Хронический гепатит в: положения консенсуса Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

ИИИДИСТИИиВИИИ

УДК:616.36-002:577.212:616-08: 615

Хронический гепатит В: положения консенсуса

И.Л. Кляритская, И.А. Иськова

Крымский государственный медицинский университет им. С.И. Георгиевского, кафедра терапии и семейной медицины ФПО

Ключевые слова: хронический гепатит В, диагностика, противовирусная терапия

Абстракт ные, которые говорят о возросшем коли- Исследованиям Печени совместно с Ка-

честве таких случаев в Канаде. Более надской Ассоциацией Медицинской ми-Этот документ представляет собой про- того, демографические показатели кробиологии и Инфекционных заболева-токол консенсуса по вопросам ведения (например, возраст и источник) инфици- ний, организовала еще одну конферен-вирусных гепатитов, принятого в январе рованных в Канаде, позволяют предполо- цию по вопросам контроля вирусных ге-2007 года под патронатом Канадской жить, что случаи этих грозных послед- патитов. Этот доклад и является протоко-Ассоциации Исследований Печени и Ка- ствий будут встречаться все чаще на про- лом конференции, которая была проведе-надской Ассоциации Медицинской ми- тяжении следующих 20 лет, хотя широко на в Торонто, Онтарио 4-5 января 2007г. кробиологии и Инфекционных заболева- распространено эффективное лечение. В

ний. С момента опубликования первого настоящее время эффективное лечение Рекомендация 1. Федеральные и/или консенсуса в 2004 году появилось доступно как для гепатита В (НВУ) так и местные отделы Министерства здраво-несколько новых факторов, и стала до- для гепатита С, и это должно сократить охранения должны согласиться оказывать ступна новая информация, которая помо- количество осложнений. Но, так или ина- финансовую поддержку Конференциям жет оценить риск неблагоприятных исхо- че, курс лечения является сложным и, все по обсуждению консенсусов, касающихся дов и определить тех, кому необходимо еще, находится в стадии разработки. Это тактики ведения и лечения государствен-лечение. Дополнительно, участники и является барьером к назначению лече- но-важных заболеваний. встречи определили структурные барье- ния, так как неопытные врачи неохотно Основа рекомендаций и основа доказа-ры, которые существуют непосредствен- назначают такие сложные режимы. В Ка- тельности, поддерживающей эти реко-но в Канаде и мешают врачам должным наде также существуют структурные ба- мендации, прилагается (см. табл.1). Под-образом наблюдать и вести пациентов. На рьеры при проведении противовирусной готовка настоящего документа основыва-конференции обсуждались выбор пациен- терапии, связанные с ограничением про- лась на принципе того, что рекомендации тов для лечения и лекарства, которые мо- ведения лабораторных исследований и должны основываться на наилучшей ме-гут быть использованы для лечения этих лекарственной терапии, что не позволяет дицинской практике и определять опти-пациентов, а также лечение гепатита В в назначить оптимальное лечение тем, кто мальную терапию для пациента. Во вни-особой популяции. в этом нуждается. мание также принималась стоимость ле-

Вирусный гепатит В является суще- Более чем 10 лет назад, Канадская чения. Также ясно отражался тот факт, ственной медицинской проблемой как в Ассоциация по Исследованиям Печени что соображения стоимости диктуют ле-Канаде так и во всем мире. Таких боль- возглавила разработку практических ре- чение, которое хуже оптимального, а так-ных по всему миру насчитывается свыше комендаций по ведению хронических ви- же давались рекомендации относительно 350 млн. Вирус вызывает заболевание пе- русных гепатитов в помощь практикую- оптимальной терапии. К примеру, лами-чени, которые обычно протекают бес- щим врачам. Практические рекомендации вудин остается препаратом, рекомендуе-симптомно, и требуется много лет, преж- разрабатывались совместно с партнер- мым для лечения вирусного гепатита де чем появятся симптомы, но, к сожале- скими организациями как медицинскими, «В». К примеру, если цена не является нию, уже одновременно с опасными для так и правительственными. Добившись определяющим фактором, то ламивудин жизни состояниями - циррозом и раком значительных результатов при противо- не будет в дальнейшем рекомендоваться в печени, печеночной недостаточностью. вирусной терапии за последние три- качестве терапии первой линии гепатита На настоящий момент существуют дан- четыре года, Канадская Ассоциация по «В».

Структурные барьеры при осуществлении эффективного ведения вирусных гепатитов

На протяжении многих лет, в течение которых стоимость лечения вирусного гепатита возросла, местные фармацевтические формуляры накладывали ограничения на использование противовирусной терапии. В связи с тем, что уровень зна-

Табл. 1

Уровни доказательности в соответствии с дизайном исследования American Gastroenterological Association Medical Position Statement

Градации Определение

I Рандомизированные, контролируемые исследования

II-1 Контролируемые исследования без рандомизации

II-2 Групповые исследования с контролированием отдельных случаев

II-3 Множественные исследования; серьезные неконтролируемые исследования

III Мнение влиятельных ученых; описательная эпидемиология

печени и в качестве начального обследования при вирусном гепатите, была ала-нин-аминотрансфераза (АЛТ). Предшествующие рекомендации профессионалов, включая CASL, выделяли то, что уровень АЛТ должен быть повышенным (различные уровни характерны для различных заболеваний), до лечения. Последние данные, тем не менее, бросают тень сомнения на использование АЛТ в ний возрос, многие из этих ограничений один из основателей рандомизированных качестве маркера тяжести повреждения устарели и жестко ограничивают возмож- контролируемых исследований, сказал: печени, предиктора исхода заболевания и ности врачей в оказании адекватной по- «Вся научная работа уязвима - будь она как основание для назначения противови-мощи пациентам, особенно с медленно личностная или экспериментальная, т.к. русной терапии.

прогрессирующим заболеванием. Необ- любую научную работу можно дискреди- Существуют различия в методах, ис-ходимо рассматривать заболевания пече- тировать новыми знаниями. Это не дает пользуемых в различных лабораториях, ни как хронические болезни с отдаленны- нам право игнорировать знания, уже при- для измерения АЛТ, что приводит к раз-ми тяжелыми исходами, которые можно обретенные, или откладывать действия личию и в определении уровня нормы. предотвратить, своевременно начав лече- по мере его поступления до того, пока не Большинство лабораторий не определяют ние. Если данный факт рассматривать в будут получены новые знания». Это гово- различия для женщин и мужчин, и уста-таком аспекте, то терапия вирусных гепа- рит о том, что отсутствие доказательно- навливают верхнюю границу нормы на титов не отличается от лечения гипертен- сти высшего уровня не является причи- уровне 35 - 40 МЕ/мл. Более поздние зии и гиперлипидемии. Финансирование ной бездействия при наличии соответ- данные показали, что реальная верхняя лечения других хронических заболеваний ствующих современных знаний. граница нормы АЛТ составляет 30 МЕ/мл

доступно задолго до проявления острых В рамках консенсуса говорилось о том, для мужчин и 19 МЕ/мл для женщин. осложнений. Также и финансирование что ограничения применения лекарствен- Исследования, проведенные в очень лечения вирусных гепатитов должно осу- ных препаратов и лабораторных анализов большой популяции, показали, что общая ществляться до того, как будет обнаруже- слишком жесткие, ситуация осложняется смертность и смертность, связанная с за-но прогрессирующее заболевание. Дру- также трудностями своевременного ока- болеваниями печени, у пациентов и у, так гие структурные барьеры включают в зания квалифицированной помощи, осо- называемого, здорового населения, начи-себя долгий процесс адаптации к новому бенно пациентам с гепатитом В, и, менее нает расти, когда уровень АЛТ в 0,5 раз медикаментозному лечению (проблема, остро, пациентам с гепатитом С. превышает верхнюю границу нормы и

относящаяся не только к гепатиту), и увеличивается с подъемом АЛТ. Эта зако-

большое количество инстанций, через ко- Рекомендация 3: ограничения на при- номерность наблюдалась в больших не-торые нужно пройти для получения раз- менение лекарств и определение вирус- выборочных группах и у пациентов с решения на внедрение данного лекарства. ной нагрузки должны отражать совре- хроническим гепатитом В. Следует доба-Можно встретить большое количество менный, наиболее удачный опыт, соглас- вить, что существует много исследований примеров откладывания на продолжи- но рекомендациям экспертов по ведению среди пациентов с гепатитом В и/или С, тельный срок эффективного лечения ви- пациентов с гепатитами В и С. показывающих, что нормальный уровень

русного гепатита из-за выше перечислен- Медсестринский уход при ведении па- АЛТ может ассоциироваться со значи-ных причин. циентов с хроническим вирусным гепати- тельными поражениями печени, включая

том. цирроз. Более того, у пациентов с гепати-

Рекомендация 2. Заболевания печени Квалифицированный медсестринский том С и нормальным уровнем АЛТ, кото-должны быть определены как хрониче- уход играет значительную роль в ведении рые проходили противовирусную ские с серьезными отсроченными исхода- пациентов с вирусным гепатитом. Не бу- терапию и достигли стойкого вирусологи-ми, которые могут быть предотвращены дет преувеличением утверждение о том, ческого ответа, происходит значительное благодаря своевременно и правильно на- что без медсестринского ухода лечение снижение уровня АЛТ, тем самым, пока-значенному лечению. вирусного гепатита, особенно С, будет зывая, что их начальный уровень АЛТ не

Другим структурным барьером являет- невозможно. Не все врачи располагают являлся истинно нормальным. Из-за того, ся то, что большинство вирусологиче- временем, необходимым для обучения что высок уровень несовпадений при ла-ских анализов крови производятся в пациента и наблюдения за ним. Медсе- бораторном определении нормы, предпо-обычных медицинских лабораториях, что стры учат пациентов самостоятельно де- чтительно рассчитывать реальную норму, ограничивает частоту и виды анализов, лать инъекции и контролируют прием ле- эти результаты должны быть отражены в которые они в состоянии сделать. Ре- карственных средств. Но, на самом деле, процентном выражении как верхняя гра-зультатом является то, что, зачастую, они делают намного больше. Они предо- ница относительно соответственной ла-важные, порой необходимые анализы, ставляют то внимание пациентам, кото- бораторной нормы. И, наконец, уровень как, например, резистентность генотипа рое им не может уделить врач, вследствие АЛТ не отражает наличие фиброза, ско-гепатита В, недоступны. И, наконец, эф- своей крайней занятости. Справедливо рее воспаление. Тем не менее, именно фективное ведение вирусного гепатита будет заметить, что медсестры, удовле- фиброз, а не воспаление, является гисто-требует взаимодействия различных спе- творяя различные потребности больных, логическим основанием для определения циалистов, включая врачей, медсестер, поддерживают как пациента, так и врача. степени заболевания и возможных исхо-наркологов, социальных работников. Все дов.

это может быть предоставлено только на Рекомендация 4. В каждой части стра-

базе клиники. В настоящее время, очень ны должны существовать медсе- Рекомендация 5. Активный вирусный мало государственных клиник соответ- стринские службы, финансируемые соци- гепатит должен быть установлен у муж-ствует этим требованиям. альными службами для принятия экс- чин, уровень ALT у которых в 0,75 раз

Во многих случаях вряд ли будут полу- тренных мер в случае необходимости. превышает верхнюю границу нормы, чены данные повышения выживаемости Нормальный уровень АЛТ и вирусный установленную в лаборатории, и у жен-из рандомизированных контролируемых гепатит В. щин при превышении верхней границы

исследований. Остин Брэдфорд Хилл, Традиционно маркером повреждения нормы ALT в 0,5 раз.

Табл. 2

Фаза HBs Ag HBeA g Анти-HBe Уровень АЛТ Уровень HBV DNA

Иммунотолерантность + + N От 2х104 до 2х108

Иммунный клиренс + + N или повышен От 2х104 до 2х108

Неактивное заболевание + + N Меньше 200 МЕ/мл

HBeAg-негативный хронический гепатит В + + N или повышен От неопределяемой до > 2х108

Разрешенная HBV-инфекц. + N Не определяется

Рис. 1: Алгоритм отбора HBeAg -терапии.

позитивных пациентов для противовируснои

Рекомендация 6. Нормальный уровень ALT не исключает тяжелые заболевания печени и не коррелирует с конечным результатом. Пациентам нельзя отменять лечение на основании нормального уровня ALT.

