фазами ХМЛ и резистентными к действию иматиниба и ИТК2 мутациями. Однако даже у такой категории пациентов удалось получить клинически значимый ответ; причем у больных с T315I процент достижения ПЦО был выше, чем у пациентов без T315I (табл. 1 и 2).
Самыми частыми нежелательными явлениями, связанными с использованием понатиниба, были сыпь (38 % больных), тромбоцитопения (37 %), сухость кожи (29 %), боль в животе (22 %), головная боль (20 %), усталость (17 %), миалгия (15 %), артралгия (16 %), повышение активности липазы (16 %), запор (15 %) и тошнота (10 %). Эти эффекты были в основном I или II степени тяжести. У 7 % больных отмечен панкреатит, но ни один пациент не прекратил лечения из-за этого побочного эффекта. Срок наблюдения за пациентами пока не очень длительный, но сама возможность редукции Ph+ опухолевого клона после неудачи терапии несколькими ИТК действительно впечатляет. Авторы исследования планируют оценить стабильность сохранения достигнутого ответа. Наблюдение за пациентами будет продолжено.
Сообщений по применению аллоТГСК было крайне мало. Учитывая высокую эффективность терапии ИТК, аллоТГСК в настоящее время используется в основном у больных с резистентностью к иматинибу и ИТК2, а также рекомендована всем пациентам с продвинутыми фазами заболевания (ФА и БК). По данным европейских регистров EUTOS-out-study и EUTOS-in-study, аллоТГСК выполнена у 151 (5 %) из 3040 больных ХМЛ (S. Sauselle et al. Blood 2011, vol. 118, abstr. 1688). Сообщается, что 2-летняя общая выживаемость составила 84,1 % для ХФ-ХМЛ и 30,3 % для ФА/БК.
В заключение можно отметить, что успехи в терапии ХМЛ служат залогом длительной общей и безрецидивной выживаемости больных. Случаи прогрессии при своевременной оптимизации терапии ИТК стали крайне редкими. Новыми шагами в изменении подходов к лечению при ХМЛ могут быть протоколы «стоп-терапии», которые, возможно, позволят хотя бы для части больных ХМЛ открыть перспективы прекращения лечения. Последние «бастионы» резистентности к ИТК в виде мутации T315I также, возможно, будут преодолены. Можно отметить, что складывается цельная картина по стратегии терапии ХМЛ в эру ИТК, однако остается ряд неясных вопросов и проблем, связанных с преодолением множественной резистентности к терапии ИТК, необходимостью учета и понимания основ нежелательных явлений при многолетнем приеме ИТК, а также изучением BCR-ABL-независимых механизмов персистирования остаточного лейкозного клона.
Таблица 1. Результаты терапии понатинибом в хронической фазе хронического миелолейкоза (исследование PACE)
Число ответов/пациентов (%)
Предыдущая терапия БЦО ПЦО БМО
2 ИТК (иматиниб + дазатиниб или нилотиниб) 33/72 (46) 28/72 (39) 13/75 (17)
3 ИТК (иматиниб + дазатиниб + нилотиниб) 44/113 (39) 36/113 (32) 18/123 (15)
C мутацией T315I
Только иматиниб 8/9 (89) 6/9 (67) 2/10 (20)
После 2 ИТК (иматиниб + дазатиниб или нилотиниб) 18/28 (64) 17/28 (61) 8/29 (28)
После 3 ИТК (иматиниб + дазатиниб + нилотиниб) 11/29 (58) 10/12 (53) 9/19 (47)
Таблица 2. Результаты терапии понатинибом в фазе акселерации и бластного криза хронического миелолейкоза или Ph+ острого лимфобластного лейкоза (исследование PACE)
Число ответов/пациентов (%)
Фаза и наличие T315I БЦО ПЦО БМО
ФА-ХМЛ без T315I 17/54 (32) 6/54 (11) 4/59 (7)
ФА-ХМЛ + T315I 9/17 (53) 4/17 (24) 1/15 (7)
БК-ХМЛ/PhH ОЛЛ без T315I 14/41 (34) 11/41 (27) 9/41 (22)
БК-ХМЛ/PhH ОЛЛ + T315I 15/41 (37) 11/41 (27) 2/29 (7)
ХРОНИЧЕСКИЙ ЛИМФОЛЕЙКОЗ
Подготовила канд. мед. наук Е.А. Стадник
На ASH-2011 уделялось большое внимание появившимся в последние годы новым представлениям о биологии хронического лимфолейкоза (ХЛЛ). Поскольку с этим связано формирование новых терапевтических подходов, в данном обзоре хотелось бы подробно остановиться на некоторых патофизиологических аспектах самого распространенного лейкоза в Западном полушарии.
