CC BY
36
КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ
ХРОНИЧЕСКИЙ ГЕПАТИТ С: СТАНДАРТНЫЕ СХЕМЫ И НОВЫЕ ПОДХОДЫ К ЛЕЧЕНИЮ С ВКЛЮЧЕНИЕМ ИНГИБИТОРОВ ПРОТЕАЗЫ
А.И. Губенко, Н.Н. Еременко
Федеральное государственное бюджетное учреждение «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Министерства здравоохранения Российской Федерации, Москва [email protected]
Резюме: В статье представлены современные принципы лечения хронического гепатита С, приведен перечень зарегистрированных на сегодняшний день препаратов для лечения данной патологии, в частности, интерферонов и рибавирина. Использование в терапии хронического гепатита С новых ингибиторов протеиназы телапревира и боцепревира существенно повышает эффективность противовирусной терапии у пациентов с генотипом 1 HCV, особенно у больных, ранее не отвечавших на стандартную противовирусную терапию.
Ключевые слова: хронический гепатит С, противовирусная терапия, препараты интерферона, ингибиторы протеазы.
CHRONIC HEPATITIS C: COMMON AND NEW APPROACHES TO PROTEASE INHIBITORS INCLUDING TREATMENT A.I. Gubenko, N.N. Eremenko
Federal State Budgetary Institution «Scientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal Products» of the Ministry of Health of the Russian Federation, Moscow Abstarct: The article describes modern principles of chronic hepatitis C treatment. It provides a list of currently authorized preparations for the treatment of the mentioned disease, in particular interferons and ribavirin. Using new proteinase inhibitors telaprevir and boceprevir for chronic hepatitis C treatment significantly improves the efficiency of antiviral therapy in patients with genotype 1 HCV, particularly in patients, who used to showed no response to usual antiviral therapy before.
Key words: chronic hepatitis C, antiviral therapy, interferon preparations, protease inhibitors.
На сегодняшний день в мире насчитывается около 200 млн человек, страдающих хроническим гепатитом С (ХГС). Россия относится к странам, в которых от 2 до 3% населения инфицированы этим вирусом. По широте распространения, уровню заболеваемости, тяжести течения, частоте развития хронических форм и наносимому экономическому ущербу вирусный гепатит С занимает в России одно из ведущих мест в инфекционной патологии человека [1].
Специфическая профилактика данной инфекции отсутствует, поскольку выраженная изменчивость генома вируса гепатита С (ЖV) создает серьезные трудности для разработки вакцины. Поэтому вопросы противовирусной терапии занимают особое место среди проблем хронического вирусного гепатита С.
История лечения ХГС насчитывает немногим более двух десятилетий. В 1986 году впервые были опубликованы данные о применении рекомбинантного интерферона альфа-2 для лечения гепатита ни-А ни-В, который был эффективен в отношении этой формы гепатита, хотя после прекращения терапии нередко развивался рецидив инфекции. В последующие годы схемы лечения ХГС, который в 1989 году был выделен из группы гепатитов ни-А ни-В, непрерывно совершенствовались, но ни повышение дозы
интерферонов, ни увеличение продолжительности лечения не позволили достигнуть устойчивого вирусологического ответа более чем у 20% больных. Однако, интерферон альфа был и является основой всех разработанных схем лечения ХГС [1—4].
До начала 1980-х годов производство интерферона альфа осуществлялось путем получения нативного интерферона альфа человека. С открытием гена интерферона альфа началась эра его биотехнологического синтеза [5].
Получение рекомбинантного интерферона путем микробиотехнологического синтеза было признано более перспективным. Данный способ получения препарата обеспечивает возможность получения желаемого продукта со значительно более высоким выходом из сравнительно недорогого исходного сырья. Используемые при этом подходы позволяют создать оптимальные для бактериальной экспрессии варианты структурного гена, а также регуляторных элементов, контролирующих его экспрессию. В качестве исходных микроорганизмов используют различные конструкции штаммов Pichia pastoris, Pseudomonas putida и Escherichia coli [6—9].