Гепатит В

Эпидемиология гепатита В в Канаде

Данные о распространении хронического гепатита «В» не фиксируются местными и федеральными органами здравоохранения. Хотя все позитивные тесты на HBsAg вируса гепатита В доводятся до сведения местных органов здравоохранения, фиксируются только результаты анализов, связанных с острой инфекцией. Позитивные анализы, которые говорят о хроническом гепатите, не учитываются и не докладываются. В результате чего большинство случаев хронического гепатита в Канаде неизвестно. Еще не было проведено крупномасштабных репрезентативных исследований для оценки групп риска, чтобы оценить общую картину. В Канаде гепатит В, чаще всего, является болезнью иммигрантов, которые привозят с собой гепатит В, широко распространенный в острой форме на их родине. В связи с тем, что иммигранты предпочитают жить в больших урбанизированных районах Канады, любое серопре-валирующее исследование должно принимать во внимание, что гепатит В неоднородно распространяется по территории страны.

Были попытки оценить хотя бы примерное количество больных гепатитом В в Канаде. Статистика Канады пыталась установить количество больных гепатитом В, предполагая, что инфицированы 6% иммигрантов, 1% - канадцы, 4% - из аборигенов. Такая калькуляция дала следующий результат: по очень приблизительным данным в Канаде больны гепа-

титом В около 600000 людей. Важно знать распространение хронического гепатита В, так как высок уровень летальных исходов при этом заболевании (от 20% до 25%) при отсутствии лечения, и заболевание требует комплексных мер контроля. Во-первых, не зная, приблизительное количество больных гепатитом В, невозможно спланировать расположение и количество необходимых ресурсов. Во-вторых, существует источник инфицированных пациентов в Канаде и, как и при любом инфекционном заболевании, необходимо оценить риск заболевания основного населения или той группы, для которой гепатит является эндемическим.

Иммиграция продолжает увеличивать количество больных гепатитом В в Канаде. Наличие гепатита у иммигрантов, которые прибыли недавно, неизвестно. Последние данные из США свидетельствуют о том, что около 15% иммигрантов из Китая и Кореи инфицировано гепатитом В. Это может быть реальностью и для Канады. Поэтому, можно наблюдать скорее увеличение больных в результате иммиграции, чем их уменьшение вследствие вакцинации.

Рекомендация 7. Необходимо фиксировать все случаи заболевания гепатитом В, с соответствующими записями и регистрацией информации относительно факторов риска.

Рекомендация 8. Федеральное и местные органы здравоохранения должны проводить исследования для учета больных гепатитом В в Канаде в целом и в каждом ее регионе.

Вакцинация при гепатите В

Идеальной политикой относительно вакцинации при гепатите В является всеобщая неонатальная вакцинация с последующей вакцинацией подростков, кото-

рые не подвергались вакцинации. Такую политику рекомендовал Канадский консенсус по тактике ведения пациентов с хроническими вирусными гепатитами, но Национальный Комитет по Иммунизации не принял такие рекомендации. Многие провинции Канады до сих пор полагаются на скрининг матерей для определения детей, подверженных риску, которых нужно прививать, а не на всеобщую вакцинацию населения. Это игнорирует тот факт, что большинство больных - иммигранты, не все из которых являются легко определяемым меньшинством, и не берет во внимание тот факт, что инфицированы, могут быть отцы или другие родственники, а не только матери. Современная стратегия вакцинации сопровождалась уменьшением случаев острых гепатитов во всех возрастных группах (включая взрослых людей, которые по возрасту не могут быть включены в группы вакцинации). Но снижение случаев заболеваемости произошло не только благодаря вакцинации. Данные из Квебека показывают, что еще имеет место возникновение острых гепатитов В у детей в возрастной группе младше 10 лет. Примерно 25% случаев заболеваний можно было избежать при всеобщей вакцинации.

Современные программы вакцинации, предусмотренные для младенцев, у которых матери или близкие родственники являются носителями инфекции, необходимы и должны проводиться постоянно.

Рекомендация 9. Идеальной политикой относительно вакцинации в Канаде является всеобщая вакцинация младенцев и дополнительная вакцинация тех, кто не был привит в подростковом возрасте.

Рекомендация 10. Области должны согласовать свои программы вакцинации и также должны ввести всеобщую вакцинацию младенцев и тех, кто не был привит, в подростковом возрасте.

Вакцинация против гепатита «В» также рекомендована тем, кто страдает от хронических заболеваний печени, не связанных с гепатитом В, так как пациенты с болезнями печени могут не выдержать еще одно ее повреждение. Но эффективность от вакцинации такой группы очень низка. Только примерно у 14% людей с циррозами образуются защитные уровни антител. Но эта рекомендация остается в силе. Кроме того рекомендуют прививать от гепатита В всех пациентов, которых необходимо лечить гепатотоксическими препаратами, но это положение научно не обосновано, так как все препараты потенциально гепатотоксические. Но, тем не менее, эта рекомендация будет применяться фактически ко всем на определенной стадии. Значительная часть реакций на гепатоксические препараты является острой и самокупирующейся по своей природе. И поэтому сложно представить

как вакцинация против гепатита «В» сможет изменить исход этой реакции. Наличие заболеваний печени не является противопоказанием к назначению многих потенциально гепатотоксичных препаратов, так как большинство таких реакций являются идиосинкразией и не являются более характерными для пациентов с ранее существовавшими заболеваниями печени. Эта рекомендация должна быть пересмотрена NACI. Решение данной конференции состоит в том, что данная рекомендация должна быть оспорена и отклонена.

Конференция поддержала рекомендацию относительно вакцинации потенциальных «претендентов» на трансплантацию органов.

Рекомендация 11. Пациентам, которые подвергаются лечению потенциально ге-патотоксичными препаратами, не требуется вакцинация против гепатита В.

Лабораторная диагностика гепатита В

Исследование вирусной нагрузки HBV DNA: определение HBV DNA подверглось существенным преобразованиям за последние несколько лет. В прошлом пробам не доставало чувствительности, и они были недостаточно стандартизированы, плохо воспроизводимы, и показатели записывались в разных единицах. Это усложняло интерпретацию и сравнение между разными исследованиями. Недавно была введена международная единица измерения HBV DNA (МЕ/мл), что привело к улучшению сравнения различных результатов коммерческих исследований. Новейшие тесты основаны на ПЦР, с более широким динамическим рангом (уровень концентрации, выше линейной кривой доза-ответ), что дает возможность более четко определить вирусную нагрузку у большинства пациентов. Определение HBV DNA сейчас является решающим при оценке пациентов с гепатитом В. Кроме того, невозможно должным образом вести больных с гепатитом В без этого исследования. Более того, так как стало необходимо идентифицировать пациентов с плохо определяемой HBV DNA в сыворотке, необходимо использовать наиболее чувствительные методы анализа. В настоящее время, самый низкий предел чувствительности 6 МЕ/мл и динамический ранг у ПЦР Taqman (Roche Molecular Systems Inc, USA), которая отражает все значительные клинические вариации вирусной нагрузки. Измерения вирусной нагрузки обычно необходимо повторять с промежутками от 3 до 6 месяцев, а иногда и чаще, чтобы зафиксировать вирусную устойчивость. Поэтому не должно быть ограничений относительно частоты повторения анализов.

Рекомендация 12. Клиницисты, веду-

щие пациентов с гепатитом В, должны иметь открытый доступ к тестам на HBV DNA для всех пациентов. Сообщения о результатах должны быть своевременными (в течение двух недель), и должны включать уровень динамики. Результаты исследования должны быть в отражены МЕ/мл для корреляции между лабораториями и опубликованными исследованиями. Должны использоваться наиболее чувствительные тесты, которые только доступны.

В данном документе упоминаются «высокие» и «низкие» вирусные нагрузки гепатита В. Концентрация HBV DNA согласно такому разделению еще не достаточно четко определена и варьируется в зависимости от обстоятельств. В связи с этим, когда используются такие параметры, внедряется такой уровень концентрации HBV DNA, который одобряется большинством. Так или иначе, эти параметры не являются различными условиями, и «высокие» переходят в «низкие» уровни концентрации.

Генотипирование HBV: в настоящее время существует восемь известных генотипов (от А до Н), основанных на последовательности различных вариаций генома HBV. Для Европы, Северной Америки и Африки характерен генотип А, на дальнем востоке доминируют генотипы «В» и «С», генотип «D» встречается везде, «Е» характерен для Африки, «F» - для Южной Америки и Аляски, генотип «G» наблюдался также в Северной Америке, «Н» - в Центральной Америке.

Генотип «В» связан с менее острыми заболеваниями печени, более низкими уровнями HBeAg, более высокой внезапной HBeAg-сероконверсией, чем генотип «С». Генотип «D» может быть связан с повышенным риском возникновения ГЦК и с более высоким уровнем посттрас-плантационных рецидивов и более высокой смертностью, чем генотип «А». Генотип «С» и «D» связаны с более низкой реакцией на интерферон, чем генотипы «А» и «В». В настоящий момент доступны различные методы тестирования на определение генотипа с чувствительностью и специфичностью от 95% до 99 %. Хотя, клиническая ценность определения генотипа у отдельных пациентов все еще должна быть установлена, информация о типе генотипа может помочь при выборе противовирусной терапии.

Рекомендация 13. У врачей должен быть доступ к анализам на определение генотипа HBV, что может помочь при выборе противовирусной терапии и прогнозировании ответа на ИФН-терапию.

История возникновения инфекции хронического HBV

Хронический гепатит В протекает безболезненно, практически не вызывая симптомов до возникновения таких

осложнений, как цирроз и рак печени. Так или иначе, инфекция HBV связана с повышенной смертностью, в основном от гепатоцеллюлярной карциномы, а также от циррозов и их осложнений. Уровень смертности может достичь 458 человек на каждые 100000 человек в год.

История возникновения болезни, указанная в Табл. 2, предположительно, проходит четыре стадии.

Не все пациенты проходят через каждую стадию. В предродовой (до рождения) или детской инфекции стадия иммунной толерантности может длиться менее 10 лет или более 20 лет. Если говорить конкретно, то определение стадии иммунной толерантности включает в себя биопсию печени при отсутствии воспаления или с его минимальным уровнем. На практике биопсия редко используется для диагностирования этой стадии, так как больше рассчитывают на уровень АЛТ. Когда пациент становится старше, увеличивается вероятность повреждения печени, несмотря на относительно нормальный уровень АЛТ. Это происходит потому, что воспаление может быть слабым и интермиттирующим. Усложняет диагностику фазы иммунной толерантности то, что уровень АЛТ может быть периодически нормальным во время фазы иммунного клиренса. Т.о., когда пациент соответствует критериям, при которых ставится исходная стадия фазы иммунной толерантности, необходимо сразу же определить, будет ли повышаться уровень АЛТ, что позволит установить, начинается ли фаза иммунного клиренса или она присутствовала все это время.

Фаза иммунного клиренса может продолжаться разное количество времени, варьируя от периода менее 5 лет и до периода, превышающего 25 лет, и ограничивается сероконверсией от HBeA-пози-тивных до анти-НВе-позитивных. Предпосылками сероконверсии являются высокий уровень АЛТ и низкий уровень HBV DNA, возраст до 40 лет и отсутствие цирроза печени. Эти факторы также идентифицируют пациентов, которые наиболее склонны к сероконверсии при прохождении противовирусной терапии.

Сероконверсия, внезапная или спровоцированная лекарствами, практически постоянно связывается с первоначальной ремиссией заболевания и нормализацией АЛТ. У некоторых пациентов такая дезактивация является постоянной, и такие пациенты становятся постоянными пассивными носителями. Хотя, вначале, пациентов, которые дали сероконверсию, считают хорошим результатом и сравнивают с пациентами, которые не дали се-роконверсию. Так или иначе, по истечении более длительного срока существует риск возвращения состояния HBeAg-не-гативного хронического гепатита В.

Пассивный носитель характеризуется отсутствием HBeAg, наличием анти-НВе,

стабильно нормальным уровнем АЛТ и низким (менее 200 IU/ml) или неопределяемым уровнем HBV DNA. Состояние пассивного носительства не уменьшает серьезности заболевания, включая цирроз печени. Наличие или отсутствие цирроза печени зависит от величины (объема, площади) воспаления, которое имело место до сероконверсии. Так или иначе, в состоянии пассивного носительства воспаление или отсутствует полностью или присутствует в незначительном количестве, и фиброз не прогрессирует. Пациен- вреждений) и уровнями HBV DNA. Хро- ной гипертензии, и наличия ГЦК. ты, у которых произошла сероконверсия нические гепатиты прогрессируют в цир- Биопсия печени. Биопсия печени в надо появления фиброза, вероятно, подвер- розы с частотой от 2%-10% в год. После- стоящее время является единственным жены минимальному риску возникнове- дующий переход циррозов в ГЦК проис- методом определения степени фиброза, ния ГЦК. Тем не менее, пациенты, у кото- ходит от 5% до 10% в год, процент смерт- формирования цирроза и выявления со-рых цирроз развился до сероконверсии, ности у таких пациентов 20%-50% в год. путствующих заболеваний печени. В про-по прежнему подвержены высокому рис- Спонтанный естественный клиренс шлом биопсия печени обычно рекомендо-ку возникновения ГЦК. Важно осозна- HBeAg происходит лишь у 0,5% - 0,8% валась пациентам с активной вирусной вать, что циррозы могут регрессировать хронических носителей в год. репликацией и растущим уровнем АЛТ.