Прежде всего, опровергнута точка зрения, согласно которой ХЛЛ — заболевание, характеризующееся накоплением «покоящихся» лимфоцитов, которые не подверглись апоптозу. В современном представлении ХЛЛ — это лимфопролиферативное заболевание, при котором в определенных участках костного мозга и/или лимфоидной ткани постоянно образуются новые
www.medprint.ru
71
Материалы 53-го конгресса ASH
опухолевые лимфоциты. При этом важную роль играют клетки, входящие в состав микроокружения. Именно они способствуют антигенной стимуляции В-клеточного рецептора, что, собственно, и лежит в основе опухолевой пролиферации, поддерживают существование лейкозного клона, играют роль в прогрессии заболевания.
ПРОГРЕСС В ПОНИМАНИИ ПАТОФИЗИОЛОГИИ ХЛЛ ЗАКЛЮЧАЕТСЯ В ОТКРЫТИИ ЖИЗНЕННОГО ЦИКЛА ОПУХОЛЕВЫХ КЛЕТОК
Оказалось, что циркуляция в крови опухолевых лимфоцитов — это только часть их жизни. В дальнейшем они попадают в ткани (костный мозг, лимфоузлы, селезенка), где происходит их пролиферация. Для этого, хотя бы частично, нужен антиген, который презентируется В-клеточному рецептору опухолевого лимфоцита посредством клеток микроокружения. Место, где происходят эти события и где вокруг клеток ХЛЛ сконцентрированы макрофаги, фолликулярные дендритные клетки, Т-лимфоциты, клетки-«няньки» и т. д., называется пролиферативным центром. Ранее эти зоны назывались псевдофолликулами. В пролиферативных центрах опухолевые лимфоциты формируют синапсы c различными клетками через В-клеточный рецептор и другие молекулы, такие как CD40/CD154, CD38/CD31, CXCR5/CXCL13, CXCR4/,CXCL12, после чего в них активируются пути проведения сигнала и происходит «пролиферативный взрыв». Затем клетки мигрируют обратно в кровь, где перестают делиться. Далее они либо подвергаются апоптозу, либо продолжают жизненный цикл и возвращаются в ткани.
Доказательствами данного представления о жизненном цикле клетки ХЛЛ служат следующие факты.
1. Наличие стереотипного В-клеточного рецептора (BCR).
Антигенная стимуляция через BCR чрезвычайно важна для выживания и пролиферации клона ХЛЛ. У 30 % пациентов с ХЛЛ отмечается идентичное строение вариабельных регионов иммуноглобулинов BCR, что неслучайно и свидетельствует о высокоселективном использовании небольшого количества VH-генов. Это, в свою очередь, означает, что существует ограниченный набор антигенов, ответственных за развитие ХЛЛ. Таким образом, различные клоны могут быть отобраны по антигенной специфичности. В случае наличия стереотипного рецептора, вероятнее всего, мы имеем дело либо с аутоантигеном (например, тяжелая цепь миозина), либо с распространенным аллоантигеном. Совершенно очевидно, что при наличии стереотипного BCR клетка не имеет недостатка в антигенных стимулах, а это проявляется более агрессивным течением заболевания у этой группы пациентов.
2. Наличие пролиферативных центров.