Еще одним этапом в лечении больных ХГС было внедрение в клиническую практику пегилирован-
ных интерферонов, создание которых позволило существенно улучшить фармакокинетические свойства этих препаратов, увеличить период их полувы-ведения, улучшить переносимость, снизить имму-ногенность и, как следствие всего перечисленного, значительно повысить качество жизни пациента в процессе лечения. В результате улучшения фармакокинетических свойств препарата стало возможным назначение пегилированного интерферона один раз в неделю [1].
В настоящее время в мире и в России стандартом лечения ХГС является сочетание пегилированного интерферона альфа-2а и альфа-2Ь с рибавирином. Ключевыми факторами успеха терапии являются оптимальная доза препаратов и достаточная продолжительность лечения [2—4].
В России последние обновленные рекомендации по диагностике и лечению взрослых больных гепатитом С были разработаны в 2013 году экспертной группой по вопросам вирусных гепатитов в соответствии с поручением Министра здравоохранения Российской Федерации от 6 августа 2012 г. № 68 [3].
Доза пэгинтерферона альфа-2Ь определяется из расчета 1,5 мг на 1 кг массы тела 1 раз неделю. Доза пэгинтерферона альфа-2а является фиксированной и составляет 180 мкг 1 раз в неделю. Доза рибавирина зависит от массы тела и составляет: 800 мг/сут (менее 65 кг), 1000 мг/сут (65-85 кг), 1200 мг/кг (86-105 кг), 1400 мг/кг (более 105 кг), согласно действующей инструкции по медицинскому применению [2—4].
Оптимальная продолжительность лечения зависит от генотипа вируса гепатита С: при инфицировании 1-м генотипом она составляет 48 недель, 2-м и 3-м — 24 недели. По 4-му и 6-му генотипам рекомендуется 48-недельный курс, по генотипу 5 информация недостаточна для формулировки лечебных рекомендаций [2-4].
Основным критерием эффективности лечения считают достижение устойчивого вирусологического ответа (УВО), когда РНК HCV отсутствует через 24 недели после окончания лечения при пороге чувствительности ПЦР не более 50 МЕ/мл [2-4].
В России используется также комбинированная терапия ХГС стандартным интерфероном (3 млн МЕ 3 раза в неделю внутримышечно или подкожно) в со-
четании с рибавирином (из расчета на массу тела), однако эффективность такой схемы лечения ниже, чем при применении комбинации пегилированного интерферона и рибавирина [2, 3].
Тем не менее, в условиях ограниченного экономического ресурса, на основании полученного в России опыта [10-12] этот вид противовирусной терапии может применяться следуя принципу «терапия согласно вирусологическому ответу» для особой группы пациентов - молодой возраст (менее 40 лет), генотип 2 и 3 HCV (не 1), отсутствие выраженного фиброза/цирроза печени, отсутствие сопутствующих заболеваний и факторов неблагоприятного прогноза в достижении УВО, при условии достижения быстрого вирусологического ответа и раннего вирусологического ответа. При условии соблюдения описанных выше условий частота развития УВО составляет 84-94% [3].
Препараты пэгинтерферона альфа-2а и альфа-2Ь, вошедшие в международные и отечественные руководства по лечению ХГС и зарегистрированные на сегодняшний день в РФ, представлены в таблице 1, зарегистрированные препараты рибавирина в таблице 2. Инъекционные препараты стандартного интерферона альфа, зарегистрированные в РФ, представлены в таблице 3. Информация взята из базы данных «Реестр зарегистрированных лекарственных средств» (БД «РЗЛС»), которая ведется в Федеральном государственном бюджетном учреждении «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» МЗ РФ и содержит информацию о регистрации лекарственных средств за все годы существования системы электронного учета процесса регистрации лекарственных препаратов для медицинского применения в России.