со временем; хотя, биопсия, проведенная Сейчас считается, что нормальный уро-

через год после спонтанной или вызван- Обс;ледование HBV - вень сывороточной АЛТ и АСТ, который

~ инфицированных пациентов , , ~

ной лекарствами инактивации, может по- предлагается большинством лабораторий,

казать минимальную степень фиброза. слишком высок, и значительные гистоло-

Тщательное гистологическое исследова- Первоначальное обследование всех па- гические повреждения могут присутство-ние может привести примеры регресси- циентов с НВV начинается с детального вать у 13%-43% пациентов при «нормаль-рующих циррозов. У таких пациентов изучения истории болезни, включая исто- ном» уровне трансаминаз. Биопсия пече-остается риск развития ГЦК. Может рии болезней членов семьи на наличие ни может помочь при назначении пациен-произойти возвращение к позитивному гепатита и ГЦК, факторы риска возник- ту противовирусной терапии. Алгоритм HBeAg, что обычно связано с реактива- новения гепатита В, злоупотребление ал- отбора пациентов, предложенный на рис цией гепатита. коголем. Физикальное обследование 2, показывает, что иногда необходимо

Некоторые пациенты с позитивным должно проводиться для выявления при- проводить биопсию у пациентов с нор-анти-НВе могут по-прежнему иметь уро- знаков хронического заболевания печени мальным уровнем АЛТ. Кроме того, для вень HBV DNA, который может ассоции- и печеночной недостаточности. Лабора- некоторых пациентов биопсия печени мо-роваться с болезнью. У некоторых паци- торные анализы должны включать опре- жет являться единственным способом об-ентов заболевание может существовать в деление АЛТ или АСТ сыворотки, били- наружения заболевания. Биопсия не нуж-неактивном состоянии на протяжении рубина, ЩФ, альбумина, креатинина, об- на, если существуют клинические, лабо-разных временных промежутков (до щего анализа крови. Специфические ана- раторные или радиологические признаки нескольких лет), с последующим внезап- лизы на наличие НВV должны включать цирроза печени. Последние разработки ным прогрессированием, несмотря на то, определение HBsAg, HBeAg, анти- НВе и неинвазивного тестирования на фиброз что они являются позитивными анти- количественный анализ HBV DNA. Все такие, как ФиброТест или ФиброСкан, HBe. Это классифицируется как негатив- эти анализы должны проводиться паци- могут снизить потребность в биопсии в ный-HBe хронический гепатит. Хотя енту при первом обследовании. Если есть определенных случаях, но эти тесты не отдельно взятый показатель нормального возможность, то необходимо определить могут оценить воспаление и определить уровня АЛТ и HBV DNA менее 200 генотип. Резистентность генотипа также наличие сопутствующих заболеваний. МЕ/мл не доказывает наличие состояния должна быть исследована у пациентов, Тесты на ВИЧ. У гепатита В и ВИЧ пассивного носительства. Только после- которые ранее подвергались лечению одни и те же пути заражения. В дующее развитие и устойчивость этих аналогами нуклеозидов и, которые в на- большинстве регионов с высоким про-маркеров в состоянии неактивности мо- стоящее время не проходят лечение. Об- центом заражения НВУ, также высок уро-гут гарантировать точный диагноз состо- следование на сочетанную патологию вень заражения и ВИЧ, который в основ-яния пассивного носительства. должно включать определение анти-HGV ном передается при гетеросексуальном

HBeAg-негативный хронический гепа- и анти-HIV. Маркеры на вирус гепатита D контакте. Большинство нуклеозидных тит В обычно наблюдается у пациентов должны определяться у тех, кто в про- аналогов, используемых при лечении ге-после разного по продолжительности шлом использовал внутривенные нарко- патита В также актуальны и при терапии пассивного носительства. Некоторые па- тические вещества, имел половую связь с HIV. Наличие влияния монотерапии на циенты могут сразу перейти от позитив- внутривенным наркоманом (бывшим или резистентность ВИЧ, означает, что все ного к HBeAg-негативному хроническо- реальным), или прибыл из стран с пред- пациенты с гепатитом В должны быть му гепатиту В.. Это говорит о том, что расположенностью к вирусу гепатита D. также обследованы на наличие ВИЧ. необходимо продолжать наблюдение Маркеры на вирус гепатита D также

даже за теми пациентами, которые на должны определяться у пациентов с хро- Рекомендация 14. Все пациенты с гепа-протяжении многих лет являлись пассив- ническим гепатитом В, с повышенным титом В должны быть обследованы на ными носителями. уровнем АЛТ и с низкой или неопределя- наличие ВИЧ, с соответствующей пред- и

Риск развития цирроза и ГЦК является емой концентрацией HBV DNA . Точное пост - консультацией. многофакторным, но связан со степенью определение для низкой концентрации Отбор пациентов для лечения. Целью и сложностью хронического воспаления, HBV DNA не было дано, но в этом случае лечения хронического гепатита В являет-с возрастом, более характерен для лиц оно составляет 2000 МЕ/мл. Стандартное ся предотвращение развития цирроза пе-мужского пола, сопровождается случаями УЗИ исследование брюшной полости чени и его последствий, таких как пече-повреждения печени (совместная инфек- должно проводиться для выявления оче- ночная недостаточность и ГЦК. Так или ция с HСV или наличие алкогольных по- видных признаков цирроза или порталь- иначе, но не все пациенты, больные HВV,

Табл. 3

Уровень HBeAg-сероконверсии при противовирусной терапии гепатита В.

Длительность терапии Уровень HBeAg-сероконверсии

Стандартный интерферон 16 -24 недели 33%

Пегилированный интерферон 24-48 недель 29% - 32%

Ламивудин Один год 17% - 20%

Адефовир Три года 40%

Энтекавир Один год 12%

Телбивудин Три года 43%

Один год 21%

Три года 39%

Один год 22%

Два года 33%

трации HВV DNA ниже этого уровня. Хотя, поражение печени при концентрации DNA ниже 2000 МЕ/мл нехарактерно, у некоторых пациентов могут возникнуть так называемые HВV-ассоци-ированные заболевания печени при низкой вирусной нагрузке. Биопсия необходима для исключения альтернативного диагноза и для подтверждения картины вирусного поражения печени. Более того уровень концентрации HВV DNA может колебаться и тогда будет необходимо повторить обследования. Показатель HВV DNA большее 2000 МЕ/мл является диагностическим для НВеАg- негативного хронического гепатита В и предполагает, что пациент будет нуждаться в терапии, т.к. НВеАg- негативный хронический гепатит В протекает более сложно и агрессивно. У некоторых пациентов тяжесть заболевания может быть непредсказуема 4 и, поэтому, биопсия может быть крайне

склонны к развитию таких осложнений. была выше, чем 10 копий/мл, что при- необходима.

Задачей врача является выявить тех, у мерно составляет 2000 МЕ/мл. Это под- НВеАg-позитивная молодежь до 21 кого присутствуют факторы риска и на- тверждает теорию о том, что прекраще- года обычно имеет достаточно высокую значить им лечение. Факторы, определя- ние лечения пациентов с нормальным вирусную нагрузку (более, чем ющие риск возникновения серьезных ис- уровнем АЛТ больше не является оправ-

ходов включают концентрацию HВV данным. Для того чтобы устранить веро- 10 МЕ/мл) с вариабельным уровнем АЛТ. DNA, возраст, фиброз согласно гистоло- ятность лечения пациентов, у которых се- Наиболее часто у таких пациентов при гическим данным и уровень AЛT. Из всех рьезная патология печени может не раз- биопсии наблюдаются либо минималь-этих факторов наиболее изучена концен- виться, при высокой концентрации HВV ные изменения, либо они не наблюдают-трация HВV DNA. В настоящее время DNA и нормальном уровне ALT, необхо- ся вообще. Немедленное назначение идет несколько крупномасштабных дол- димо определить другие маркеры разви- терапии может не требоваться даже при госрочных исследований, в которых об- тия заболеваний печени до начала повышенных уровнях ALT. И невозмож-наружили зависимость исхода заболева- терапии. Это могут быть данные ультра- но предугадать, подвергнутся ли эти ния от уровня концентрации HВV DNA в звукового обследования или данные больные сероконверсии с последующей начале. В итоге все эти исследования биопсии, которые отражают фиброз сред- ремиссией заболевания до того, как будет пришли к выводу: риск развития цирроза ней степени тяжести или воспаление. серьезно поражена печень. У таких паци-и ГЦК, а также риск летального исхода Транзиторное повышение уровня АЛТ, ентов высокая вирусная нагрузка не невозрастает при высокой концентрации особенно легкое, не должно ассоцииро- сет таких серьезных последствий, как для HВV DNA при наборе пациентов и при ее ваться с серьезностью заболевания, а пожилых пациентов. В этом случае персистенции. Так или иначе, при длительное повышение уровня АЛТ наи- терапия может быть отложена в ожида-рассмотрении роли концентрации HВV более характерно для серьезного пораже- нии сероконверсии. Но этих пациентов DNA в качестве прогностического марке- ния печени. Т.о. вопреки предыдущей необходимо постоянно и тщательно на-ра, необходимо хорошо изучить популя- практике, пациентам с нормальным уров- блюдать, так как в любое время заболева-ционный состав группы, набранной для нем ALT необходимо проведение ние может начать прогрессировать. Хотя исследования. В исследование не включа- биопсии, для определения серьезности не каждый НВеАg- позитивный пациент лись лица моложе 25 лет, и количество патологии печени и для принятия реше- нуждается в лечении. лиц младше 30 было незначительно мало. ния относительно лечения.

Процентное содержание пациентов анти- В итоге для принятия решения о назна- Рекомендация 15. НВеАg-позитивным НВе-позитивных колебалось, примерно, чении терапии необходимо оценить сле- пациентам с концентрацией HВV DNA от 50% до 80%. Т.о., у пациентов старше дующие факторы: возраст пациента, уро- более 20000 МЕ/мл и подъемом АЛТ тре-30 лет и, в особенности, у тех, кто являет- вень репликации вируса, состояние НВе- буется назначение противовирусной ся анти-НВе-позитивными, концентрация Аg, доказательства серьезности заболева- терапии. Пациенты со значительным вос-HВV DNA является прогностическим ния печени в виде длительного повыше- палением или фиброзом, выявленными фактором возникновения серьезных исхо- ния уровня AЛT, наличия фиброза или на биопсии, также должны быть подверг-дов. Это также относится к риску возник- воспаления на биопсии или ультразву- нуты терапии, даже если концентрация новения негативных последствий у анти- ковых признаков цирроза. Терапия долж- HВV DNA будет ниже 20000 МЕ/мл или НВе-позитивных пациентов от 30 до 40 на быть назначена НВеАg-позитивным показатель АЛТ в норме. лет, хотя и не касается лиц юного возрас- пациентам в случае, если уровень кон-

та. Исследования также показали зависи- центрации DNA выше 20000 Рекомендация 16. НВеАg-негативные

мость между уровнем AЛT и исходом па- МЕ/мл. НВеАg- позитивные пациенты с пациенты с концентрацией HВV DNA бо-тологического процесса, но зависимость более низким уровнем концентрации лее чем 2000 МЕ/мл и подъемом АЛТ не была настолько сильной как в случае с HВV DNA могут быть в процессе серо- должны быть подвергнуты противовирус-концентрацией HВV DNA. Если быть конверсии. Для НВеАg- негативных па- ной терапии. Пациенты со значительным точными, то пациенты с уровнем AЛT в циентов терапия должна рассматриваться воспалением или фиброзом, выявленны-пределах лабораторной «нормы» также в том случае, если уровень концентрации ми на биопсии также должны пройти подвергались риску развития циррозов и HВV DNA выше 2000 МЕ/мл, так как ис- курс терапии, даже если концентрация ГЦК, но в том случае если концентрация следования показали, что тяжелые исхо- HВV DNA ниже 2000 МЕ/мл или уровень

ды заболевания неизвестны при концен- АЛТ в норме.

□ HbeAg-позитивныйн НВеАд-негативный|

Энтекавир Ламивудин Телбивудин Ламивудин Адефовир

Рис. 2: Относительный потенциал различных противовирусных препаратов от 48 нед. до 52 нед. лечения

Препараты для лечения гепатита «В» и их применение. (Табл. 3)

IFN's. Интерфероны обладают как противовирусным так и иммуномодулирую-щими свойствами, что делает их эффективными при индуцировании НВеАg сероконверсии. Потенциальным преимуществом IFN's над нуклеозидными аналогами является отсутствие резистентных мутаций и более короткая фиксированная длительность терапии. Существенным недостатком, однако, являются многочисленные побочные эффекты и путь введения (подкожная инъекция).