Практически у всех больных ХЛЛ в лимфоузлах и/или костном мозге существуют определенные участки, которые состоят из опухолевых клеток с необычной морфологией и иммунофенотипом. Это достаточно крупные клетки, экспрессирующие маркеры пролиферации и активации, такие как Ki-67, CD24, CD43 и CD38.
3. Динамическая клеточная кинетика при ХЛЛ.
Messmer et al. в экспериментах с тяжелой водой (дейтерием) продемонстрировали, что количество клеток ХЛЛ, «рождающихся» каждый день, достаточно велико и достигает у некоторых пациентов 2 % общей численности опухолевой популяции. Это происходит в пролифера-
тивных центрах при взаимодействии с тканевым микроокружением. В периферической крови циркулируют, как правило, «покоящиеся» клетки, хотя можно обнаружить небольшое количество клеток, экспрессирующих на своей поверхности активационные маркеры. Скорее всего, это лимфоциты, только что покинувшие пролиферативный центр. Клетка ХЛЛ будет находиться в покоящемся состоянии до тех пор, пока либо не подвергнется апоптозу, либо вновь не возвратится в ткани.
4. Длина теломер.
Теломеры клеток при немутированном варианте ХЛЛ короткие, что говорит о том, что они претерпели большое число клеточных делений. Можно предположить, что геномная нестабильность, связанная с чрезвычайным укорочением теломер, играет роль в прогрессии ХЛЛ.
МИКРООКРУЖЕНИЕ ПРИ ХЛЛ
Исходя из вышеизложенного, становится очевидным, что взаимодействие клеток ХЛЛ со стромальными клетками и матриксом чрезвычайно важно. Это влияет на выживание опухолевых клеток, их пролиферацию, а также на формирование химиорезистентости. К ключевым компонентам микроокружения относятся мезенхимные стромальные клетки (МСК), клетки-«няньки» (производные моноцитов), Т-лимфоциты. Эти клетки контактируют с опухолевыми лимфоцитами, активируя их. Параллельно происходит стимуляция клеток ХЛЛ антигеном через BCR. Для проведения сигнала внутрь клетки используется набор киназ, таких как Lyn, Syk, Btk, PI3K. Также на лимфоцитах ХЛЛ имеются хемокиновые рецепторы, в частности CXCR4 и CXCR5, которые вместе с молекулами адгезии (VLA4 и др.) регулируют движение клеток и отвечают за их хоуминг. Члены семейства фактора некроза опухолей — TNF (CD40, фактор активации В-лимфоцитов [BAFF], лиганд, индуцирующий пролиферацию [APRIL]) также активируют клетки ХЛЛ через соответствующие рецепторы, что важно для выживания и экспансии опухолевого клона. Опухолевые лимфоциты не просто растут при поддержке микроокружения. Активируясь, они, в свою очередь, секретируют такие цитокины, как CCL3, которые в дальнейшем привлекают в состав микроокружения различные клетки, в частности Т-лимфоциты и моноциты. Следовательно, важна разработка таргетных препаратов, воздействующих на микроокружение (например, антагонисты CXCR4-рецепторов), и ингибиторов В-клеточных киназ, которые будут разрывать регуляторные «петли» между клетками ХЛЛ и стромы. Уже показаны впечатляющие результаты в первых проходящих клинических исследованиях.
Стромальные клетки костного мозга и другие мезенхимные стромальные клетки
Стромальные клетки костного мозга стали первыми, роль которых в поддержке клеток ХЛЛ была доказана. В норме гемопоэз зависит от МСК, которые обеспечивают места прикрепления клеток-предшественниц и выделяют ростовые факторы. При ХЛЛ стромальные клетки функционируют сходным образом: они создают ниши в костном мозге, где опухолевые лимфоциты накапливаются, питаются и «защищаются» от цитостатических агентов. Показано in vitro, что при культивировании клеток ХЛЛ вместе со стромальными клетками происходит не только быстрая адгезия, но и частичная спонтанная миграция опухолевых лимфоцитов под слой МСК (pseudoemperipolesis), что приводит к появлению
72
Клиническая онкогематология
Материалы 53-го конгресса ASH
характерной картины булыжной мостовой. Этот процесс зависит от экспрессии опухолевыми клетками поверхностных молекул CXCR4 и VLA4. Необходимо отметить, что защитный эффект стромальных клеток осуществляется только в том случае, если они с клетками ХЛЛ находятся в непосредственной близости.
МСК костного мозга похожи на aSMA-позитивные стромальные клетки вторичных лимфоидных органов. У больных ХЛЛ этих клеток во вторичных лимфоидных органах много, что свидетельствует об их важной роли и вне костного мозга.
Взаимодействие клеток ХЛЛ и стромальных клеток двунаправленное и приводит к активации обеих популяций.
Тесная взаимосвязь между опухолевыми лимфоцитами и стромальными клетками осуществляется посредством взаимодействия лиганда (хемокина) CXCL12, выделяемого стромальными клетками, с рецептором CXCR4 на поверхности клеток ХЛЛ.
Клетки-«няньки»
Клетки-«няньки» in vitro дифференцируются из моноцитов. Это большие круглые плотно прилегающие к строме клетки, которые привлекают клетки ХЛЛ и защищают их как от спонтанной, так и вызываемой препаратами клеточной гибели. Эти клетки получили свое название в связи с тем, что у них есть сходные черты с клетками-«няньками» тимуса, которые принимают непосредственное участие в развитии тимоцитов. Клетки-«няньки» обнаружены в селезенке и вторичных лимфоидных тканях больных ХЛЛ. Можно сказать, что они представляют собой модель микроокружения при ХЛЛ во вторичных лимфоидных тканях. Это подтверждается тем, что профиль экспрессии генов клеток ХЛЛ после культивирования в культуре клеток-«нянек» весьма сходен с таковым генов клеток ХЛЛ, которые получены из вторичных лимфоидных тканей и которые имеют признаки активации BCR и пути транскрипционного фактора NFkB, а также сверхрегуляции генов CCL3 и CCL4. При изучении разносторонних молекулярных механизмов взаимодействия клеток ХЛЛ и клеток-«нянек» были обнаружены пути взаимодействия, которые могут послужить мишенями для терапии. Например, клетки-«няньки» экспрессируют хемокины CXCL12, CXCL13, а также CD31, молекулы из семейства TNF — BAFF и APRIL, плексины и виментин. Эти находки, так же как информация о профиле экспрессии генов, свидетельствуют о том, что клетки-«няньки» представляют собой удобную модель для изучения микроокружения лимфоидной ткани при ХЛЛ in vitro. Высокий уровень экспрессии CD68 делает клетки-«няньки» похожими на CD68-позитивные, ассоциированные с лимфомой макрофаги при фолликулярной и других видах лимфом. Таким образом, они могут стать наиболее точной (близкой по смыслу) моделью для изучения микроокружения и при других В-клеточных лимфопролиферативных заболеваниях.
Т-лимфоциты
При изучении биологии ХЛЛ роль Т-лимфоцитов оказалась самой неоднозначной. Так, у пациентов, никогда не получавших лечение, оказалось увеличенным количество циркулирующих олигоклональных Т-лимфоцитов как за счет субпопуляции CD4+, так и СD8+. Но остается неясным, есть ли данная экспансия следствие реакции на опухолевый клон и/или результат взаимодействия с ним
либо она обусловлена наличием каких-либо наиболее часто встречающихся при ХЛЛ микробных антигенов. Возможно существование и какой-то другой причины. Еще более усложняет ситуацию то, что Т-лимфоциты могут как подавлять, так и стимулировать экспансию опухолевого клона. К тому же для Т-лимфоцитов у больных ХЛЛ характерны функциональные нарушения, не позволяющие им формировать полноценные иммунные синапсы с клетками ХЛЛ (что может быть подвергнуто коррекции при применении леналидомида). Достоверно известно лишь то, что у больных ХЛЛ в пролиферативных центрах активированные Т-лимфоциты CD4+ находятся в непосредственной близости с активно пролиферирующими опухолевыми лимфоцитами CD38+. Это подтверждает гипотезу о возможной поддержке ими опухолевого клона.
ВАЖНЕЙШИЕ ПУТИ МЕЖКЛЕТОЧНЫХ ВЗАИМОДЕЙСТВИЙ
Взаимодействие CXCR4-CXCL12
CXCR4 — хемокиновый рецептор (CD 184), активно экспрессирующийся на поверхности опухолевых лимфоцитов, которые циркулируют в крови. Эта молекула обеспечивает хемотаксис лейкозных клеток (в сторону повышения концентрации CXCL12), миграцию через сосудистый эндотелий под стромальные клетки (pseudoemperipolesis). В отношении опухолевых клеток CXCL12 обладает прямым антиапоптотическим свойством. Также он регулирует экспрессию CXCR4. При связывании CXCR4 с CXCL12 рецептор подвергается эндоцитозу, в результате уровень его экспрессии понижается. По этому признаку можно отличить клетки ХЛЛ, циркулирующие в крови, от клеток, находящихся в тканях. На пролиферирующих Ki-67+ клетках ХЛЛ пролиферативных центров костного мозга и/или вторичных лимфоидных органов экспрессия CXCR4 и CXCR5 значимо ниже, чем на непролиферирующих опухолевых лимфоцитах. Эксперименты in vivo с меченными дейтерием лимфоцитами показали, что фракция лимфоцитов, ярко экспрессирующих CD38+CD5+, более богата клетками с низкой экспрессией CXCR4. Эти клетки активно захватывают дейтерий. Это подтверждает то, что клон ХЛЛ с низкой экспрессией CXCR4 — это клетки, которые недавно вышли из тканей в кровоток. Интересно, что передача сигнала через BCR проявляется снижением экспрессии CXCR4, но при этом отмечается более активный хемотаксис по направлению CXCL12 и CXCL13. Этот эффект выраженно проявляется у пациентов с высокой экспрессией ZAP70 и CD38. Сигнальную систему CXCR4 можно подавить ингибиторами киназ PI3K, Syk, Btk, что приведет к нарушению миграции как нормальных, так и опухолевых В-лимфоцитов.
Кроме того, существует специфический антагонист CXCR4. Это препарат плериксафор, который может нарушать взаимодействие этого рецептора с CXCL12, таким образом преодолевая (по крайней мере, отчасти) механизм резистентности к терапии, связанный со стромально-клеточными взаимодействиями. На основе этих данных проводится клиническое исследование по изучению эффективности применения комбинации плериксафора и ритуксимаба у пациентов с рецидивом ХЛЛ. Это исследование должно показать, насколько мобилизация опухолевых клеток из тканей, где они находятся под защитой микроокружения, может увеличить эффективность действия таргетных препаратов.
www.medprint.ru
73
Материалы 53-го конгресса ASH
Взаимодействие CXCR5-CXCL13
CXCR5 — хемокиновый рецептор (CD185), лигандом которого служит хемокин CXCL13, регулирующий хоу-минг и распределение лимфоцитов внутри лимфоидных фолликулов (в норме). Высокая концентрация CXCL13 привлекает циркулирующие наивные В-лимфоциты, а также участвует в распределении В-лимфоцитов внутри герминативного центра. Лимфоциты ХЛЛ экспрессируют высокий уровень CXCR5. При воздействии на них CXCL13 происходит их активация через сигнальный путь PI3K и р44/42 MAPK, результатом чего становятся полимеризация актина, эндоцитоз CXCR5 и хемотаксис. Информационная РНК и сам белок CXCL13 экспрессируются клетками-«няньками» как in vitro, так и in vivo. Все это свидетельствует о том, что CXCR5 играет роль в распределении опухолевых лимфоцитов и их взаимодействии с секретирующими CXCL13 клетками-«няньками» лимфоидных тканей.