Однако существующая в настоящее время стандартная схема лечения больных ХГС пегилирован-ным интерфероном и рибавирином оказывается эффективной далеко не у всех пациентов. Прежде всего, это касается пациентов с генотипом 1 HCV, особенно с выраженным фиброзом или циррозом печени, более половины из которых не отвечает на стандартную противовирусную терапию [1, 13].
Еще одна серьезная проблема - увеличение числа пациентов, не ответивших на лечение пегилирован-ным интерфероном и рибавирином [1, 13].
Таблица 1
ПРЕПАРАТЫ ПЭГИНТЕРФЕРОНА АЛЬФА-2А И АЛЬФАМ, ВОШЕДШИЕ В МЕЖДУНАРОДНЫЕ И ОТЕЧЕСТВЕННЫЕ РУКОВОДСТВА ПО ЛЕЧЕНИЮ ХГС И ЗАРЕГИСТРИРОВАННЫЕ НА СЕГОДНЯШНИЙ ДЕНЬ В РФ (ПО ДАННЫМ НА ИЮЛЬ 2013 Г., ТОЛЬКО ДЕЙСТВУЮЩИЕ РУ)
Торговое название Лекарственная форма Владелец РУ
ПегИнтрон (интерферон альфа -2Ь) лиофилизат для приготовления раствора для подкожного введения Schering-Plough Labo N.V., Бельгия
Пегасис (интерферон альфа -2а) раствор для подкожного введения F.Hoffmann-La Roche Ltd, Швейцария
КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ
КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ
Ведомости НЦЭСМП
Таблица 2
ПРЕПАРАТЫ РИБАВИРИНА, ЗАРЕГИСТРИРОВАННЫЕ В РФ (ПО ДАННЫМ НА ИЮЛЬ 2013 Г., ТОЛЬКО ДЕЙСТВУЮЩИЕ РУ)
Торговое название Лекарственная форма Владелец РУ
Рибавин капсулы 100, 200 мг Lupin Ltd, Индия
Рибапег капсулы 200 мг Нижфарм ОАО, Россия
Рибавирин капсулы 200 мг Северная звезда ЗАО, Россия
Рибавирин капсулы 200 мг Вертекс ЗАО, Россия
Веро-Рибавирин капсулы 200 мг Верофарм ОАО, Россия
Ребетол капсулы 200 мг Schering-Plough Labo N.V., Бельгия
Рибавирин капсулы 200 мг Озон ООО, Россия
Рибавирин капсулы 200 мг Фармпроект ЗАО, Россия
Рибавирин-ФПО капсулы 200 мг Оболенское — фармацевтическое предприятие ЗАО, Россия
Триворин капсулы 200, 400 мг Teva Pharmaceutical Industries Ltd, Израиль
Рибавирин-ЛИПИНТ лиофилизат для приготовления суспензии для приема внутрь 500 мг Вектор-Медика ЗАО, Россия
Рибавирин таблетки 200 мг Пранафарм ООО, Россия
Рибапег таблетки 200 мг Макиз-Фарма ЗАО, Россия
Рибамидил таблетки 200 мг Биофарма ЗАО, Россия
Рибамидила таблетки 0.2 г таблетки 200 мг Россия
Рибавирин таблетки 200 мг Валента Фармацевтика ОАО, Россия
Рибавирин таблетки 200 мг Канонфарма продакшн ЗАО, Россия
Таблица 3
ИНЪЕКЦИОННЫЕ ПРЕПАРАТЫ СТАНДАРТНОГО ИНТЕРФЕРОНА АЛЬФА, ЗАРЕГИСТРИРОВАННЫЕ НА СЕГОДНЯШНИЙ ДЕНЬ В РФ (ПО ДАННЫМ НА ИЮЛЬ 2013 Г., ТОЛЬКО ДЕЙСТВУЮЩИЕ РУ)
Торговое название Лекарственная форма Владелец РУ
Интрон-А раствор для внутривенного и подкожного введения Schering-Plough Labo N.V., Бельгия
Альтевир раствор для инъекций Фармапарк ООО, Россия
Реаферон-ЕС лиофилизат для приготовления раствора для инъекций и местного применения Вектор-Медика ЗАО, Россия
Лайфферон лиофилизат для приготовления раствора для внутримышечного, субконъюнктивального введения и закапывания в глаз Вектор-Медика ЗАО, Россия
Лайфферон раствор для внутримышечного, субконъюнктиваль-ного введения и закапывания в глаз Вектор-Медика ЗАО, Россия