НВеАg- позитивный хронический гепатит В: НВеАg-сероконверсия встречается среди 25 - 40% леченых пациентов. IFN's, обычно, менее эффективны в индуцировании сероконверсии у пациентов с высокой вирусной нагрузкой. Исследования, которые продемонстрировали этот эффект, использовали анализы с ограниченной чувствительностью, и было сложно трансформировать результаты в МЕ/мл. Так или иначе, IFN менее эффективен у пациентов с концентрацией HBV DNA

более 2 107 МЕ/мл. Уровень сероконвер-сии также понижается вместе с уровнем АЛТ (снижение более двух уровней АЛТ), и поэтому IFN не рекомендованы для лечения пациентов с высокой вирусной нагрузкой или низким уровнем АЛТ. Другие предикторы плохого ответа - возраст более 40 лет, мужской пол, наличие цирроза. IFN противопоказан при де-компенсированном циррозе, но используется в случае полной его компенсации (нормальные уровни альбумина, билирубина, отсутствие портальной гипертен-зии). Процент ответ при циррозе очень низок. Поэтому IFN-терапию пациентам с декомпенсированным циррозом назначают только при определенных обстоятельства (множественная лекарственная устойчивость) и только в специализированных медицинских учреждениях. Стандартная доза IFN равна 10 млн. международных единиц (MIU) три раза в неделю, или 5 MIU ежедневно на протяжении 16-24 недель. IFN-индуцированная стойкая НВеАg сероконверсия имеет место у 70-80% пациентов и сроком почти до 8 лет. Устранение НВеАg чаще происходит у пациентов, леченых IFN, чем у нелечен-ных пациентов из контрольной группы.

Пегилированный интерферон (PEG IFN)-alpha 2a (180 мг подкожно один раз в неделю) утвержден в качестве терапии вирусного гепатита В. PEG IFN-alpha 2b был представлен на рассмотрение для возможного использования для идентификации гепатита В. Были проведены два исследования, в которых оценивалась эффективность терапии PEG IFN-alpha 2a при хроническом гепатите В. В первом исследовании сравнивалась эффективность терапии PEG IFN-alpha 2a с терапией стандартным интерфероном в течение 24 недель. Доза стандартного IFN, ис-

пользуемая в этом исследовании, посчиталась бы неадекватной в Северной Америке. Это исследование показало, что PEG IFN-alpha 2a вызывает НВеАg серо-конверсию у 28% пациентов в сравнении с 12% при использовании стандартной терапии IFN. Во втором исследовании оценивалась эффективность терапии PEG IFN в сочетании с ламивудином или без него в течение 48 недель. Уровень НВеАg сероконверсии в этом исследовании был такой же, как и при 24-х недельном исследовании, а именно 32%. Было проведено дополнительное исследование с подобным дизайном, которое оценивало эффективность терапии PEG IFN-alpha 2b с ламивудином или без него в течение 48 недель и определило, что уровень НВеАg сероконверсии составил 28%. Т.о. еще нет четкой уверенности в том что же все-таки эффективнее 48 или 24 недели использования PEG IFN. Также еще окончательно не установлено эффективнее ли терапия PEG IFN продолжительностью в 24 или 48 недель, чем терапия в 16 или 24 недели стандартным IFN.

Добавление ламивудина к стандартной терапии IFN не дало никаких преимуществ. Роль других нуклеозидных аналогов в комбинации с IFN требует дальнейшего изучения.

IFN-индуцированная НВеАg серокон-версия привела к повышению общей выживаемости, а также к увеличению выживаемости без осложнений. Существуют спорные данные относительно влияния IFN терапии на возникновение ГЦК, но большинство данных говорят о том, что возникновение ГЦК существенно снижается. Аналогичные доказательства относительно пациентов, пролеченных нуклеозидными аналогами, еще не получены.

НВеАg-негативный хронический гепатит В: Ответ НВеАg- негативных пациентов на стандартную терапию IFN хуже и менее продолжителен по сравнению с НВеАg- позитивными пациентами. Методы, использованные для получения ответа на стандартную терапию IFN, были менее чувствительные по сравнению с методами, доступными в настоящее время. И до сих пор неясно, являлись ли бы пациенты HBV DNA-негативными, или они рассматривались бы в качестве имеющих рецидив заболевания, согласно современным методам исследования. Но, так или иначе, невозможно сравнить те результаты с современными данными, полученными при использовании PEG IFN.

PEG IFN-alpha 2a, назначенный на 48 недель, является эффективной терапией для НВеАg-негативных пациентов. Ответ менее стойкий по сравнению с ответом, полученным у НВеАg-позитивных пациентов. PEG IFN-alpha 2a назначается по 180 мг подкожно раз в неделю в течении 48 недель, приводя к супрессии концентрации HВV DNA менее 20,000 копий в мл (примерно 4000 МЕ/ml) у 43% паци-

ентов. Так или иначе, у 19% после прекращения 24 недельного курса терапии концентрация HBV DNA не определяется. Терапия PEG IFN и стандартным IFN не сравнивались у НBеАg-негативных пациентов. Так или иначе, при эквивалентной цене одна инъекция в неделю предпочтительнее трех инъекций/нед.

Ламивудин

Ламивудин - это пиримидиновый аналог нуклеозидов, который ингибирует присоединение нуклеозидов к HBV поли-меразе. Стандартная доза составляет 100 мг/сутки. Ламивудин первый оральный препарат, который был одобрен для лечения HBV в Канаде, и до 2006 года являлся единственным доступным препаратом. Т.о. значительное число пациентов с HBV в настоящее время получают ламивудин или получали его в прошлом. В большинстве случаев ламивудин эффективно снижает HBV вирусную нагрузку, а опыт, приобретенный на протяжении многих лет его использования при лечении гепатита В и ВИЧ, доказал его безопасность. Относительная эффективность препарата сравнивалась с другими антивирусными препаратами (схема 3). Однако HBV становится устойчивым к ламивудину и резистентность к ламиву-дину может составить через четыре года приблизительно 70%. Более того, формирование резистентности к ламивудину повышает вероятность развития резистентности и к другим противовирусным препаратам и может скомпрометировать ответ на такие препараты как адефовир, энтекавир, телбивудин. Поэтому, ламиву-дин более не является препаратом выбора номер один для лечения вирусного гепатита В, хотя все еще есть пациенты и такие ситуации, в которых прием препарата допускается. Было принято решение, что ламивудин продолжает рекомендоваться как препарат первой линии при лечении гепатита В из-за его ценовых преимуществ. Так или иначе, он должен использоваться при таких обстоятельствах, которые ограничивают развитие резистентности.

Применение ламивудина улучшает исход гепатита В у пациентов с циррозами. В настоящее время существует много свидетельств тому, что ламивудин повышает выживаемость. Так или иначе, видимо такие данные никогда не будут получены из высококачественных исследований, так как сейчас считается неэтично и непрактично рандомизированных пациентов оставлять без лечения. Доказательства эффективности ламивудина были получены из менее строгих исследований. У пациентов с циррозами, которых лечили ламивудином, наблюдалось более медленное прогрессирование заболевания, чем у нелеченных пациентов. Это преимущество теряется, если формируется резистентность к ламивудину. Пациен-

Алгоритм выбора препарата для лечения

HBeAg-познпшвных пациентов с гепатитом В.

Ачгорнтм выбора препарата для лечения HBeAg-жгаишвных пациентов с гепатитом «В».

ты с циррозами, устойчивые к ламивуди-ну, показывают меньшую выживаемость, чем те, которые продолжают оставаться чувствительными к нему, еще раз доказывая, что улучшение исходов происходит посредством супрессии вируса. Есть данные подтверждающие, что улучшение гистологической картины после противовирусной терапии больше коррелирует со степенью вирусной супрессии, чем с приемом какого-либо специфического препарата. Хотя, большая часть таких улучшений связана с приемом ламивудина, любой препарат, вызывающий вирусную супрессию, может иметь такой же эффект.

Из-за того, что последствия устойчивости к ламивудину могут быть ужасными, ламивудин должен использоваться в таких условиях, когда можно будет свести к минимуму вероятность возникновения резистентности. Факторы, которые являются предикторами развития общей противовирусной резистентности и в частности к ламивудину, включают в себя высокую базовую вирусную

нагрузку(68,69) и неполную супрессию вирусной репликации через 6 месяцев терапии. Поэтому ламивудин не должен использоваться у пациентов с высокой

вирусной нагрузкой (более чем 2 106). Более того, исследования показали, что неудачное подавление вируса (менее 60 МЕ/мл за 24 недели), ассоциировано с высоким уровнем резистентности за все время.

НВеАg-позитивный хронический гепатит В: НВеАg сероконверсия может ожидаться приблизительно у 20% пациентов через год и возрастет почти до 40 % через 3 года. Продолжительность сероконвер-сии, вызванной ламивудином не так велика, как сероконверсия, вызванная Ш^примерно 50-70%). Эти результаты могут быть улучшены за время консолидирующей терапии в течение 6-12 месяцев вне сероконверсии. Этот подход вероятно необходим для всех нуклеозидных аналогов.

НВеАg-негативный хронический гепатит В: Пациентам с таким гепатитом необходимо долгосрочное лечение. Лами-вудин не подходит для долгосрочного лечения, из-за высокого риска возникновения резистентности. Однако, ламивудин может использоваться у пациентов с ба-зальной низкой вирусной нагрузкой (в

4 5

промежутке от 2 10 до 2 10 ) до появления ответа в течение 6 лет. Если HBV DNA все еще определяется, то препарат должен быть заменен на более эффективные нуклеозидные аналоги. Обязательно должны быть проведены тесты на резистентность с целью выбора будущей противовирусной терапии. Пациентам, которые в настоящий момент находятся на терапии ламивудином, стабильны и имеют неопределяемый вирус, нет необходимости менять лечение.

Адефовир

Адефовир дипивоксил является аналогом пуриновых нуклеотидов. Стандартная доза 10 мг/сут. Адефовир не является более эффективным препаратом и не достигает полной вирусной супрессии у большинства пациентов в течение 1-го года, но он имеет относительно высокий генетический барьер для возникновения резистентности. Как и для ламивудина, факторами риска для возникновения резистентности к адефовиру, являются высокая базальная вирусная нагрузка и неадекватная противовирусная терапия. Поэтому его нельзя назначать пациентам с высоким уровнем виремии. В дополнение, при наличии неадекватного ответа в виде концентрации HBV DNA более чем 200 МЕ/мл после 48 недель лечения, необходимо изменить режим терапии. Неудачная попытка сохранить этот уровень под контролем повлечет за собой огромный рост вирусной резистентности. Обязательно требуется проведение тестов на определение резистентности с целью выбора дальнейшей терапии. Учитывая отсутствие резистентности к адефовиру, любой препарат может быть заменен им.

Адефовир является препаратом выбора у пациентов с ламивудиновой резистент-

ностью, при условии приема адефовира сразу же после выявления формирования резистентности.

При использовании адефовира наблюдается обычная лекарственная токсичность. Возможно возникновение гипо-фосфатемии, но без каких-либо клинических последствий в виде метаболических заболеваний костной ткани. Есть данные о нефротоксичности адефовира в виде повышенного уровня креатинина. Поэтому функция почек (скорость клубочковой фильтрации) должна контролироваться в начале и каждые три месяца на протяжении терапии. Потенциально нефроток-сичные лекарства (НПВП) должны быть, по возможности, исключены, т.к. могут спровоцировать усиление нефротоксич-ности. Также может встречаться синдром Фанкони. Все эти синдромы могут быть устранены, на ранних стадиях, но могут и остаться непоправимыми, в случае, если препарат не будет вовремя отменен.

НВеАg-позитивный хронический гепатит В: Уровень НВеАg сероконверсии в первый год может составлять 12%, но во время дальнейшего прохождения терапии уровень НВеАg сероконверсии может увеличиться до 40%. Длительность сероконверсии почти в 90% случаев достаточ-

Рис. 3: Уровень резистентности к противовирусным препаратам во время противовирусной терапии

но высокая. Уровень резистентности у HBeAg- позитивных пациентов, которые в большинстве своем имеют более высокие уровни вирусной нагрузки, чем НВе-Ag-негативные, не были еще описаны, но они также должны быть выше чем у НВе-Ag-негативных пациентов.

НВеАg-негативный хронический гепатит В: Несмотря на отсутствие мощности, после проведения исследований с адефовиром НВеАg- негативных пациентов, полученные 5-летние данные показали, что полное подавление вируса и восстановление АЛТ происходит у 50-60% пациентов. Данные показывают, что вирусная нагрузка уменьшается с нарастающей скоростью, такие же улучшения наблюдаются и в гистологии. Устойчивость к адефовиру, обусловленная генотипом, образуется, примерно, у 29% пациентов через 5 лет лечения. Ввиду своего профиля резистентности, адефо-вир подходит для долгосрочной терапии, в том случае, если начальная реакция на препарат была адекватной.

Энтекавир

Энтекавир это селективный гуанозино-вый аналог и наиболее мощный ингибитор репликации HBV DNA, доступный в настоящее время. Он показал более эффективное супрессию вирусной репликации по сравнению с ламивудином у наивных как НВеАg- позитивных так и НВе-Ag-негативных пациентов, энтекавир может стать эффективной терапией для пациентов, с резистентностью к ламивуди-ну. Энтекавир хорошо переносим, и имеет подобные ламивудину побочные эффекты. Однако долгосрочная безопасность еще негарантированна. Среди неле-ченных пациентов только у 1% исследуемых развилась резистентность к энтека-виру после трех лет терапии. Тем не менее, это не препарат выбора для пациентов с предшествующей резистентностью к ламивудину. Для образования устойчивости к энтекавиру необходимо наличие мутаций YMDD, которые подтверждают

резистентность к ламивудину, также желательно наличие 2-3 дополнительных мутаций. Эти дополнительные мутации, в случае их существования без мутаций YMDD, не подтверждают резистентность к энтекавиру. Кроме того, устойчивость к ламивудину предполагает возникновение резистентности к энтекавиру. Энтекавир должен использоваться для лечения ла-мивудин-резистентных инфекций, только в том случае, если отсутствует альтернатива данному лечению.

Стандартная доза энтекавира 0,5 мг/сут. Доза для пациентов, резистентных к ламивудину, составляет 1мг/сут. Тем не менее, таблетки в 1мг не были одобрены в Канаде. Неудача при устранении неопределяемого вируса в первый год не повлечет за собой смену курса лечения. К концу 3-его года около 80% пациентов будут HВV DNA-негативны и селекция устойчивых мутантов окажется ненужной. Опубликованная смета расходов на применение энтекавира, показала, что он является более выгодным, особенно для пациентов с циррозами.

НВеАg-позитивный хронический гепатит В: Данные относительно ожидаемой НВеАg сероконверсии в один и тот же год подобны данным нуклеозидных аналогов, и составляют около 21% на первом году, и 39% после 3-его года. НВеАg се-роконверсия персистирует, примерно, у 80% пациентов по истечении 24 недель после прекращения лечения. Так или иначе, упорное подавление вируса после окончания терапии на неопределяемых уровнях происходит только в 75% случаях.

НВеАg-негативный хронический гепатит В: Энтекавир - хороший выбор для таких пациентов, в связи с благоприятным профилем резистентности. При отказе от лечения у большинства пациентов возникает рецидив, требующий назначения долгосрочной терапии.

Телбивудин

Телбивудин это пиримидиновый ну-

клеозидный аналог с мощной антивирусной эффективностью против HBV. Телбивудин подавляет HBV с большей эффективностью чем, например, ламивудин у НВеАg-позитивных и НВеАg-негативных пациентов с хроническим гепатитом «В». Стандартная доза телбивудина - 600 мг ежедневно. Уровень генотипической резистентности колеблется от 5% до 11% после одного - двух лет терапии телбиву-дином соответственно. Телбивудин обладает хорошей переносимостью. Асимпто-матическое повышение креатинкиназы наблюдалось приблизительно у 12% пациентов. Также имели место симптоматические миозиты. Телбивудин более мощный препарат, чем ламивудин и может использоваться у пациентов с высокой вирусной нагрузкой. Однако также как и с ламивудином неадекватная вирусная супрессия приведет к высокому уровню развития резистентности. Поэтому, если после 6 месяцев лечения уровень концентрации HBV DNA все еще выше 60 МЕ/мл, необходимо изменить терапию для устранения риска развития резистентности. Обязательно нужно проводить пробы на резистентность для определения будущей противовирусной терапии.

НBеАg-позитивный хронический гепатит В. Сероконверсия приблизительно происходит у 22% за первый год, и возрастает приблизительно до 33% во время второго года лечения. Эффективность необходимо проверять через 6 месяцев, и, если уровень вирусной нагрузки остается выше 60 МЕ/мл, терапия требует внесения изменений. НBеАg-негативный хронический гепатит В. Телбивудин подходит для больных с НBеАg-негативным хроническим гепатитом «В», так как имеет хороший профиль резистентности. В случае, если после 6 месяцев лечения вирусная нагрузка выше 60 МЕ/мл, терапия требует внесения изменений.

Тенофовир

Тенофовир аналог пурина, который был зарегистрирован для лечения ВИЧ, а не гепатита В. Но, тем не менее, он обладает мощным противовирусным действием при гепатите В. Эффективность препарата была продемонстрирована в небольших исследованиях на пациентах, которые были резистентны к адефовиру или продемонстрировали изначально плохой ответ на ламивудин. Эти исследования показали, что вирусная супрессия была быстрой и мощной. Сегодня вероятность возникновения резистентности не выявлена, но чувствуется недостаток исследований по этой теме. Т.к. тенофовир не разрешен для лечения гепатита В, то не может быть и речи о том, чтобы использовать его в качестве терапии первой линии против гепатита В. Тем не менее, для пациентов с неадекватным ответом на адефовир, или резистентностью и к

Табл. 4

Причины резистентности к противовирусной терапии.

Первичная терапевтическая неудача Уменьшение вирусной нагрузки менее чем 2 log 10 МЕ/мл за 6 месяцев лечения. Это можно рассматривать не как резистентность к противовирусной терапии, а как плохую приверженность лечению.

Генотипическая резистентность Как известно, мутации вирусной ДНК уменьшают эффективность противовирусных препаратов.

Фенотипическая резистентность В условиях in vitro наблюдается уменьшение вирусологического ответа в присутствии определенной мутации в гене ДНК.

Вирусологический прорыв Увеличение вирусной нагрузки более чем на 1 log 10 МЕ/мл в течение одного месяца после первых трех месяцев терапии.

Клинический или биохимический прорыв Повышение АЛТ с увеличением вирусной нагрузки более чем на 1 log 10 МЕ/мл в течение одного месяца после первых трех месяцев терапии.

адефовиру и к ламивудину, тенофовир является эффективным противовирусным препаратом. Тенофовир также является препаратом «выбора» при коинфекции ВИЧ-HBV, как компонент высокоактивной антиретровирусной терапии (HAART).

Эмтрицитабин

Эмтрицитабин совсем недавно был зарегистрирован в Канаде для лечения HIV в комбинации с тенофовиром. Он использовался во время исследований для лечения гепатита В, но не разрешен для этих целей. Эмтрицитабин - нуклеозидный аналог пиримидина со спектром активности и резистентности, который подобен таковому у ламивудина. Эмтрицитабин не может использоваться в качестве монотерапии.

Новая комбинированная терапия

Хотя комбинированная терапия может оказаться удачной, нет никаких научных доказательств этому. В единственном исследовании сравнивалась эффективность комбинации адефовира и ламивудина с одним ламивудином. Не было зарегистрировано никаких различий в супрессии HBV DNA, HBeAg сероконверсии или нормализации уровня АЛТ. Резистентность к ламивудину не была полностью предотвращена. Комбинация телби-вудина и ламивудина была менее эффективна, чем одного телбивудина по всем показателям. У пациентов с циррозом печени, особенно с незначительной печеночной недостаточностью, развитие резистентности к препаратам может быть связано с потенциально фатальной активностью заболевания. Поэтому, при таком положении вещей может применяться комбинация препаратов. Рекомендованными комбинациями являются: ламиву-дин и адефовир, тенофовир и ламивудин или эмтрицитабин, или энтекавир и аде-фовир или тенофовир. Также может применяться монотерапия энтекавиром .

Рекомендация 17. Стандартный ИФН-альфа в дозе от 30 до 35 ММЕ в неделю (5 ММЕ/сутки или 10 ММЕ 3 раза/неделю) в течение 16-24 недель может использоваться в качестве терапии для пациентов с HBeAg-положи-тельным хроническим вирусным гепатитом В.

Рекомендация 18. ПЕГ-ИФН альфа-2а в дозе 180 мг подкожно 1 раз в неделю на протяжении 24 или 48 недель может быть использован для лечения HBeAg-положи-тельного хронического гепатита В.

ПЕГ-ИФН альфа-2а на протяжении 1 года может использоваться в качестве терапии для пациентов с HBeAg-отрица-тельным хроническим вирусным гепатитом В.

Рекомендация 19. Ламивудин должен быть резервным препаратом для пациентов с низкой вирусной нагрузкой (точно не определена, но менее, чем 2х106 МЕ/мл) (в большинстве случаев HBeAg-отрицательных). Если концентрация HBV DNA в сыворотке выше, чем 60 МЕ/мл, после 6 месяцев терапии, терапевтический режим должен быть изменен. Альтернативой является перевод на энтека-вир или добавление адефовира. Роль тел-бивудина при данных обстоятельствах пока не выяснена.

Рекомендация 20. Адефовир в качестве монотерапии должен быть резервом для пациентов с низкой вирусной нагрузкой (менее 2х106 МЕ/мл) (в большинстве случаев HBeAg-отрицательных). Если же вирусная нагрузка не снизилась ниже 200 МЕ/мл в конце первого года лечения, тактика лечения должна быть пересмотрена. Все аналоги пиримидина и тенофо-вир подходят в качестве альтернативного лечения.

Рекомендация 21. Энтекавир является эффективной терапией первой линии независимо от вирусной нагрузки, поскольку он является наиболее мощным агентом и к нему реже всего развивается резистентность.

Рекомендация 22. Телбивудин является эффективной терапией первой линии для всех пациентов, включая пациентов с высокой вирусной нагрузкой (более 200000 МЕ/мл). Однако из-за риска возникновения резистентности, эффективность терапии должна быть переоценена через 6 месяцев. Если концентрация HBV DNA в сыворотке выше, чем 60 МЕ/мл, через 6 месяцев терапии, необходимо изменить тактику лечения.

Рекомендация 23. Терапия аналогами нуклеозидов, с последующей HBeAg-се-роконверсией на протяжении последующих 6 или 12 месяцев (терапия консолидации) потребуется, чтобы максимизиро-

вать длительность ответа. Мониторинг во время терапии

Терапия ИФН: Пациенты, которые находятся на лечении ИФН, должны тщательно наблюдаться. АЛТ, АСТ, билирубин, ЩФ, альбумин, креатинин и общий анализ крови необходимо определять 1 раз в месяц. ТТГ определяется 1 раз в 3 месяца. При использовании ПЕГ-ИФНа для лечения HBeAg-положительных пациентов, обязательно определяется концентрация HBV DNA и HBeAg/anti-HBe через 6 месяцев и в конце терапии для оценки ответа на противовирусную терапию. Эти же тесты обязательно повторяются каждые 6 месяцев на протяжении 12-18 месяцев после окончания лечения. Успешным считается такой результат: анти-НВе-положительный при нормальном уровне АЛТ на протяжении более 6 месяцев и концентрацией HBV DNA менее 20000 МЕ/мл. В идеале, концентрация HBV DNA вообще не должна определяться, т.к. наличие определяемого вируса предполагает риск развития рецидива заболевания. Пациенты с НВе-нега-тивным вирусным гепатитом В, получающие лечение ИФН, должны наблюдаться так же, как и НВе-положительные, за исключением тех случаев, когда не нужно проводить повторное определение HBe-Ag и анти-НВе. После окончания лечения концентрацию HBV DNA и АЛТ необходимо проверять каждые 3 мес.

Аналоги нуклеозидов: Пациентам, получающим лечение аналогами нуклеози-дов, необходимо определять концентрацию HBV DNA и АЛТ первоначально через 3 или 6 месяцев после начала лечения. Это необходимо для определения снижения вирусной нагрузки в случае приема телбивудина и ламивудина, для определения целесообразности продолжения назначенного лечения и необходимости добавления или отмены какого-либо препарата. После этого пациенты, получающие лечение аналогами нуклео-зидов, должны исследоваться каждые 3 месяца, для определения самой низкой концентрации HBV DNA и определения вирусного прорыва, приводящего к развитию резистентности. Пациентам, получающим адефовир, необходимо контролировать сывороточный уровень фосфатов и функцию почек каждые 3 месяца. Пациентам, получающим лечение телби-вудином, требуется контроль креатинки-назы.

Схема 1: Алгоритм ведения больных с вирусным циррозом печени (ВГВ).

Рекомендация 24. При противовирусной терапии целью является отсутствие обнаружения вируса (концентрации HBV DNA). Это должно проверяться с помощью наиболее чувствительного доступного теста (исследование Tagman). Не рекомендуется использовать исследования с более низкой чувствительностью.

Резистентность к противовирусной терапии

Исследование резистентности HBV к противовирусной терапии: мутации, которые обусловливают резистентность, возникают спонтанно и не связаны с противовирусным агентом. Наиболее резистентные мутанты уменьшают степень репликации и не выживают. Однако при наличии селективного давления, которое подавляет рост диких типов вируса, пролиферация некоторых видов мутантных вирусов происходит до тех пор, пока они не становятся доминантными. В зависимости от степени репликации мутанты могут реплицироваться до высоких уровней. На противовирусной терапии, можно ожидать развития резистентности, когда серийное исследование HBV DNA показывает увеличение вирусной нагрузки более, чем в 10-кратном размере (1 logi0 МЕ/мл). Таким образом, мониторирова-ние противовирусной резистентности требует регулярной оценки концентрации HBV DNA. Когда развивается резистентность, в частности, резистентность к ла-мивудину, могут произойти мутации и это может привести к снижению восприимчивости к другим противовирусным препаратам. Генотипически резистент-

ный вирус можно определить различными методами: прямым генотипическим оцениванием, обратной гибридизацией, ограничительным фрагментным методом и другими. Эти исследования предполагают, что мутантный вирус составляет, по меньшей мере, 20-25% из вирусной совокупности. Обратная гибридизация способна определить смешанную инфекцию с меньшей частотой. Так как резистентность к ламивудину связана с дополнительными мутациями, отличающимися от YMDD-мутаций, знание генетических мутаций, отвечающих за резистентность, у каждого пациента необходимо для определения наиболее подходящего лечения пациентов с ламивудин-устойчивым вирусом.

Рекомендация 25. Клиницисты должны проводить генетическое тестирование на наличие мутантного вируса. Это используется для дифференциации невосприимчивости и появления резистентного вируса. Вирусный прорыв (определяемый позднее) должен оцениваться при исследовании резистентности перед назначением каких-либо новых средств.

Развитие резистентности при противовирусной терапии не является доброкачественным. Доказано, что при этом преимущества вирусной супрессии теряются. Могут возникнуть острые вспышки гепатита, которые могут угрожать жизни пациентам с циррозом печени. Кроме того, развитие резистентности к противовирусным препаратам является показанием к изменению лечения. Это не касается пациентов с резистентностью к ламиву-дину, например, монотерапию ламивуди-

ном продолжают при наличии эффективных альтернатив.

Определение неответчиков: все ну-клеозидные аналоги связаны с развитием вирусной резистентности (табл.4). Уровень, при котором развивается противовирусная резистентность к отдельным нуклеозидным аналогам, пока еще точно не определен, так как долгосрочные исследования, которые занимались этой проблемой, не оценивали резистентность количественно. Кроме того, резистентность оценивалась в подгруппах пациентов, которые были значительно меньше, чем группы, первоначально вовлеченные в исследования. Тем не менее, эти исследования немного разъяснили ситуацию, представив сравнительные данные, по которым каждый агент - это субъект для развития резистентности (рис.5).

Частота резистентности к противовирусной терапии увеличивается с увеличением основной вирусной нагрузки, снижением адекватной супрессии вируса и связана с вирусными генетическими факторами. Таким образом, чем выше вирусная нагрузка до начала лечения, тем более вероятно развитие резистентности. Чем медленнее снижается вирусная нагрузка во время лечения, и чем выше самое низкое значение вирусной нагрузки, тем больше вероятность развития резистентности.

Очень важно выявить резистентность на ранних этапах, до повышения АЛТ. Лечение более вероятно будет эффективным, если новое лекарственное средство назначить при низкой вирусной нагрузке. Для того, чтобы удостовериться, что вирусный прорыв определен на ранних ста-

Табл. 5

Мутации, вызывающие резистентность к аналогам нуклеозидов.

Агент Домен А Домен В Домен С Домен D

Ламивудин L 80V/I V173L, L180M M204V/I/S

Адефовир A181V/T N236T

Энтекавир I169T, T184G S2021 M250V

Телбивудин M2041

диях, необходимо каждые 3 месяца проверять концентрацию HBV DNA. Необходимо проводить вирусологическое исследование для того, чтобы удостовериться, что вирусологический прорыв обусловлен резистентностью, а не низкой восприимчивостью. Лечение необходимо менять, как только выявлена резистентность, потому что, ее легче лечить при низкой вирусной нагрузке.

Рекомендация 26. Концентрация HBV DNA должна контролироваться каждые 3 месяца для раннего выявления резистентности вируса на стадии, когда вирусная нагрузка еще низкая.

Рекомендация 27. Генотипирование резистентности необходимо проводить у всех пациентов, у которых выявлен вирусный рикошет для выяснения того, что обусловило это состояние: резистентность или плохая восприимчивость (Табл.5,6.).

Ведение первичных неответчиков: первичных неответчиков необходимо исследовать путем генотипирования вируса. Если резистентные мутации не выявляются, то, скорее всего, объяснением отсутствия ответа является плохая восприимчивость. Иногда могут быть проблемы с абсорбцией лекарственного вещества или другие фармакологические причины отсутствия ответа, но они очень плохо определяются.

Ведение пациентов с резистентностью к определенным

противовирусным препаратам

Ламивудин: недавние исследования показали, что добавление адефовира после вирусного прорыва, но до клинического прорыва (т.е., когда вирусная нагрузка еще низкая), является терапией выбора. Благодаря этим обстоятельствам контроль над вирусной репликацией неизменно эффективен, а уровень резистентности к адефовиру очень низкий. Переход на адефовир связан с высоким риском развития резистентности к нему и поэтому не рекомендуется. Энтекавир не

является предпочтительным при резистентности к ламивудину, так как ответ на энтекавир уменьшается. Кроме того, резистентность к энтекавиру развивается только в случае развития мутаций резистентности к ламивудину и составляет 32% после 3 лет терапии. Вирус, резистентный к ламивудину, скорее всего, будет резистентен и к телбивудину. Тенофовир эффективен при супрессии ламиву-дин-резистентного гепатита «В», но необходимо ли заменить ламивудин тенофо-виром или добавить его к ламивудину, не изучено.

Рекомендация 28. Терапией выбора при резистентности к ламивудину является адефовир.

Резистентность к монотерапии адефо-виром: генетическая резистентность к монотерапии адефовиром составляет примерно 29% у пациентов после 5 лет заболевания. Клинический прорыв наблюдается примерно в 11% случаев. Можно использовать ламивудин, тенофовир, телбивудин или энтекавир. Пока еще нет масштабных исследований, подтверждающих эффективность этих агентов, но данные исследований in vitro подтверждают эти данные.

Резистентность (или неадекватный ответ) к комбинации адефовир/ламивудин у ламивудин-резистентных пациентов: Были получены данные, свидетельствующие о том, что в данном случае будет эффективен тенофовир. Необходимо ли заменить адефовир тенофовиром или просто перейти на тенофовир, не указывалось.

Энтекавир: резистентность к энтекави-ру предполагает наличие предшествующих YMDD-мутаций. Наличие YMDD-мутаций уменьшает эффекты энтекавира, но не настолько, чтобы вызвать резистентность. Однако при наличии определенных мутаций (M204V, L180M), одной или двух дополнительных мутаций подтверждают наличие резистентности. Хотя при отсутствии M204V или L^OM-мута-ций, эти дополнительные мутации не связаны с уменьшением потенцирования. В регистрационных исследованиях энтека-

вира у ламивудин-резистентных пациентов у части этих пациентов определялись энтекавир-резистентные мутации перед началом лечения энтекавиром. В результате, генотипическая резистентность определялась у 7% пациентов и вирусный прорыв у 1,6% пациентов в конце первого года лечения. Эти данные увеличились до 30% к концу 3 года лечения. Для сравнения, у пациентов, которые не лечились нуклеозидами, этот уровень резистентности к энтекавиру составил менее 1% к концу 3 года.

Резистентность к энтекавиру необходимо лечить с помощью адефовира или те-нофовира (данные получены in vitro).

Телбивудин: почти нет данных относительно лечения резистентности к телби-вудину, которая развивается у 18% пациентов к концу 2 года лечения. Резистентность обусловлена M204I мутацией и реже другими мутациями. Однако возможно ожидать перекрестную резистентность с ламивудином и эмтрицитабином. Кроме того, теоретически адефовир и те-нофовир можно использовать в этом случае. Нет данных относительно применения энтекавира.

Другие агенты: тенофовир является эффективным противовирусным средством при гепатите В. Хотя он не используется в качестве терапии первой линии, рекомендуется его использование при неадекватном ответе на адефовир или резистентности к адефовиру у пациентов при первичной резистентностью к ламивуди-ну. Резистентность к тенофовиру у пациентов с ХГВ описывается редко, проведено мало исследований, поэтому пока неизвестен истинный уровень резистентности.

Мониторинг после лечения

Пациентам, которым не было предложено лечение, необходимо наблюдение независимо от их статуса. Пациенты с активной вирусной репликацией находятся в группе риска по развитию обострения гепатита в любое время. Поскольку период повышения уровня АЛТ может быть коротким, необходимо более частое обследование. Пациенты из групп риска по развитию обострений должны обследоваться не реже, чем 1 раз в 3 мес. Мони-торирование должно включать определение HBV DNA, АЛТ, АСТ, ЩФ, альбумина, креатинина, и развернутого анализа крови. У НВе-негативных пациентов с низким уровнем вирусной репликации

Табл. 6

Резистентные мутации

LAM резистентность ADV резистентность ADV резистентность

L180M + M204V M204I N236T A181V

Мутации, уменьшают чувствительность к следующим препаратам Энтекавир Телбивудин Тенофовир Ламивудин

Препараты, остающиеся активными Адефовир Тенофовир Ламивудин Энтекавир Телбивудин Тенофовир Энтекавир

(меньше 2х103 МЕ/мл) и стабильным состоянием наблюдение можно проводить реже: 1 раз в 6 мес., а впоследствии -1 раз в год. Однако оно также должно включать определение HBV DNA, АЛТ, АСТ, ЩФ, альбумина, креатинина.

Скрининг ГЦК: Частота распространения ГЦК среди HBV-инфицированных без цирроза печени составляет от 0,4% до 0,6% в год среди азиатов, 0,2% - среди жителей Аляски и примерно 0,3% среди европейцев. Недостаточно данных относительно частоты распространения ГЦК среди африканцев и чернокожих жителей Северной Америки. При наличии цирроза печени частота распространения более 2% в год, с кумулятивной частотой распространения через 5 лет от 15% до 20%.

Состояние пациента необходимо контролировать каждые 6 месяцев с проведением УЗИ органов брюшной полости у пациентов с высоким риском развития гепатомы. Исследование альфа-фетопро-теина не является эффективным скринин-говым методом. Пациенты, которые должны подвергаться скринингу на ГЦК, представлены в Табл. №7.

Ведение пациентов с циррозом на фоне ВГС

Все пациенты с компенсированным циррозом печени должны получать лечение, если концентрация HBV DNA более 2000 МЕ/мл, независимо от того, являются ли они HBeAg-позитивными или HBeAg-негативными. На схеме 1 представлен алгоритм ведения пациентов с циррозом печени.

Если концентрация HBV DNA составляет менее 200 МЕ/мл, необходимо провести тщательное обследование больного с определением концентрации HBV DNA и АЛТ каждые 3-6 месяцев либо можно начать проводить терапию. Стандартные ПЕГ-ИФН должны использоваться с осторожностью, предпочтительнее использовать аналоги нуклеозидов. Лечение аналогами нуклеозидов у пациентов с циррозом будет продолжаться неопределенное время, даже если у пациентов будет наблюдаться HBeAg-сероконверсия.

Декомпенсация гепатита В

Все пациенты с декомпенсацией печени, обусловленной вирусом гепатита В, должны лечиться с использованием аналогов нуклеозидов, независимо от концентрации HBV DNA, либо с целью супрессии репликации вируса, либо с целью предупреждения обострений заболевания. Этим пациентам показана трансплантация печени, и выбор противовирусной терапии должен быть сделан с учетом местной программы по трансплантации органов. Ламивудин и энтека-вир улучшают функцию печени у этих пациентов и могут даже помочь избежать необходимости трансплантации печени.

Однако, т.к. развитие резистентных мутаций может быть связано с обострением заболевания или декомпенсацией гепатита, предпочтительнее использовать лекарственные средства (адефовир или тено-фовир) с наименьшим риском развития резистентности. Комбинация адефовира и ламивудина остается оптимальной. Альтернативой является комбинация те-нофовира и эмтрицитабина, которые доступны в виде 1 таблетки в день. Необходимо тщательно контролировать функцию почек при использовании тенофови-ра и адефовира у пациентов с циррозом печени, т.к. у них есть склонность к развитию нарушений функции почек. Энте-кавир еще недостаточно исследован для использования в данной ситуации, но, учитывая отсутствие токсичности, может быть эффективен в лечении.

Лечение пациентов с НВУ-ВИЧ-коинфекцией

Распространенность НВ^коинфекции у ВИЧ-инфицированных пациентов составляет примерно 10%. ВИЧ-коинфек-ция имеет тенденцию к усугублению естественного течения ВГВ, наличию более серьезной патологии при гистологическом исследовании и более высокому риску смертности от заболеваний печени. Все ВИЧ-положительные пациенты должны подвергаться скринингу на НВ-sAg и анти-HBs, и в случае отрицательного результата, они должны быть вакцинированы (3 двойные дозы для иммуносу-прессивных пациентов). Лечение коинфи-цированных пациентов является комплексным, и, в идеале, эти пациенты должны пройти полноценное обследование у различных специалистов с пониманием и инфекционного заболевания, и заболевания печени. Необходимо понимание активности различных аналогов ну-клеозидов против обоих вирусов, а также потенциальной гепатотоксичности некоторых препаратов, используемых для лечения ВИЧ-инфекции.

ИФН активны только в течение одной недели против ВИЧ-инфекции. Адефовир в дозе 10 мг имеет ограниченную активность против ВИЧ-инфекции. Использование адефовира способствует эффективной НВУ-супрессии у ламивудин-рези-стентных коинфицированных пациентов.

In vitro наблюдается перекрестная резистентность адефовира и тенофовира для ВИЧ-ДНК-полимеразы. Энтекавир не эффективен в отношении ВИЧ. Однако недавние данные свидетельствуют о том, что использование энтекавира приводит к селекции ВИЧ-полимеразных мутантов, резистентных к ламивудину и эмтрицита-бину (неопубликованные данные). В пла-цебо-контролируемых исследованиях, использование энтекавира на протяжении 24 недель привело к снижению HBV DNA на 3,66 log у коинфицированных пациентов. До тех пор пока перекрестная резистентность ВИЧ и HBV будет выясняться, предпочтительнее не использовать энтекавир и адефовир в качестве монотерапии у этих пациентов.

Ламивудин, тенофовир и эмтрицитабин обладают активностью и против ВИЧ, и HBV. Ламивудин связан с более высоким уровнем развития резистентности у коин-фицированных пациентов (90% через 4 года) и никогда не должен использоваться в качестве монотерапии HBV-инфекции у нелеченных ВИЧ-инфицированных пациентов, т.к. это может привести к резистентности ВИЧ-инфекции к дальнейшей терапии, включая эмтрицитабин. Тенофо-вир является возможным супрессором HBV DNA концентрации у HBeAg-пози-тивных или HBeAg-негативных коинфи-цированных пациентов. В небольшом исследовании у ВИЧ-инфицированных пациентов с ламивудин-резистентным HBV тенофовир превзошел адефовир по достижению негативной HBV DNA (100% против 44% после 48 недель терапии). Кроме того, большинство пациентов с ла-мивудин-резистентным HBV, которые не достигли вирусной супрессии с использованием адефовира, могут добиться достижения негативной HBV DNA при использовании тенофовира.

HAART-режимы, включающие тенофо-вир и ламивудин или эмтрицитабин в комбинации с ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы или ингибиторами протеазы являются идеальными, т.к. эти режимы обладают вирусологической активностью и против ВИЧ-инфекции, и против HBV, а также очень редко приводят к гепатотоксичности. Лечение можно не проводить пациентам с ВИЧ-инфекцией на ранних стадиях заболевания. Если необходима терапия про-

Табл. 7

Носители HBVr которые должны проходить регулярный скрининг на гепатоцеллюлярную карциному

✓ Все пациенты с циррозом

✓ Другие пациенты, инфицированные HBV:

✓ Африканцы старше 20 лет

✓ Азиаты старше 30-35 лет (если были ранее инфицированы)

✓ Мужчины-азиаты старше 40 лет

✓ Женщины-азиаты старше 50 лет

✓ Пациенты с отягощенной наследственностью по ГЦК ✓ Пациенты с активным воспалением при биопсии печени ✓ Пациенты, готовящиеся к трансплантации печени

тив обоих вирусов, комбинация тенофо-вира и ламивудина или эмтрицитабина является рекомендуемой для предупреждения развития резистентности. Тенофовир является препаратом выбора в случае резистентности к ламивудину.

Рекомендация 29. Необходимость лечения вирусного гепатита В у ВИЧ-позитивных пациентов остается показанием к использованию HAART.

Рекомендация 30. Ламивудин не должен использоваться в качестве монотерапии гепатита В у ВИЧ-позитивных пациентов.

Рекомендация 31. Не рекомендуется использовать противовирусные препараты для лечения HBV в качестве монотерапии гепатита В у ВИЧ-позитивных пациентов.

Тактика ведения HBV-HCV-коинфекции.

Если пациенты инфицированы и HBV, и HCV, только одно из двух заболеваний обычно активно. Этим пациентам необходимо провести определение HBV DNA и HCV RNA. Пациенты с высокими концентрациями HBV DNA, но негативной HCV RNA должны лечиться как HBV-ин-фицированные пациенты. Если концентрация HBV DNA низкая (менее 20 000 МЕ/мл) и HCV RNA-положительная, пациенты должны лечиться как все HCV-инфицированные пациенты. Исследование предполагает, что их ответ на ИФН и ламивудин не отличается от некоинфици-рованных пациентов. Пациенты, получающие лечение против HCV, должны постоянно проверять HBV DNA-концентра-цию во время терапии. Если HBV DNA-концентрация больше 200 МЕ/мл и не уменьшается при использовании ПЕ-ГИФН и рибавирина, необходимо добавить аналоги нуклеозидов (энтекавир, адефовир, ламивудин).

Гепатит В и планирование беременности.

Решение вопроса использования противовирусной терапии у молодых девушек должно приниматься с учетом желания создать семью. При желании иметь семью необходимо использовать препараты, которые безопасны во время беременности. Ламивудин, адефовир и энтекавир относятся к категории «С» (т.е. мутагенные в исследованиях in vitro), а тенофовир и телбивудин - к категории «В» (не обладают мутагенностью). Хотя ламивудин относится к категории «С», он является рекордсменом по безопасности во время беременности. Использование те-нофовира во время беременности также считается безопасным, но еще нет достаточно полных данных по данному препа-

рату по сравнению с ламивудином. Так же как и другие молодые пациенты, не все пациенты с высокой вирусной нагрузкой и повышением уровня АЛТ - не все они нуждаются в лечении, и бывает рационально на некоторое время отложить лечение. Если решается вопрос об отсрочке терапии, рекомендуется проведение биопсии для подтверждения умеренного развития патологического процесса. В случае если во время беременности пациентка не получает лечение необходимо обеспечить строжайшее наблюдение за состоянием функции печени.

Хотя телбивудин относится к категории «В», опыта по его использованию во время беременности на настоящий момент нет.

Гепатит В и беременность

Все беременные должны обследоваться на HBsAg, и в случае получения положительного результата необходимо определить концентрацию HBV DNA, т.к. женщины с высокими концентрациями HBV DNA обладают высоким риском передачи вируса ребенку. Дети, рожденные от HB-sAg-положительных матерей, должны получить пассивную и активную иммунизацию после рождения. В целом, эта стратегия более чем в 95% оказывается эффективной. В Американском исследовании, проведенном между 1992 и 1997 гг. было обследовано около 800 детей, рожденных от HBsAg-положительных матерей, 97% детей имели анти-HBs - 10 ММЕ/мл и выше, и только 2% стали HB-sAg-позитивными.

В неконтролируемом исследовании, проведенном в Нидерландах, было обнаружено, что беременные женщины с высокими концентрациями HBV DNA (более 109 МЕ/мл) имели уровень вертикальной передачи инфекции 28%, несмотря на неонатальную вакцинацию. Этот показатель был снижен до 13% у 8 беременных женщин, получающих терапию ла-мивудином в дозе 150 мг в день в третьем триместре беременности. В Китае было проведено рандомизированное контролируемое исследование, в котором сравнивался ламивудин в дозе 100 мг с плацебо. Препараты назначались на 32 ± 2 неделе гестации и продолжали приниматься после родов в течение 1 месяца, в результате чего было отмечено снижение процента неудач пассивной и активной вакцинации в группе принимавших ламивудин (18% в сравнении с 39% HBsAg-позитив-ными детьми через год). Наименьший риск вертикальной передачи гепатита В при неонатальной вакцинации не поддерживает рутинного использования аналогов нуклеозидов в третьем триместре беременности для снижения риска вертикальной передачи. Однако, беременные женщины с высокими концентрациями HBV DNA должны быть направлены к специалистам для решения вопроса о на-

значении терапии.

Гепатит В и почечная недостаточность.

HBV инфекция связана с высоким риском развития патологии почек, включая мембранозную нефропатию и гломеруло-нефрит, а также другие иммунокомплекс-ные заболевания, например, узелковый полиартериит. Супрессия HBV DNA может улучшить функцию почек у этих пациентов. Доказано, что пациенты с HBV-ассоциированными заболеваниями почек имеют повышенные уровни ответа на ИФН-терапию. Существуют данные относительно улучшения функции почек при использовании ламивудина у пациентов с HBV-ассоциированными заболеваниями почек. Адефовир следует использовать с осторожностью, т.к. он сам может привести к нарушению функции почек. Нет пока данных относительно использования энтекавира. Все противовирусные препараты выводятся почками, и требуется регулирование дозы в случае развития почечной недостаточности.

Химиотерапия и иммуносупрессия у HBV-инфицированных пациентов

Все пациенты, подвергающиеся химиотерапии, пересадке костного мозга или других органов или применяющие препараты моноклональных антител (например, инфликсимаб, ритуксимаб), должны подвергаться скринингу на маркеры ВГВ до начала лечения. Примерно у 30-50% HBV-негативных пациентов может появиться реактивация вирусной репликации с повышением уровня АЛТ при им-муносупрессии. Единственный агент, использование которого во время иммуно-супрессии было изучено, это ламивудин. Однако, скорее всего любые противовирусные препараты будут эффективны в случае первоначальной низкой вирусной нагрузки. У пациентов с высокой вирусной нагрузкой необходимо использовать более мощные противовирусные средства для того, чтобы избежать развития резистентности. Ламивудин (или другие противовирусные средства, в случае необходимости) у HBsAg-положительных пациентов нужно назначать за несколько дней до начала химиотерапии или иммуносу-прессивной терапии. Пока нет данных относительно длительности приема этих препаратов у пациентов, однако целесообразно было бы продолжить лечение на 3-6 месяцев после прекращения химиотерапии или иммуносупрессивной терапии. Резистентность в данном случае развивается реже, т.к. лечение продолжается небольшой период времени; кроме того, ламивудин считается терапией первой линии (кроме случаев, когда первоначальная вирусная нагрузка очень высокая).

Ответ на вопрос: «Стоит ли лечить

профилактически пациентов с маркерами НВ^инфекции в прошлом (HBsAg-нега-тивные, но анти-HBcorAg-положитель-ные)?» - пока неизвестен. Хотя риск реактивации низкий (менее 5%) у этих пациентов, рецидив заболевания может быть очень тяжелым и даже смертельным. Если пациенты анти-HBs-негативные, усилия должны быть направлены на улучшение иммунитета с использованием высокой дозы НВУ-вакцины. Поскольку аналоги нуклеозидов не используются в качестве профилактики у анти-НВс-пози-тивных пациентов, поэтому эти пациенты должны регулярно проверять АЛТ и НВ-sAg каждый месяц или 3 месяца, и противовирусная терапия должна быть начата сразу при появлении первых признаков реактивации НВ^инфекции, не дожидаясь повышения уровня АЛТ.

Все пациенты, готовящиеся к пересадке органов, должны быть вакцинированы против НВУ-инфекции, несмотря на то, что вероятность эффективного ответа антител очень низкая. Риск трансмиссии HBV выше у реципиентов печени, и ниже в случае трансплантации других органов. Реципиенты органов (не печени) от анти-НВс-положительных, но HBsAg-отрица-тельных доноров должны получать профилактику ламивудином по крайней мере в течение 1 года после трансплантации, когда уровень иммуносупрессии наивысший. Пациенты с документированной се-роконверсией после вакцинации ВГВ и персистирующим защитным уровнем анти-HBs (больше 10 МЕ/мл) не требуют применения противовирусной профилактики. Профилактика против реактивации гепатита В у пациентов, проходящих трансплантацию печени, не обсуждается в данном документе, т.к. это высокоспециализированный раздел и доступен только небольшому числу специалистов в стране.

Рекомендация 32. Все пациенты, получающие химиотерапию (включая, химо-эмболизацию), проходящие пересадку костного мозга или других органов, лечение с использованием иммуносупрессив-ных моноклональных антител, должны подвергаться скринингу на маркеры гепатита В. HBsAg-положительные пациенты должны получать противовирусную профилактику до начала лечения, и должны наблюдаться во время и после лечения.

Гепатит В в детском возрасте

В высоко эндемических районах раннее инфицирование детей (вертикальное или горизонтальное) остается доминирующей моделью передачи. В Канаде у иммигрантов и подростков, выросших в эндемических регионах, наиболее часто наблюдается инфицирование НВУ.

Возраст приобретения вируса оказывает влияние на течение заболевания. У новорожденных, младенцев и маленьких

детей в 90% случаев развивается хроническое заболевание. У детей от 1 до 5 лет эти цифры составляют 50%, в более старшей возрастной группе - от 6 до 10%, у подростков - уровень меньше 5%. Цирроз и ГЦК редко встречаются у детей, а если и наблюдаются, то только у подростков. Спонтанная сероконверсия HBeAg у детей высока, но, тем не менее, лечение не требуется.

HBeAg-положительные подростки с повышенными уровнями АЛТ должны наблюдаться по меньшей мере в течение 6-12 месяцев для определения возможности возникновения спонтанной HBeAg сероконверсии. Тем пациентам, у кого наблюдаются высокие концентрации HBV DNA и не удается добиться спонтанной сероконверсии, рекомендовано проведение терапии, особенно если при биопсии печени выявляется значительное воспаление или фиброз.

Дети с высоким уровнем АЛТ и наличием активного заболевания при биопсии являются кандидатами на противовирусную терапию. Однако существуют данные, согласно которым вызванная противовирусной терапией сероконвер-сия приведет к спонтанной сероконвер-сии только через несколько лет. Это не является целью лечения. Влияние долгосрочной ИФН-терапии у детей неизвестно. У детей приемлемо использование только стандартного ИФНа и ламивудина. ИФН-альфа назначается в дозе 6 ММЕ/мл п/к (максимально 10 ММЕ/мл) 3 раза в неделю на протяжении 24 недель для лечения HBeAg-позитивных детей. Эти данные базируются на исследовании, согласно которому произошло значительное снижение HBeAg и HBV DNA стала отрицательная у детей, находящихся на ИФН-терапии по сравнению с контрольной группой (26% против 11%, Р<0,05). В дополнение к обычным побочным эффектам ИФН может вызывать нарушение роста у детей, но этот эффект транизиторен. ИФН не следует использовать у детей младше 3 лет из-за высокого риска нейро-токсичности. Рекомендуется использовать ламивудин в дозе 3 мг/кг/сутки (максимум 100 мг) на протяжении одного года. Однако, как и у взрослых, резистентность к ламивудину развивается в 19% случаев к концу 1 года. Длительность вирусологического ответа остается на уровне 89% через 2 года после окончания терапии. Однако дополнительное применение ламивудина на протяжении 2 лет увеличивает уровень вирусологического ответа, а уровень развития YMDD-мутаций составляет 64% после 3 лет терапии. Таким образом, ламивудин не подходит для терапии у маленьких детей. Поскольку это группа с высокой вирусной нагрузкой, и многим из них необходимо будет продолжать лечение на протяжении многих лет или после того, как заболевание станет неактивным, после чего наличие резистентности к ламивудину

будет серьезно ограничивать возможности лечения.

Независимо от вида терапии, все дети должны подвергаться обследованию 1 раз в 1-2 года для определения стойкости ответа.

Медицинские работники, инфицированные HBV

Многие юрисдикции создавали документы, которые ограничивали практику терапевтов, стоматологов и других медицинских работников в случае HBV-инфи-цирования. Авторы не планировали пересмотреть эти ограничения по отношению к пациентам. Кроме того, HBV-инфици-рованные медицинские работники могли пройти курс лечения для снижения вирусной нагрузки и тем самым спасти свою карьеру. Нет данных, согласно которым определяется наименьшая концентрация HBV DNA, при которой произойдет развитие заболевания, однако наименьшая вирусная концентрация, связанная с документально подтвержденной передачей, составила 4000 копий в мл (примерно 800 МЕ/мл). В Европе, согласно консенсусу, при HBV DNA ниже 2000 МЕ/мл, риск передачи очень низкий. В Великобритании при концентрации HBV DNA меньше 200 МЕ/мл, хирурги могут оперировать. Чем ниже концентрация, тем лучше, однако оптимальным является ее отсутствие при проведении ПЦР.

Хронический гепатит D

HDV -это дефектный РНК-вирус, которому необходим HBsAg для проникновения в гепатоцит и выхода из него. Кроме того, HDV может развиться как коинфек-ция с HBV или как суперинфекция у носителей HBV. HDV-инфекция чаще вызывает тяжелый гепатит и связана с более высоким риском развития цирроза, чем HBV. Хотя нет данных, считается, что распространение HDV-инфекции в Канаде ниже. В группу высокого риска развития HDV-инфекции входят носители HBsAg, которые заразились при приеме инъекционных форм лекарственных препаратов, и иммигранты из стран, которые являются эндемическими по HDV (Италия, Россия, Румыния, Испания, Турция и Египет). Пациенты с этими факторами риска, в частности с высоким уровнем АЛТ и неопределяемой HBV DNA, должны тестироваться на наличие анти-HDV. Если антитела положительные, в идеале активная инфекция должна быть подтверждена с помощью определения HDV DNA, и лечение проводится в случае активного заболевания. К сожалению, исследование HDV DNA коммерчески невыгодно, и эти исследования не стандартизированы. Пациенты с активным гепатитом D должны лечиться в специализированных центрах.

К сожалению, данных по лечению

HDV очень мало. Рибавирин И ламивудин agement of chronic hepatitis B: A 2005 update. Liver Int 16. 17- Villeneuve E, Vincelette J, Villeneuve JP. Ineffec-не играют никакой роли В этом случае 2005;25:472-89. tiveness of hepatitis B vaccination in cirrhotic patients

Несколько небольших иссле ований 6. Prai D, Taioli E, Zanella A et al. Updated defini- waiting for liver transplantation. Can J Gastroenterol

есколько не ольших исследований tions of healthy ranges for serum alanine aminotransferase 2000;14(Suppl B):59B-62B. предположили, что использование стан- levels. Ann Intern Med 2002;137:1-10. 17. Saldanha J, Gerlich W Leie N, Dawson P, Heer-

дартных интерферонов и ПЕГ ИФНов 7. Kim HC, Nam CM, Jee SH, Han KH, Oh DK, mann K, Heath A; WHO Collaborative Study Group. сПособствуЮт ра3витиЮ устоЙЧивоГо ви- Suh I. Normal serum aminotransferase concentration and An international collaborative study to establish a World рУсолоГиЧескоГо ответа (17 43%) с наи risk of mortality from liver diseases: Prospective cohort Health Organization international standard for hepatitis "У ^ ' stndy BMJ 2004328983 B virus DNA nucleic acid amplification techniques. Vox

большим ответом у пациентов, получаю- 8. Yuen MF, Yuan HJ, Wong DK, et al. Prognostic de- Sang 2001;80:63-71.

щих ПЕГ ИФНы длительно. По возмож- terminants for chronic hepatitis B in Asians: Therapeutic 18. Laperche S, Thibault V, Bouchardeau F, et al. Ex-ности, ответ на лечение должен контро- implications. Gut 2005;54:1610-4. pertise of laboratories in viral load quantification, genotyp-

лироваться определением HDV DNA на 6 9. Yang H1, Lu SN Liaw ^ et al, Taiwan Communi- 'ng, and precore mutrnt ^nation frhpfjtis^ B vims

y-Based Cancer Screening Project Group. Hepatitis B e in a multicenter study.J Clin МанЫ 2006;44:3600-7. месяц^ и тем тщетта^ у кого не на- antigen and the risk of hepatocellular caranoma. N Engl 19. Ronsin C, Pillet A, Bali C, Denoyel GA. Evalua-блюдалось снижение на 3 log, лечение j M_ed 2002;347:168-74. tion of the COBAS AmpliPrep-total nucleic acid isola-

необходимо прекратить. В крайнем слу- 10. Lai M, Hyatt B, Afdhal N. Role of liver biopsy in tion-COBAS TaqMan.hepatitis B virus (HBV) quanti-чае супрессию вируса можно оценивать patients with normal ALT and high HBV DNA. Hepa- tative test and comparison to the VERSANT HBV по снижению уровня АЛТ. tology 2005;42:720A. (Abst) DNA 30 assay. J °rn ШМ Ш6;44:13909

yF 11. Zeuzem S, Diago M, Gane E, et al; PEGASYS 20 Pawlotsky JM Bastie Л Hezode ° et al. Routine

Study NR16071 Investigator Group. Peginterferon detection and quantification of hepatitis B virus DNA in Рекомендация 33. В качестве терапии alfa-2a (40 kilodaltons) and ribavirin in patients with clinical laboratories: Performance of three commercial as-для вирусного гепатита «D» должна ис- chronic hepatitis C and normal aminotransferase levels. says.J Vi">lMethods 2°°°;85:11-21. поль3оватьсЯ монотерапия ПЕГ ИФН в Gastroenterology 2004;127:1724-32. 21.Norder H, Courouce AM, Coursaget P, et al. Genetic

стандартной дозе как минимум в тече 12■ Deision Analysis on Screening for HBV in Immi- diversity of hepatitis B virus strains derived worldwide: стандартной ДО3^ как ^НИИ^ в тече- grants. Statistics and Risk Assessment Section of the Genotypes, subgenotypes, and HBsAg subtypes. Intervirolo-ние 12 месяцев. Blood Safety Surveillance and Health Care Acquired In- gy 2004;47:289-309.

fection Division, Population and Public Health Branch 22. Miyakawa Y, Mizokami M. Classifying hepatitis B Литература Health Canada, 2000. virus genotypes. Intervirology 2003;46:329-38.

13. Centers for Disease Control and Prevention (CDC). 23. - Liu CJ, Kao JH, Chen DS. Therapeutic implica-

1. Remis R (personal communication). Estimating the Screening for chronic hepatitis B among Asian/Pacific Is- tions of hepatitis B virus genotypes. Liver Int Number of Persons Infected with Hepatitis C in Canada. lander populations - New York City, 2005. MMWR 2005;25:1097-107.

Submitted to Health Canada, 2005. Morb Mortal Wkly Rep 2006;55:505-9. - Gilca V, Du- 24. Janssen HL, van Zonneveld M, Senturk H, et al. Pe-

2. Sherman M, Bain V, Villeneuve JP, et al. The man- val B, Boulianne N, Dion R, De Serres G. Impact of the gylated interferon alfa-2b alone or in combination with agement of chronic viral hepatitis: A Canadian consensus Quebec school-based hepatitis B immunization program lamivudine for HBeAg-positive chronic hepatitis B: A ranconference 2004. Can J Gastroenterol 2004;18:715-28. and potential benefit of the addition of an infant immu- domised trial. Lancet 2005;365:123-9.

3. Lok AS, McMahon BJ. Chronic hepatitis B. Hepatol- nization program. Pediatr Infect Dis J 2006;25:372-4. 25. Beasley RO, Hwang LU. Epidemiology of hepatocel-ogy 2007;45:507-39. 14. Canadian Immunization Guide, 7th Edn. Ottawa: lular carcinoma. In: Vyas GN, Dienstag JL, Hoofnagle

4. de Franchis R, Hadengue A, Lau G, et al; EASL Public Health Agency of Canada, 2006:189-204. JN, eds. Viral Hepatitis and Liver Disease. New York: Jury. EASL International Consensus Conference on Hep- 15. Mast EE, Weinbaum CM, Fiore AE, et al; Advi- Grune and ^mtton 1984:209-23.

atitis B. 13-14 September, 2002, Geneva, Switzerland. sory Committee on Immunization Practices (ACIP) Cen- 26. Lee W Hepatitis B virus infection. N Engl J Med Consensus statement (long version). J Hepatol ters for Disease Control and Prevention (CDC). A com- 1997;337:1733-45.

2003;39(Suppl l):S3-25. prehensive immunization strategy to eliminate transmission 27. Liaw YF, Chu CM, Huang MJ, Sheen IS, Yang

5. Liaw YF, Leung N, Guan R, et al; Asian-Pacific con- of hepatitis B virus infection in the United States: Recom- CY, Lin DY. Determinants for hepatitis B e antigen clear-sensus update workingparty on chronic hepatitis B. Asian- mendations of the Advisory Committee on Immunization ance in chronic type B hepatitis. Liver 1984;4:301-6. Pacific consensus statement on the management of chronic Practices (ACIP) Part II: Immunization °f adults. 28. American Gastroenterological Association Medical hepatitis B. Asian-Pacific consensus statement on the man- MMWR. Recomm Rep 2006;55:1-33. Position Statement. Gastroenterology 1995; 108: 1280-1