Роль хемокинов CCL3, CCL4, CCL22
Данные хемокины секретируются активированными лимфоцитами ХЛЛ и служат хемоаттрактантами для моноцитов и Т-лимфоцитов. В норме CCL3, CCL4 секретируются В-лимфоцитами после их активации через BCR и под воздействием лиганда CD40. Лимфоциты ХЛЛ се-кретируют CCL3, CCL4 при активации через BCR и при сокультивировании с клетками-«няньками». Необходимо отметить, что ингибирование проведения сигнала через BCR путем блокирования Syk или Btk уменьшает эту секрецию. У пациентов с ХЛЛ отмечается повышение уровня CCL3, CCL4 в плазме, причем уровень CCL3 может рассматриваться наравне с общепринятыми прогностическими маркерами и временем до начала лечения. При многофакторном анализе в группе из 351 пациента показано, что уровень CCL3, поздняя стадия заболевания, неблагоприятные цитогенетические аномалии и высокий уровень экспрессии CD38 служат независимыми прогностическими факторами. CCL3, выделяемый опухолевыми клетками, способен привлекать Т-лимфоциты к активированным лимфоцитам Ki-67+/CD38+, что, в свою очередь, будет способствовать пролиферации последних. Таким образом, выделяемые клетками ХЛЛ хемокины активно участвуют в формировании благоприятного для выживания и пролиферации опухолевого клона микроокружения.
Молекулы адгезии
Интегрины — это гетеродимерные гликопротеиды, состоящие из разнообразных а- и fi-субъединиц, функция которых — обеспечить адгезию клеток к матриксу и другим клеткам. fi1-интегрины — это поздние активационные антигены (VLA), имеющие одинаковую fil-субъединицу, но различные а-цепи (а1—а6). Интегрин a4fi1 (VLA4/ CD49d) служит рецептором для фибронектина и молекулы адгезии сосудистых клеток (VCAM1/CD106). Он играет крайне важную роль во взаимодействии как нормальных, так и опухолевых гемопоэтических клеток с костномозговым микроокружением. VLA4 совместно с CXCR4 участвует в адгезии опухолевых лимфоцитов к костномозговым МСК, причем важность этих взаимодействий in vivo подтверждается исследованиями, доказавшими прогностическое значение уровня экспрессии 74
этого маркера. Неоднократно показано, что VLA4 играет ключевую роль в процессе адгезии клеток ХЛЛ и других гемопоэтических опухолей к стромальным клеткам и внеклеточному матриксу. Другими важными молекулами адгезии при ХЛЛ считаются L-селектин (СВ62L) и CD44.
Взаимодействие CD40-CD154
В пролиферативных центрах больных ХЛЛ содержится большое количество Т-лимфоцитов, экспрессирующих CD154 (лиганд к рецептору CD40). Эта молекула может связываться с CD40 на поверхности опухолевых В-лимфоцитов, что предохраняет их от апоптоза. Кроме того, связывание CD40 c CD154 приводит к активации лимфоцитов ХЛЛ, проявляющейся увеличением экспрессии на их мембране CD80 и CD54, благодаря чему неиммуногенные клетки ХЛЛ превращаются в эффективные стимуляторы Т-лимфоцитов. Таким образом, через это взаимодействие опухолевые В-лимфоциты, с одной стороны, получают стимул к пролиферации, с другой — привлекают Т-лимфоциты в состав микроокружения.
BAFF и APRIL
Это родственные белки из семейства лигандов TNF, связывающиеся с рецепторами TNF, такими как BCMA и TACI. BAFF также связывается с другим рецептором из того же семейства — BAFF-R. Секретируемые клетками-«няньками» BAFF и APRIL при воздействии на лимфоциты ХЛЛ через рецепторы BCMA, TACI и BAFF-R индуцируют в них активацию NFkB по каноническому пути, тем самым препятствуя апоптозу.
В-КЛЕТОЧНЫЙ РЕЦЕПТОР
И АССОЦИИРОВАННЫЕ С НИМ КИНАЗЫ (SYK, BTK, PI3K DELTA)
При нахождении опухолевого лимфоцита в пролиферативном центре в результате взаимодействия с микроокружением происходит его активация путем стимуляции BCR как антигенами, так и костимулирующими сигналами. Следствием этого служит экспансия лейкоз-ного клона. Существуют убедительные доказательства, что антигенная стимуляция и проведение сигнала с BCR играют важнейшую роль в патогенезе и прогнозе ХЛЛ.
Во-первых, прогноз для больных ХЛЛ коррелирует с мутационным статусом VH-генов; во-вторых, существуют стереотипные BCR, которые сформировались под воздействием небольшого числа антигенов, вероятно значимых для патогенеза ХЛЛ. В-третьих, при отсутствии мутаций или ZAP70-позитивных ситуациях наблюдается более активный ответ на стимуляцию BCR (профиль экспрессии генов указывает на мощную активацию всего сигнального пути).
BCR состоит из антигенспецифического мембранного иммуноглобулина, связанного с гетеродимером IgaIgfi. Связывание BCR с антигеном вызывает фосфорилирование тирозинсодержащих активационных последовательностей в цитоплазматических участках IgaIgfi. Далее к BCR присоединяется Syk, которая, в свою очередь, активирует Btk, PI3K. Будучи фосфорилированными, Syk, Btk, PI3K обеспечивают дальнейшее проведение сигнала с BCR, активируя более глубокие сигнальные пути, включая мобилизацию кальция и активацию Akt-киназы, ERK1/2 и MCL1. Тот факт, что ZAP70+ и немутированные опухолевые В-клетки лучше отвечают на стимуляцию BCR и другие сигналы от микроокружения, позволяет надеяться, что пациенты из группы высокого
Клиническая онкогематология
Материалы 53-го конгресса ASH
риска могут хорошо отвечать на терапию ингибиторами внутриклеточных тирозинкиназ, которая не только блокирует проведение сигнала внутрь клетки, но и разрывает взаимосвязь между опухолевым лимфоцитом и микроокружением. Это уже подтверждается результатами проводимых клинических исследований по применению ингибиторов Btk (PCI-32765) и PI3K (CAL-101) у больных ХЛЛ из группы высокого риска с резистентностью к проводимой терапии.
ОПЛЕРИКСАФОР (МОЗ0БИЛ)
Антагонист CXCR4 нарушает адгезию и мобилизует выход клеток ХЛЛ в кровь, делая их более уязвимыми для стандартной терапии. Антагонист CXCR4 первоначально разрабатывался для лечения ВИЧ-инфекции, при которой он функционирует как корецептор для внедрения вируса в Т-лимфоциты. В этих исследованиях отмечалось, что при использовании антагониста CXCR4 возникал лейкоцитоз, что и привело в дальнейшем к применению плериксафора в качестве препарата для мобилизации гемопоэтических предшественников перед аутологичной трансплантацией костного мозга. На данный момент — это единственное показание для назначения плериксафора. Как уже говорилось ранее, при ХЛЛ идет исследование по применению комбинации плериксафора с ритуксимабом.
ТЕРАПИЯ ИНГИБИТОРАМИ BCR-АССОЦИИРОВАННЫХ КИНАЗ
В настоящее время проходят клинические исследования первых препаратов, направленных на BCR-ассоциированные киназы. К ним относятся фоста-матиниб — ингибитор Syk, PCI-32765 — ингибитор Btk и CAL-101 — ингибитор PI3K. По предварительным
данным, эти препараты демонстрируют достаточно высокую эффективность при невысокой токсичности, в частности, они не вызывают миелосупрессии. Характерным эффектом этих препаратов служит быстрый регресс лимфоузлов в сочетании с преходящим лимфоцитозом в течение первых недель лечения, что предположительно связано с мобилизацией клеток из тканей в кровоток. Обоснованием этого необычного (обращающего на себя внимание) явления может служить ингибирование проведения сигнала от CXCR4, а возможно, и других хемокиновых рецепторов и молекул адгезии. Будущие исследования этих агентов должны ответить на вопрос, насколько важна мобилизация клеток ХЛЛ из тканей: клетки погибают от недостатка поддержки микроокружения, или главную роль играет все же блокада проведения сигнала с BCR? Скорее всего, имеет место двойной эффект.
Таким образом, в настоящее время CXCR4 и BCR-ассоциированные киназы представляются наиболее изученными и привлекательными для терапии компонентами в сложных взаимоотношениях между опухолевыми клетками и микроокружением. Несмотря на энтузиазм, который вызван первыми данными клинических исследований, точный механизм действия этих препаратов и потенциальная выгода от их комбинирования с традиционными препаратами еще требуют более тщательного изучения. Многие другие пути взаимодействия ХЛЛ с клетками микроокружения могут стать альтернативными мишенями для терапии. Это, например, молекулы VLA4, BAFF, APRIL.
ОСТРЫЕ ЛЕЙКОЗЫ
Подготовили канд. мед. наук С.Н. Бондаренко, канд. мед. наук Е.В. Семенова
Мы представляем обзор по материалам наиболее значимых выступлений, касающихся терапии острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ) и острых миелоидных лейкозов (ОМЛ).
ОСТРЫЙ ЛИМФОБЛАСТНЫЙ ЛЕЙКОЗ
Ph-позитивный острый лимфобластный лейкоз (Ph+ ОЛЛ) остается в зоне повышенного внимания в связи с неудовлетворительными результатами химиотерапии и аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (аллоТГСК). Существенный прогресс в этой области достигнут с началом применения препаратов таргетного воздействия — ингибиторов тирозинкиназ (ИТК) в комбинации с химиотерапией в качестве первой линии лечения. Назначение иматиниба у больных с Ph+ ОЛЛ приводит к достижению полной ремиссии (ПР), в т. ч. молекулярно-биологической, улучшению результатов аллоТГСК. Однако, несмотря на большое количество исследований, направленных на подтверждение этих данных, до настоящего времени ни в одном из них не установлена прямая корреляционная зависимость. Терапия ИТК рассматривается либо как дополнительная возможность отсрочить проведение аллоТГСК, либо как лечение, направленное на предотвращение рецидива после трансплантации.
Исследователи из Германии (H. Pfeifer et al.) сравнили отдаленные результаты терапии иматинибом у больных
Ph+ ОЛЛ после аллоТГСК. С профилактической целью (при отсутствии транскрипта) иматиниб получало 26 пациентов, с превентивной (при обнаружении транскрипта BCR-ABL) — 29. Чаще всего иматиниб использовали в дозе 400 мг. В группе пациентов, получавших иматиниб в режиме профилактики, препарат назначали в среднем на 48-й день после аллоТГСК, а в группе пациентов, получавших превентивно, — на 70-й день. Частота определения минимальной остаточной болезни (МОБ) была значительно ниже в группе иматиниба в режиме профилактики, чем в превентивной, составив 40 и 69 % соответственно (p = 0,046). Иматиниб отменяли в среднем на 245-й день в первой группе пациентов и 191-й день — во второй. Наиболее частой причиной отмены была токсичность со стороны органов ЖКТ. Общая 5-летняя выживаемость в исследуемых группах составила 80 и 74,5 % соответственно. Однако эти различия оказались статистически незначимыми. В заключение авторы делают вывод о том, что оба варианта применения иматиниба после аллоТГСК позволяют уменьшить частоту гематологических рецидивов. Пациенты, у которых МОБ определяется непосредственно до и после аллоТГСК, имеют плохой прогноз независимо от назначения иматиниба.
Brissot et al. представили данные об эффективности аллоТГСК от родственного и неродственного доноров у 1054 пациентов с Ph+ ОЛЛ в первой ПР, получавших
www.medprint.ru
75