Интерфераль лиофилизат для приготовления раствора для инъекций ГосНИИ особо чистых биопрепаратов ФМБА ФГУП, Россия
Реальдирон лиофилизат для приготовления раствора для вну- Teva Pharmaceutical Industries Ltd,
тримышечного и подкожного введения Израиль
Реальдирон лиофилизат для приготовления раствора для вну- Teva Pharmaceutical Industries Ltd,
тримышечного и подкожного введения 5 млн. МЕ Израиль
Лейкинферон для инъекций сухой лиофилизат для приготовления раствора для инъекций Россия
Интерферон человече-
ский лейкоцитарный раствор для инъекций Россия
для инъекций
Альфаферон раствор для инъекций Alfa Wassermann S.p.A., Италия
Хотя повторный курс стандартной противовирусной терапии позволяет достичь устойчивого вирусологического ответа у части таких пациентов (прежде всего при наличии рецидива HCV-инфекции), вероятность его существенно ниже, чем у первичных больных [13].
Различные меры, направленные на повышение приверженности пациентов лечению, в частности, путем адекватного контроля нежелательных эффектов (например, применение эритропоэтина при анемии), позволяют повысить частоту устойчивого вирусологического ответа, однако очевидно, что добиться значительного улучшения результатов лечения у больных с генотипом 1 HCV можно только путем разработки новых противовирусных препаратов [13].
Учитывая это, учеными всего мира ведется активный поиск новых лекарственных средств, с помощью которых удалось бы достичь эрадикации вируса. На сегодняшний день в клинических исследованиях изучаются десятки препаратов, непосредственно блокирующих репликацию HCV. В 2011 году после 20 лет затишья в области терапии гепатита С первые два из них — телапревир и боцепревир — были зарегистрированы в США и Европе для лечения больных, инфицированных генотипом 1 вируса [14].
В России телапревир под торговым названием Инсиво в лекарственной форме «таблетки, покрытые оболочкой» 375 мг, производства «Янссен-Силаг С.п.А.», Италия, был зарегистрирован в декабре 2012 года, боцепревир под торговым названием Виктрелис в лекарственной форме «капсулы» 200 мг, производства «Шеринг Плау Лабо Н.В.», Бельгия, был зарегистрирован в мае 2013 года.
ЛИТЕРАТУРА
1. Ющук Н.Д., Климова Е.А., Знойко О.О., Кареткина Г.Н., Максимов С.Л., Маев И.В. Вирусные гепатиты: Клиника, диагностика, лечение.
М.: ГЭОТАР-Медиа. 2012. 160 с.
2. Ющук Н.Д., Климова Е.А., Знойко О.О. с сооавт. Протокол диагностики и лечения больных вирусными гепатитами В и С // РЖГГК 2010 г. № 6.
3. Рекомендации по диагностике и лечению взрослых больных гепатитом С. 2013. // Вопросы и ответы по гепатиту [официальный сайт]. URL: http://www.gepatit-c.ru/treatment/pdf/hcv_rek_2013.pdf (дата обращения: 05.07.2013).
4. EASL Clinical Practice Guidelines: management of hepatitis C virus infection // J. Hepatol. 2011. Vol.55. P. 245-264.
5. Nagata S, Mantei N, Weissmann C (October 1980). «The structure of one of the eight or more distinct chromosomal genes for human interferonalpha». Nature 287 (5781): 401-8.
6. Патент США № 4656131. Method for producing interferons.
МКИ C 12 P 21/00, НКИ 435/68/.
7. Патент РФ № 2054041. C. 12. № 15/21. Рекомбинантная плазмидная ДНК plF16, кодирующая зрелый лейкоцитарный интерферон альфа-2 человека, штамм E. coli - продуцент зрелого интерферона альфа-2 человека.
8. Авторское свидетельство СССР 1712416. C. 12. № 15/00. Способ получения человеческого лейкоцитарного интерферона альфа-2 рекомбинантными бактериями Pseudomonas species.
9. Garcia J.N., Aguiaret J.A.. al. // High level expression of human IFN-2b in Pichiapastoris // Biotecnologia Aplicada, 12(3), 152-155, 1995.
10. Богомолов П.О., Буеверов А.О. Эффективность и безопасность комбинированной терапии отечественными противовирусными
Оба новых препарата относятся к группе ингибиторов протеазы. Они блокируют действие этого фермента, в результате чего нарушается процесс синтеза вирусных белков. Включение ингибиторов протеазы HCV в схему противовирусной терапии позволило увеличить частоту устойчивого вирусологического ответа у первичных пациентов в среднем до 70—80% [15, 16].
Очень хороших результатов удалось добиться и у пациентов, не ответивших на предыдущую стандартную противовирусную терапию. Например, в исследовании REALISE присоединение телапревира к стандартным препаратам у таких больных привело к увеличению частоты устойчивого вирусологического ответа в среднем с 17% до 65% [14, 17].
Ответа на тройную терапию удалось добиться даже у трети пациентов, резистентных к интерферону («нулевой» ответ на предыдущую терапию). На основании результатов рандомизированных клинических исследований III фазы комбинированная терапия пе-гилированным интерфероном альфа, рибавирином и ингибитором протеазы была признана оптимальной схемой противовирусной терапии у пациентов с генотипом 1 HCV в рекомендациях Американской ассоциации по изучению болезней печени, опубликованных в 2011 году [17].
Таким образом, на сегодняшний день стандартом лечения ХГС является комбинация пегилированно-го интерферона альфа и рибавирина. Применение новых ингибиторов протеазы (телапревира и боце-превира) в комплексном лечении вирусного гепатита расширяет возможности фармакотерапии пациентов, плохо поддающихся лечению стандартной терапией.
препаратами (интераль и рибапег) хронического гепатита С // Фарматека. 2006. № 5. С. 28-32.
11. Богомолов П.О., Буеверов А.О., Дубинина Н.В. и др. Эффективность лечения больных хроническим гепатитом С с 1-м генотипом вируса стандартным интерфероном альфа // Клин. Перспект. Гастроэнтерологии гепатологии. 2011. № 6. С. 17-22.
12. Маев И.В., Казюлин А.Н., Кучерявый Ю.А., Маевская Е.А.
Заболевания печени (Обзор материалов Семнадцатой Российской Гастроэнтерологической Недели, 10-12 октября 2011 г.,
Москва) // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии
и колопроктологии. 2012. Т. 22. № 3. С. 49-56.
13. Моисеев С.В. Тройная противовирусная теарпия у больных выраженным фиброзом или циррозом печени, инфицированных генотипом 1 вируса гепатита С // Инфекционные болезни. 2012.
Том 10. № 1.
14. Моисеев С.В., Абдурахманов Д.Т. Персонифицированная терапия хронического гепатита С // Клиническая гепатология. 2012. 8(2).
С. 44-48.
15. Jacobson I., McHutchison J., Dusheiko G. Et al.; ADVANCE Study Team. Telaprevir for previous untreated chronic hepatitis C virus infection. //
N. Engl. J. Med. 2011. 364 (25). P. 2405-2416.
16. Poordad F., McCone J., Bacon B., et al. Boceprevir for untreated chronic HCV genotype 1 infection. // N. Engl. J. Med. 2011. 364. P 1195-1206.
17. Ghany M., Nelson D., Strader D. Et al. An update on treatment of genotype 1 chronic hepatitis C virus infection: 2011 practice guideline by the American Association for the Study of Liver Diseases. // Hepatology. 2011. 54 (4). P. 1433-1444.
КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ
