CC BY
95
ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
Хронический эндометрит и дисфункция эндометрия -есть ли причинно-следственная связь?
Оразов М.Р.1, Токтар Л.Р.1, Михалева Л.М.2, Силантьева Е.С.3, Семенов П.А.1, Лагутина Е.В.1, Орехов Р.Е.1
1 Медицинский институт, Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования «Российский университет дружбы народов», 117198, г. Москва, Российская Федерация - Федеральное государственное бюджетное научное учреждение «Научно-исследовательский институт морфологии человека», 117418, г. Москва, Российская Федерация 5 Клинический госпиталь «Лапино», 143081, Московская область, Одинцовский район, д. Лапино,Российская Федерация
Состояние проблемы. Под хроническим эндометритом сегодня понимают персистирующее малосим-птомное воспаление в эндометрии, для которого характерна инфильтрация плазматических клеток в строма-льную область, где их присутствие в норме не отмечается. «Тонкий» эндометрий определяют как толщину эндометрия менее 7-8 мм. Обязательная биопсия эндометрия для верификации диагноза, отсутствие специфической клинической картины заболевания, а также универсальных международных критериев для диагностики хронического эндометрита создают преграды на пути к пониманию реальной распространенности данного состояния. Тем не менее высокие показатели встречаемости хронического эндометрита у женщин с бесплодием диктуют необходимость учитывать возможность этого состояния при оценке женской инфер-тильности и формировании стратегии ее преодоления.
Цель - представить анализ современных представлений об этиологии и патогенезе, диагностике, а также тактике ведения пациенток с хроническим эндометритом и синдромом «тонкого» эндометрия.
Материал и методы. Для формирования обзора предпринят анализ баз данных PubMed, EMBASE, MedLine, Cochrane и отобраны международные обзоры авторов за 2015-2020 гг. с наиболее крупными рандомизированными контролируемыми исследованиями в этой области.
Результаты. Несмотря на обилие литературы и высокий интерес исследователей по всему миру к хроническому эндометриту, «тонкому» эндометрию и их ассоциации с бесплодием, к настоящему времени нет убедительных данных, позволивших бы дать исчерпывающий ответ на вопросы, связанные с распространенностью, этиологией, патогенезом, диагностикой, а также тактикой лечения инфертильности у данной когорты пациенток.
Заключение. Хронический эндометрит и синдром «тонкого» эндометрия, очевидно, связан с инфер-тильностью, повторными неудачами имплантации и потерями беременности. Несмотря на это, патогенетические звенья этой взаимосвязи, так же как методы диагностики и преодоления указанных репродуктивных проблем, на сегодняшний день вызывают множество дискуссий и требуют серьезных качественных клинико-морфологических исследований с сильной доказательной базой.
Ключевые слова:
хронический
эндометрит,
«тонкий»
эндометрий,
бесплодие
Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.
Для цитирования: Оразов М.Р., Токтар Л.Р., Михалева Л.М., Силантьева Е.С., Семенов П.А., Лагутина Е.В., Орехов Р.Е. Хронический эндометрит и дисфункция эндометрия - есть ли причинно-следственная связь? // Акушерство и гинекология: новости, мнения, обучение. 2020. Т. 8, № 3. Приложение. С. 61-69. DOI: 10.24411/2303-9698-2020-13910 Статья поступила в редакцию 10.11.2020. Принята в печать 16.12.2020.
Chronic endometritis and endometrial dysfunction - is there a causal relationship?
Orazov M.R.1, Toktar L.R.1, Mihaleva L.M.2, Silantyeva E.S.3, Semenov P.A.1, Lagutina E.V.1, Orekhov R.E.1
1 Medical Institute, Peoples' Friendship University of Russia (RUDN University), 117198, Moscow, Russian Federation
2 Research Institute of Human Morphology, 117418, Moscow, Russian Federation
3 Clinical Hospital "Lapino", 143081, Moscow Region, Odintsovo district, village Lapino
Background. Today, chronic endometritis is understood as persistent, low-symptom inflammation in the endometrium, which is characterized by infiltration of plasma cells into the stromal region, where their presence is not normally observed. «Thin» endometrium is defined as the thickness of the endometrium less than 7-8 mm. Mandatory endometrial biopsy to verify the diagnosis, the absence of a specific clinical picture of the disease, as well as universal international criteria for the diagnosis of ChE creates barriers to understanding the real prevalence of this condition. Nevertheless, the high incidence rates of chronic endometritis in women with infertility dictate the need to take into account the possibility of this condition when assessing female infertility and forming a strategy for overcoming it.
Aim. To present an analysis of modern ideas about the etiology and pathogenesis, diagnosis, as well as the tactics of managing patients with chronic endometritis and thin endometrium syndrome.
Material and methods. To form the review, an analysis of the PubMed, EMBASE, MedLine, Cochrane databases was undertaken, and international reviews of the authors for 2015-2020 were selected with the largest randomized controlled trials in this area.
Results. Despite the abundance of literature and the high interest of researchers around the world in chronic endometritis, "thin" endometrium and their association with infertility, to date, there is no convincing data that would give a comprehensive answer to questions related to the prevalence, etiology, pathogenesis, diagnostics, as well as tactics of treatment of infertility in this cohort of patients.
Conclusion. Chronic endometritis and "thin" endometrial syndrome are apparently associated with infertility, repeated implantation failures and pregnancy loss. Despite this, the pathogenetic links of this relationship, as well as the methods for diagnosing and overcoming these reproductive problems, today cause a lot of discussion and require serious qualitative clinical and morphological studies with a strong evidence base.
Funding. The study had no sponsor support.
Conflict of interest. All authors declare that there is no potential conflict of interest requiring disclosure in this article.
For citation: Orazov M.R., Toktar L.R., Mihaleva L.M., Silantyeva E.S., Semenov P.A., Lagutina E.V., Orekhov R.E. Chronic endometritis and endometrial dysfunction - is there a causal relationship? Akusherstvo i ginekologiya: novosti, mneniya, obuchenie [Obstetrics and Gynecology: News, Opinions, Training]. 2020; 8 (3). Supplement: 61-9. DOI: 10.24411/2303-9698-2020-13910 (in Russian) Received 10.11.2020. Accepted 16.12.2020.
Keywords:
chronic
endometritis,
"thin"
endometrium, infertility
В достижении беременности важное значение имеют такие факторы, как качество эмбриона и состояние эндометрия. Согласно данным многочисленных исследований, доказано, что состояние, толщина и структура эндометрия являются независимыми факторами, влияющими на исход беременности. В данном контексте хронический эндометрит (ХЭ) и «тонкий» эндометрий чаще всего рассматриваются как независимые негативные прогностические факторы достижения беременности [1, 2].
Эндометрий является уникальной тканью организма человека, которая обладает мощным регенераторным потенциалом, осуществляемым после десквамации в каждом менструальном цикле. Тем не менее важно отметить, что при этом регенерация в эндометрии не сопровождается рубцеванием. Эволюционно сложившаяся точность данного мор-фогенетического механизма обеспечивается регуляторными
клетками иммунитета. В нормально функционирующем эндометрии физиологичным является обнаружение макрофагов, натуральных киллеров, Т-лимфоцитов и нейтрофилов. Пропорции и численность субпопуляций перечисленных иммуно-компетентных клеток, в том числе их медиаторов, непрерывно изменяются в течение менструального цикла и, судя по всему, влияют на процесс имплантации эмбриона [3].
На сегодняшний день под ХЭ понимают локализованное воспаление эндометрия, подтвержденное морфологически, с отеком, повышенной плотностью стромальных клеток, диссоциацией созревания между эпителиоцитами и фибробла-стами стромы, а также наличием плазматического клеточного инфильтрата в строму [3].
Справедливости ради нужно отметить, что воспаление является неотъемлемым фактором реализации нормальных функций репродуктивной системы. Эндометрит в переводе
с латинского буквально означает «воспаление эндометрия», при этом причинный фактор данного истинно патологического состояния должен указываться лишь как «неспецифический» или следует уточнять этиологию специфического эндометрита - гонорейный, туберкулезный, хламидийный и пр. Поскольку воспалительный процесс сам по себе является неотъемлемым элементом физиологичного функционирования эндометрия, по нашему мнению, термин «нарушенное воспалительное состояние эндометрия», более точно описывает сущность заболевания, нежели «эндометрит» [4].
«Тонкий» эндометрий в настоящее время дефинируется как сонографически определяемая толщина менее 7 мм в день овуляции, или в день введения инъекции хориони-ческого гонадотропина в свежих циклах экстракорпорального оплодотворения (ЭКО), и/или в день старта начала применения прогестерона в криопротоколе ЭКО [1]. При наличии синдрома «тонкого» эндометрия даже перенос ка-риотипически нормального эмбриона хорошего качества после проведения предимплантационного генетического тестирования не приводит к наступлению беременности, что связано с нарушениями процессов взаимодействия бласто-цисты с децидуальным эндометрием [5].
Распространенность
Считается, что каждой 4-й пациентке гинекологических отделений (24,4%) может быть выставлен диагноз ХЭ [6]. В силу несовершенства терминологии, малосим-птомного течения заболевания, трудности в верификации диагноза показатель частоты встречаемости ХЭ очень деви-антен: 8-72% пациенток, находящихся в репродуктивном периоде жизни, страдают ХЭ, в то же время среди бесплодных женщин его распространенность составляет 55,7% [7]. По последним оценкам, частота бесплодия варьирует от 8 до 12% пар репродуктивного возраста во всем мире [8], в то же время среди бесплодных женщин больше половины (55,7%) имеют данный диагноз [7]. Хроническое воспаление эндометрия чаще всего может быть выявлено у пациенток с повторными потерями беременностей (ППБ) - 13% и повторными неудачами имплантации (ПНИ) - 30% [9]. По данным публикаций различных авторов, описываемое состояние варьирует в широких границах среди тех, кто имеет ПНИ в анамнезе, - 14-67,5 [10] и 9,3-67,6% среди пациенток с ППБ [7]. На основе этих фактов сегодняшнее отношение специалистов к влиянию ХЭ на бесплодие до сих пор остается контраверсионным. Удивительно, но и в XXI в. исследователи демонстрируют диагностическое мышление ex juvantibus в отношении некоторых заболеваний, и одно из них - ХЭ! Не имея возможности сложить в единую картину множество разрозненных данных и белых пятен патогенеза, они все-таки считают, что лечение ХЭ имеет потенциал положительно воздействовать на репродуктивную функцию женщин [11].
Уровень распространенности синдрома «тонкого» эндометрия (диагноза по МКБ до сих пор не существует) составляет около 2,4% в циклах вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ), которые, в свою очередь, связаны с более
низкой частотой имплантации и наступлением беременности [12]. Согласно данным метаанализа, охватывающего 1170 пациенток, включенных в программы ВРТ, синдром «тонкого» эндометрия зарегистрирован у 5% женщин до 40 лет, у 25% - старше 40 лет и у 29,4% пациенток старше 45 лет [12].
Сопоставив информацию о распространенности одного и другого процессов, можно предположить, что синдром, подтвержденный сонографически, и даже недостаточно точно названный диагноз, верифицированный морфологически, - две составные части единого представления о дисфункциональном состоянии эндометрия, которое, мы надеемся, сформируется в скором будущем.
Этиология
К причинам развития ХЭ обычно относят гиперменструальный синдром, эндометриоз, аборты, а также трубный фактор [13]. Помимо этого, известно, что инициировать процесс персистирующего воспаления эндометрия могут инородные тела или структурные нарушения/заболевания полости матки, например внутриматочный контрацептив, полипы эндометрия, остатки плодного яйца или неполный выкидыш, а также инфекционные агенты бактериальной и вирусной природы [14]. Несмотря на то что наличие нор-моценоза полости матки сегодня не вызывает сомнений, являясь физиологической нормой, персистирующий бактериальный инфекционный агент в эндометрии до сих пор считается основным этиологическим и патогенетическим фактором ХЭ. Как следствие, именно инфекция полости матки является главной мишенью для поиска терапевтических средств.
В верхних половых путях больных ХЭ пациенток в основном высевали микроорганизмы, среди которых Streptococcus spp. присутствовал в 27% образцов, Escherichia coli - в 11%, Enterococcus faecalis - в 14%, Klebsiella pneumoniae, Staphylococcus spp., Corynebacterium и Mycoplasma/ Ureaplasma spp. - в 11%, в том числе ряд иных инфектов, имеющих половой путь передачи, таких как Ureaplasma urea-lyticum, Chlamydia trachomatis и Neisseria gonorrhoeae [3]. Существуют и особые специфические формы ХЭ, например туберкулезный, саркоидозный и пр., но встречаются они довольно редко [15].
С учетом обновленных знаний о нормобиоценозе полости матки, которая еще недавно представлялась стерильной, корректируются и представления об этиологии ХЭ. Считается, что не столько прямое воздействие инфекта, сколько взаимное влияние инфекционного агента и эндоме-триального иммунитета составляет основу персистирующего патологического воспаления [3].
Причины развития «тонкого» эндометрия разнообразны, условно их можно разделить на несколько основных групп [12]. Если одна из главных причин формирования синдрома среди пациенток старше 40 лет - эстроген-дефицитное состояние вследствие прямой зависимости толщины эндометрия от количества циркулирующих в крови эстрогенов, то другой распространенной причиной у женщин репродуктивного возраста является воспаление. Острый или
хронический инфекционный процесс может приводить к поражению базального слоя эндометрия. Другой распространенной причиной служит ятрогения, когда истончение эндометрия возникает как следствие повторных выскабливаний полости матки, что приводит к повреждению базального слоя эндометрия. Но, что интересно, даже и без настолько грубой травмы внутриматочное вмешательство создает эффект реактивного воспаления, а вдобавок к тому - нарушает биоценоз полости матки. Существует обратная корреляционная связь между количеством хирургических абортов в анамнезе и толщиной эндометрия [16]. Дополняют широкий спектр причин синдрома «тонкого» эндометрия идиопатические особенности: «тонкий» эндометрий не всегда вторичен по отношению к заболеванию. Иногда данный синдром может возникать в результате индивидуальных особенностей ги-стоархитектоники эндометрия.
Патогенез
Ассоциация ХЭ с неблагоприятными репродуктивными исходами, в том числе с инфертильностью, ПНИ и ПББ, не так давно стала предметом активного изучения. Существует множество теорий, описывающих возможные патогенетические звенья: секреция провоспалительных цитокинов, таких как интерлейкин-6 (ИЛ-6), ИЛ-1Р и фактор некроза опухоли а (ФНОа), нарушение баланса в популяциях иммунокомпе-тентных клеток эндометрия, отрицательное воздействие на процесс децидуализации внутреннего слоя матки [17].
Сущность процесса заключается в том, что В-лимфоциты и плазматические клетки накапливаются в строме функционального слоя, просвете желез и в железистом эпителии внутренней оболочки матки, что вызывает синтез множества иммуноглобулинов, накапливающихся в эндометрии, провоцирующих его аномальное функционирование и оказывающих негативное влияние на имплантацию эмбриона [3, 18].
Получается, что у подавляющего большинства женщин репродуктивного возраста выявление синдрома «тонкого.» эндометрия - проявление гипопластического варианта ХЭ, играющего ключевую роль в структуре женского бесплодия [19].
В связи с длительным воздействием на эндометрий инфекционных агентов происходит нарушение его рецептив-ности и циклической трансформации, а также кровоснабжения, трофики, регенерации, замещения функциональной ткани на фиброзную. Все эти процессы ведут к истончению функциональной ткани и формированию неполноценного «окна имплантации», что приводит к неблагоприятным репродуктивным исходам [20]. Существует предположение: если толщина эндометрия во второй фазе составляет <7 мм, то бластоциста, имплантируясь, слишком близко соприкасается со спиральными артериями и находится в области чрезмерно высокой концентрации кислорода, а это нарушает имплантацию и препятствует наступлению клинической беременности [21].
Е.Ю. Волкова и соавт. продемонстрировали данные обследования женщин с бесплодием, в соответствии с которыми иммуноморфологическая картина «тонкого» эндоме-
трия характеризовалась признаками ХЭ, а именно очаговым склерозом стромы в 25% наблюдений, сочетанием данных изменений с лимфоидной и плазмоцитарной инфильтрацией -в 28,6%, обеднением сосудистого рисунка, а также уменьшением экспрессии фактора ингибирования лейкоза и снижением количества пиноподий [22, 23].
В патогенезе реализации морфофункциональных дефектов эндометрия с нарушением его рецептивности ведущая роль принадлежит прогрессирующему локальному воспалению, триггером которого является нарастание лим-фоцитарной инфильтрации эндометрия, которая способствует снижению уровня экспрессии рецепторов к эстрогену и ранней гиперэкспрессии рецепторов к прогестерону, что и приводит к прогрессированию фиброза стромы базаль-ного эндометриального паттерна [24]. Многочисленные исследования также доказывают, что рецептивность эндометрия регулируется не только локальной концентрацией половых стероидов, но и многими другими факторами, в том числе определяющими субэндометриальный кровоток. I. М1ша и соавт. установили, что патофизиологические особенности «тонкого» эндометрия могут быть обусловлены нарушением гемодинамики на всех уровнях маточного кровотока. Высокий индекс резистентности кровотока в радиальных артериях неблагоприятно влияет на васкуляризацию эндометрия и рост железистого эпителия. Уменьшение экспрессии сосудистого эндотелиального фактора роста приводит к нарушению развития сосудистой сети эндометрия, в результате еще больше ухудшается субэндометриальный кровоток и возникает синдром «тонкого» эндометрия [25].
Фиброз эндометрия считается важным патологическим событием в развитии внутриматочных синехий (ВМС). Си-нехии способны вызывать полную облитерацию маточной полости - особенно тяжелое состояние, достоверно ухудшающее женскую фертильность. В настоящее время механизм возникновения и рецидива ВМС до конца не ясен. Он характеризуется трансформацией эпителиальных клеток и активацией фибробластов. Дифференцировка миофибробластов может запускаться множеством сигнальных путей. Данный процесс играет важную роль в патогенезе фиброзного рубцевания [26].
Есть мнение, что к развитию и рецидивированию синдрома Ашермана может приводить хроническое воспаление [26]. При ХЭ выявляются дисбаланс гомеостаза фибро-зирования в эндометрии, нарушение кровообращения и изменение местного иммунитета в эндометрии, увеличение выработки цитокинов, что приводит к фиброзу и хронической гипоксии тканей, усилению воспаления. Таким образом, активируется сигнальный путь TGF-pl, который считают классическим в развитии фиброза, участвующим в модуляции заживления ран и восстановления тканей [27]. TGF-pl может подавлять деградацию внеклеточного матрикса, выступая антагонистом ММР-9, протеолитического фермента, который может разлагать компоненты внеклеточного ма-трикса, в том числе и фибрин, уменьшая, таким образом, его отложение [26].
Данные литературы показали, что у 46,28% женщин с умеренными и тяжелыми ВМС на основании иммуно-
гистохимического исследования образцов эндометрия диагностировался ХЭ. Логичными результатами кажутся 35,9% рецидивирующего течения синдрома Ашермана, если был верифицирован. ХЭ, в сравнении с 19,1% женщин, у которых ХЭ не выявили [26]. Это наблюдение позволяет думать о ВМС как о еще одном проявлении ХЭ.
Предполагается, что ХЭ может влиять на устойчивое фиброзирование эндометрия. Следовательно, ХЭ, с одной стороны, может влиять на экспрессию различных маркеров гомеостаза фиброза, тем самым приводя к обострению фиброза; с другой стороны, он может нарушить образование новых кровеносных сосудов, оказывая неблагоприятное влияние на восстановление эндометрия. А.С. Занозин и соавт. показал, что ремоделирование фиброзной ткани, по существу, блокируется, а это приводит к усилению склероза стромы эндометрия, снижению восприимчивости эндометрия и бесплодию [28].
Толщина эндометрия обычно рассматривается как отражение степени пролиферации эндометрия при отсутствии внутриматочных дефектов. В очередном исследовании «тонкий» эндометрий (<5 мм) наблюдался в группе пациенток с аменореей и тяжелой степенью ВМС по классификации C. March и соавт. [29]. В другом исследовании было выявлено, что увеличение толщины эндометрия у пациенток с ВМС после лечения было больше в группе без ХЭ. Таким образом, ХЭ, с одной стороны, подавляет рост эндометрия, приводя к синдрому «тонкого» эндометрия, а с другой стороны, интенсифицирует его фибрози-рование [26].
Итак, патогенетически ХЭ и синдром «тонкого» эндометрия, скорее всего, тесно связаны, хотя надежные достоверные исследования этой концепции в мировой литературе отсутствуют [30].
Диагностика
Обычно ХЭ протекает бессимптомно или имеет скудную неспецифическую клиническую картину, в том числе отмечаются диспареуния, выделения из влагалища, хроническая тазовая боль, вагинит, аномальное маточное кровотечение (АМК), рецидивирующий цистит, бесплодие [9].
К сожалению, зачастую ХЭ невозможно выявить только по клиническим проявлениям вследствие торпидности клинической картины, поэтому диагноз требует обязательной верификации посредством гистологического исследования. Но и морфологические данные могут быть спорны. В современной медицине самый надежный диагностический признак - инфильтрация эндометрия CD138 (синдикан-1- положительными плазматическими клетками) [31].
Следует признать, что ультрасонография и гистеросаль-пингография признаны недостаточно эффективными в выявлении хронического воспаления в эндометрии. Вместо указанных методов возможно использование гистероскопии, способной выявлять от 11 до 45% небольших внутриматочных поражений.
Для диагностики синдрома «тонкого» эндометрия в настоящее время используют как раз трансвагинальную соно-графию, оценку состояния полости матки с помощью гистеро-
скопии, а также оценку иммуногистохимических (ER, PGR, CD56, CD138, LIF) и молекулярно-биологических маркеров рецептивности эндометрия в период «имплантационного окна» [30].
В отношении сонографической оценки структуры и рецептивности энднометрия предложена следующая классификация:
■ паттерн А (восприимчивый) характеризуется 3-слой-ным типом эндометрия, визуализируется как гипо-эхогенный с четко выраженными гиперэхогенными участками и центральной эхогенной линией;
■ паттерн B, представляющий собой изоэхогенный эндометрий с четкой центральной эхогенной линией;
■ паттерн С (невосприимчивый) - однородный гипер-эхогенный эндометрий [1].
Благодаря современному сонографическому оборудованию появились дополнительные возможности повышения прогностической ценности: измерение объема эндометрия и допплерография маточного и субэндометриального кровотока [32].
Гистероскопия проводится с целью обнаружения визуальных признаков воспалительного процесса эндометрия и, таким образом, диагностики ХЭ. Е. CicineLLi и соавт. разработали свои критерии диагностики данного состояния при гистероскопии. Среди особенно значимых признаков они выделили гиперемию, «клубничный» вид, отек стромы, микрополипы и эндометриальные геморрагические пятна. Авторы сообщают о хорошей чувствительности и специфичности их подхода, а также считают, что при выявлении по крайней мере одного признака с высокой вероятностью можно заподозрить ХЭ [33].
В то же время в ряде публикаций утверждается, что офисная гистероскопия имеет низкую чувствительность в выявлении хронического воспалительного процесса эндометрия. Таким образом, гистероскопический метод показывает себя как многообещающий и полезный, однако к его использованию следует прибегать только для облегчения гистологической диагностики ХЭ. Действительно, гистероскопия вкупе с биопсией взаимно увеличивают ценность друг друга в диагностике персистирующего воспаления в матке [9].
Для диагностики «тонкого» эндометрия используют следующие опорные гистероскопические критерии: бледная, тусклого белесоватого цвета слизистая, неравномерной толщины с преобладанием истонченного эндометрия, могут определяться ВМС. Гистероскопия обладает 80% специфичностью и, к сожалению, лишь 40% чувствительностью для выявления синдрома «тонкого» эндометрия [34].
Терапия
Лечение ХЭ и синдрома «тонкого» эндометрия до сих пор остается сложной задачей и представляет собой важную проблему, особенно у пациенток с бесплодием и имеющих репродуктивные потери в анамнезе. Несмотря на множество методов лечения таких пациенток, не существует единого подхода к ведению женщин как с хроническим воспалением эндометрия, так и с «тонким» эндометрием.
Камнем преткновения в поиске лечебного подхода является антибиотикотерапия. Для этой цели предложен широкий спектр антибиотиков, таких как доксициклин, ци-профлоксацин, метронидазол, офлоксацин, амоксициллин, клавуланат, джозамицин и миноциклин [35]. В литературе представлено множество работ, сообщающих о том, что лечение только доксициклином позволяет получить 92,3% излеченных пациенток в группе женщин с комбинацией ХЭ и ПНИ. Кроме того, последующее совместное применение метронидазола и офлоксацина после основного курса увеличивает данный показатель до 99,1% [36]. Впрочем, критериями излеченности авторы зачастую считают не улучшение качества самого эндометрия, а отсутствие искомого инфекта в результатах микробиологических исследований материала из полости матки. Удивительно, что даже при отсутствии доказательств инфекционного процесса, знаний о течении хронического воспаления, локальных, а не системных изменениях в организме в патогенезе хронического воспаления, знаний о нормобиоценозе матки многие исследователи (!) считают мишенями терапии только микроорганизмы, а не воспаление как независимый процесс [4]. Конечно, приведенные аргументы показывают, насколько этот подход спорный. Но по-прежнему именно системная антибиотикотерапия считается «золотым стандартом» лечения ХЭ [35].
Так, А. VitagLiano и соавт. в своем систематическом обзоре и метаанализе влияния терапии ХЭ на исход ЭКО у женщин с ПНИ продемонстрировали, что группа, в которой пациентки получали антибактериальную терапию, не показала каких-либо преимуществ в сравнении с контрольной группой по таким показателям, как частота продолжающихся беременностей/живорождений, частота наступления клинической беременности и имплантации. Женщины с излеченным ХЭ достигали лучших результатов по перечисленным показателям, чем испытуемые, имеющие устойчивый ХЭ. Помимо всего прочего, частота потерь беременностей в описанных группах достоверно не различалась [37].
Вследствие неудовлетворяющей эффективности использования различных режимов пероральных форм антимикробных препаратов исследователи разных стран создают и пробуют абсолютно новые альтернативные методы коррекции данного состояния. В литературе имеются сообщения об успешном применении мезенхимальных стволовых клеток эндометрия [38], аутоплазменной терапии (АПТ) [35], физиотерапевтических методов [39] и пр.
Опубликован весьма интересный клинический случай применения АПТ с целью терапии повторных неудач имплантации у женщины с гистологически верифицированным ХЭ. После антибиотикотерапии пациентке провели внеочередной перенос эмбриона, закончившийся неудачей. Второй курс приема антибактериальных препаратов также не увенчался успехом - все диагностические процедуры подтвердили стойкий ХЭ. Пациентке провели АПТ с последующим переносом очередного эмбриона. После данной процедуры авторы констатировали отсутствие признаков ХЭ, в то время как перенос эмбриона привел к беременности двойней и последующим родам! На основании этого исследователи считают, что данный метод
лечения можно рассматривать в качестве первой линии терапии ХЭ, особенно для пациенток, которые не реагируют на антибиотикотерапию [35].
Традиционным методом лечения синдрома «тонкого» эндометрия является использование заместительной гормональной терапии. Препараты эстрадиола с целью восполнения дефицита эстрогенов рекомендуется назначать трансдермально в дозе 1-4 мг/сут в зависимости от толщины слизистой оболочки матки, причем не только в первую, но и во вторую половину цикла. В качестве других методов рассматривают использование вазоактивных препаратов, го-надотропинов, ингибиторов ароматазы, силденафила, тамок-сифена, икариина, цинка, гистероскопического адгезиолиза (для лечения внутриматочных спаек), эндометриального скретчинга, физиотерапевтических процедур, внутрима-точной инфузии гранулоцитарного колониестимулирующего фактора роста, аутоплазмы, обогащенной тромбоцитами, а также клеточной терапии стволовыми клетками [30].
Интересно, что использование аутоплазмы может быть эффективным и для терапии синдрома «тонкого» эндометрия [40]. Видимо, неспецифичное повышение иммуно-реактивности ткани при местном (внутриматочном) применении АПТ может восстанавливать обменные процессы, улучшать микроциркуляцию и метаболизм в тканях, а также способствовать оптимизации процессов регенерации [41]. Однако систематического обзора по оценке эффективности и безопасности АПТ как метода лечения «тонкого» эндометрия до настоящего времени не существует. Ввиду этого преждевременно говорить о высокой клинической эффективности и безопасности АПТ в лечении синдрома «тонкого» эндометрия или даже ХЭ.
Таким же недоказательным и дискутабельным методом в лечении синдрома «тонкого» эндометрия является вну-триматочное использование препаратов гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ). Несмотря на оптимистичные результаты улучшения показателей имплантации до 32% и частоты наступления беременности до 48% [42], в других исследованиях значимой разницы выявлено не было [12].
С целью повышения имплантационных свойств эндометрия при ХЭ и синдроме «тонкого» эндометрия используется эндометриальный скретчинг, представляющий собой локальное повреждение эндометрия перед проведением программы ЭКО. Эта процедура выполняется путем штрих-биопсии под контролем гистероскопии или с помощью пай-пель-биопсии. Локальная травматизация индуцирует деци-дуализацию эндометрия, увеличивает его рецептивность, благодаря чему повышается вероятность имплантации [43]. Тем не менее существует противоположное мнение об отсутствии статистически значимого улучшения исходов программ ВРТ при применении этой методики [44]. Таким образом, данные об эффективности скретчинга противоречивы и требуют дальнейшего изучения [45].
Тенденция к лечению ех]иуап^Ьиз, отсутствие значимых и доказательных результатов любых из предложенных методов терапии - от антибиотиков до средств неспецифической активации местного иммунного ответа - убеждают пока только в растерянности медицинской общественности перед
расстройствами эндометрия, тем более когда это касается бесплодных женщин или пациенток с привычным невынашиванием и повторными неудачами имплантации.
Заключение
Хроническое воспаление в эндометрии связано с плохими репродуктивными исходами, в том числе с неудачей имплантации и ППБ. Предполагаемые звенья патогенеза многочисленны и разнообразны: фиброзирование слизистой полости матки, изменения в популяциях иммунокомпе-тентных клеток в эндометрии, выработка провоспалительных цитокинов, отрицательное воздействие на децидуализацию эндометрия. Ассоциация ХЭ с ПНИ и ППБ сегодня не вызывает сомнений, хотя патогенетические механизмы этой взаимосвязи и по сей день порождают множество дискуссий и требуют дальнейших исследований в этой области.
ХЭ, помимо всего прочего, приписывается этиологическая и патогенетическая роль в случаях «тонкого» эндометрия
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ
и при отсутствии других доказанных патологических процессов, способных вызывать первичное и вторичное бесплодие. Необходимо подчеркнуть, что толщину эндометрия рассматривают как важный предиктор успеха имплантации, в том числе в протоколах ЭКО. Так, повышение показателя М-эхо при преодолении бесплодия самого разного генеза является одним из первостепенных прогностических критериев.
Невзирая на значимость заболеваний, тактика ведения женщин, страдающих ими, все еще представляет собой серьезную проблему для врачей. На данном этапе разработки проблемы доказательная медицина не ответила на вопрос о том, какой именно метод лечения является «золотым стандартом», поскольку вышерассмотренные способы далеко не всегда приводят к желаемым результатам. По этой причине терапия ХЭ и «тонкого» эндометрия до сих пор остается сложной задачей, которая требует более тщательного и обстоятельного изучения, нужного для разработки эффективной стратегии преодоления бесплодия у женщин с синдромом «тонкого» эндометрия и ХЭ.
Оразов Мекан Рахимбердыевич (Mekan R. Orazov)* - доктор медицинских наук, профессор, профессор кафедры акушерства и гинекологии с курсом перинатологии, Медицинский институт, ФГАОУ ВО РУДН, Москва, Российская Федерация E-mail: [email protected] https://orcid.org/0000-0002-5342-8129
Токтар Лилия Равильевна (Lilia R. Toktar) - кандидат медицинских наук, доцент кафедры акушерства и гинекологии с курсом перинатологии, Медицинский институт, ФГАОУ ВО РУДН, Москва, Российская Федерация E-mail: [email protected] https://orcid.org/0000-0003-4363-3620
Михалева Людмила Михайловна (Lyudmila M. Mikhaleva) - доктор медицинских наук, профессор, член-корреспондент РАЕ, директор ФГБНУ НИИМЧ, Москва, Российская Федерация E-mail: [email protected] https://orcid.org/0000-0003-2052-914X
Силантьева Елена Сергеевна (Elena S. Silantieva) - доктор медицинских наук, заместитель главного врача по реабилитации клинического госпиталя «Лапино», Московская область, д. Лапино, Российская Федерация E-mail: [email protected]
Семенов Павел Александрович (Pavel A. Semenov) - аспирант кафедры акушерства и гинекологии с курсом перинатологии, Медицинский институт, ФГАОУ ВО РУДН, Москва, Российская Федерация E-mail: [email protected]
Лагутина Елена Владимировна (Elena V. Lagutina) - аспирант кафедры акушерства и гинекологии с курсом перинатологии, Медицинский институт, ФГАОУ ВО РУДН, Москва, Российская Федерация E-mail: [email protected]
Орехов Роман Евгеньевич (Roman E. Orekhov) - ассистент кафедры акушерства и гинекологии с курсом перинатологии, Медицинский институт, ФГАОУ ВО РУДН, Москва, Российская Федерация E-mail: [email protected]
ЛИТЕРАТУРА
1. Du J., Lu H., Yu X., Lu Z., Mi L, Zhang X. Efficacy and safety of platelet-rich plasma for the treatment of thin endometrium: A protocol for systematic review and meta-analysis // Medicine (Baltimore). 2020. Vol. 99 (3). P. e18848. DOI: https://doi.org/10.1097/MD.0000000000018848
2. Bu Z., Yang X., Song L., Kang B., Sun Y. The impact of endometrial thickness change after progesterone administration on pregnancy outcome in patients transferred with single frozen-thawed blastocyst // Reprod. Biol. Endocrinol. 2019. Vol. 17 (1). P. 99. DOI: https://doi.org/10.1186/s12958-019-0545-0
3. Puente E., Alonso L., Lagana A.S. et al. Chronic Endometritis: Old Problem, Novel Insights and Future Challenges // Int. J. Fertil. Steril. 2020. Vol. 13 (4). P. 250-256. DOI: https://doi.org/10.22074/ijfs.2020.5779
4. Drizi A., Djokovic D., Lagana A.S., van Herendael B. Impaired inflammatory state of the endometrium: a multifaceted approach to endometrial inflammation. Current insights and future directions // Prz. Menopauzalny. 2020. Vol. 19 (2). P. 90-100. DOI: https://doi.org/10.5114/pm.2020.97863
5. Mahajan N. Endometrial receptivity array: Clinical application // J. Hum. Reprod. Sci. 2015. Vol. 8 (3). P. 121-129. DOI: https://doi.org/10.4103/0974-1208.165153
6. Song D., Feng X., Zhang Q. et al. Prevalence and confounders of chronic endometritis in premenopausal women with abnormal bleeding or reproductive failure // Reprod. Biomed. Online. 2018. Vol. 36. P. 78-83. DOI: https://doi.org/10.1016/j. rbmo.2017.09.00
* Автор для корреспонденции.
7. Kimura F., Takebayashi A., Ishida M. et al. Review: Chronic endometritis and its effect on reproduction // J. Obstet. Gynaecol. Res. 2019. Vol. 45 (5). Р. 951-960. DOI: https://doi.org/10.1111/jog.13937
8. Vander Borght M., Wyns C. Fertility and infertility: Definition and epidemiology // Clin. Biochem. 2018. Vol. 62. Р. 2-10. DOI: https://doi.org/10.1016/j.clinbio-chem.2018.03.012
9. Zargar M., Ghafourian M., Nikbakht R. et al. Evaluating Chronic Endometritis in Women with Recurrent Implantation Failure and Recurrent Pregnancy Loss by Hys-teroscopy and Immunohistochemistry // J. Minim. Invasive Gynecol. 2020. Vol. 27 (1). Р. 116-121. DOI: https://doi.org/10.1016/jjmig.2019.02.016
10. Liu Y., Chen X., Huang J. et al. Comparison of the prevalence of chronic endometritis as determined by means of different diagnostic methods in women with and without reproductive failure // Fertil. Steril. 2018. Vol. 109. Р. 832-839. DOI: https:// doi.org/10.1016/j.fertnstert.2018.01.022
11. Vitagliano A., Saccardi C., Litta P.S., Noventa M. Chronic endometritis: really so relevant in repeated IVF failure? // Am. J. Reprod. Immunol. 2017. Vol. 78. DOI: https://doi.org/10.1111/aji.12758
12. Mahajan N., Sharma S. The endometrium in assisted reproductive technology: How thin is thin? // J. Hum. Reprod. Sci. 2016. Vol. 9 (1). Р. 3-8 DOI: https:// doi.org/10.4103/0974-1208.178632
13. Cicinelli E., Trojano G., Mastromauro M. et al. Higher prevalence of chronic endometritis in women with endometriosis: a possible etiopathogenetic link // Fertil. Steril. 2017. Vol. 108 (2). Р 289-295.e1. DOI: https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2017.05.016
14. Cicinelli E., Bettocchi S., de Ziegler D, et al. Chronic endometritis, a common disease hidden behind endometrial polyps in premenopausal women: first evidence from a case-control study // J. Minim. Invasive Gynecol. Published Online: January 29, 2019. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jmig.2019.01.012
15. Lax S.F. Endometritis: Rare disease with clinical importance? // Pathologe. 2016. Vol. 37 (6). Р. 521-525. DOI: https://doi.org/10.1007/s00292-016-0237-x
16. Azumaguchi A., Henmi H., Ohnishi H., Endo T., Saito T. Role of dilatation and curettage performed for spontaneous or induced abortion in the etiology of endometrial thinning // J. Obstet. Gynaecol Res. 2017. Vol. 43 (3). Р. 523-529. DOI: https:// doi.org/10.1111/jog.13254
17. Оразов М.Р., Михалева Л.М., Семенов П.А. Хронический эндометрит: патогенез, диагностика, лечение и его связь с бесплодием // Клиническая и экспериментальная морфология. 2020. № 9. С. 16-25. DOI: https://doi.org/10.31088/ CEM2020.9.2.16-25
18. Kitaya K., Takeuchi T., Mizuta S., Matsubayashi H., Ishikawa T. Endometritis: new time, new concepts // Fertil Steril. 2018. Vol. 110 (3). Р. 344-350. DOI: https:// doi.org/10.1016/j.fertnstert.2018.04.012
19. Лебедев В.А., Пашков В.М., Клиндухов И.А. Современные принципы терапии больных с хроническим эндометритом // Трудный пациент. 2012. № 5. С. 38-40.
20. Зиновьева О.С., Мотовилова Т.М., Качалина Т.С., Зиновьев С.В., Кузнецов С.С., Круглова И.А., Уткин О.В. Исследование пролиферативного потенциала гипопластического эндометрия у пациенток с репродуктивными нарушениями в анамнезе методом флуоресцентной иммуноцитохимии // Медицинский альманах. 2017. № 6 (51). С. 84-87.
21. Кобаидзе Е.Г., Падруль М.М. Нарушение функции эндометрия при хронических воспалениях матки // Пермский медицинский журнал. 2014. Т. XXXIII, № 5. С. 92-101.
22. Багдасарян Л.А., Корнеева И.Е. Толщина эндометрия: предиктор эффективности программ ЭКО/ИКСИ (обзор литературы) // Гинекология. 2018. Т. 20, № 1. C. 113-116. DOI: https://doi.org/ 10.26442/2079-5696_20.1.113-116
23. Волкова Е.Ю., Корнеева И.Е., Силантьева Е.С. Роль маточной гемодинамики в оценке рецептивности эндометрия // Проблемы репродукции. 2012. Т. 18, № 2. С. 57-62.
24. Оразов М.Р., Радзинский В.Е., Хамошина М.Б., Кайгородова Л.А., Токтар Л.Р., Покуль Л.В., Тулупова М.С. Тайны репродуктивных неудач: «тонкий» эндометрий // Репродуктивная медицина. 2018. Т. 2 (35). С. 7-17.
25. Miwa I., Tamura H., Takasaki A., Yamagata Y., Shimamura K., Sugino N. Pathophysiologic features of «thin» endometrium // Fertil. Steril. 2009. Vol. 91 (4). Р. 998-1004. DOI: https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2008.01.029
26. Liu L., Yang H., Guo Y., Yang G., Chen Y. The impact of chronic endometritis on endometrial fibrosis and reproductive prognosis in patients with moderate and severe intrauterine adhesions: a prospective cohort study // Fertil. Steril. 2019. Vol. 111 (5). Р. 1002-1010.e2. DOI: https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2019.01.006
27. Zhu H.Y., Ge T.X., Pan Y.B., Zhang S.Y.Advanced Role of Hippo Signaling in Endometrial Fibrosis: Implications for Intrauterine Adhesion // Chin. Med. J. (Engl). 2017. Vol. 130 (22). Р. 2732-2737. DOI: https://doi.org/10.4103/0366-6999.218013
28. Занозин А.С., Демура Т.А., Колосовский Д.Ю., Файзуллина Н.М., Коган Е.А. Нарушение рецептивности эндометрия при первичном бесплодии женщин с син-
дромом недифференцированной дисплазии соединительной ткани и наследственными тромбофилиями // Архив патологии. 2016. Т. 78, № 6. С. 23-29. DOI: https:// doi.org/10.17116/patol201678623-29
29. Baradwan S., Baradwan A., Al-Jaroudi D. The association between menstrual cycle pattern and hysteroscopic march classification with endometrial thickness among infertile women with Asherman syndrome // Medicine (Baltimore). 2018. Vol. 97 (27). Р. e11314. DOI: https://doi.org/10.1097/MD.0000000000011314
30. Liu K.E., Hartman M., Hartman A. Management of thin endometrium in assisted reproduction: a clinical practice guideline from the Canadian Fertility and An-drology Society // Reprod. Biomed. Online. 2019. Vol. 39 (1). Р. 49-62. DOI: https:// doi.org/10.1016/j.rbmo.2019.02.013
31. Kitaya K., Matsubayashi H., Yamaguchi K,. Nishiyama R., Takaya Y., Ishikawa., Yasuo T., Yamada H. Chronic Endometritis: Potential Cause of Infertility and Obstetric and Neonatal Complications // Am. J. Reprod. Immunol. 2016. Vol. 75 (1). Р. 13-22. DOI: https://doi.org/10.1111/aji.12438
32. Оразов М.Р.,Радзинский В.Е., Хамошина М.Б., Кайгородова Л.А., Токтар Л.Р., Покуль Л.В., Тулупова М.С. «Тонкий» эндометрий - современный взгляд на проблему // Фарматека. 2018. № 6 (359). DOI: https://doi.org/10.18565/phar-mateca.2018.6.15-22
33. Cicinelli E., Vitagliano A., Kumar A., Lasmar R.B., Bettocchi S., Haimovich S. et al. Unified diagnostic criteria for chronic endometritis at fluid hysteroscopy: proposal and reliability evaluation through an international randomized-controlled observer study // Fertil Steril. 2019. Vol. 112 (1). Р. 162-173e2. DOI: 10.1016/j.fertn-stert.2019.03.004.
34. Бесплодный брак. Версии и контраверсии / под ред. В.Е. Радзинского. Москва, 2018. С. 220-23.
35. Sfakianoudis K., Simopoulou M., Nitsos N. et al. Successful Implantation and Live Birth Following Autologous Platelet-rich Plasma Treatment for a Patient with Recurrent Implantation Failure and Chronic Endometritis // In Vivo. 2019. Vol. 33 (2). Р. 515-521. DOI: https://doi.org/10.21873/invivo.11504
36. Kitaya K., Matsubayashi H., Takaya Y., Nishiyama R., Yamaguchi K., Takeuchi T. et al. Live birth rate following oral antibiotic treatment for chronic endometritis in infertile women with repeated implantation failure // Am. J. Reprod. Immunol. 2017. Vol. 78. Р. e12719. DOI: https://doi.org/10.1111/aji.12719
37. Vitagliano A., Saccardi C., Noventa M., Di Spiezio Sardo A., Saccone G., Cicinelli E., Pizzi S., Andrisani A., Litta P.S. Effects of chronic endometritis therapy on in vitro fertilization outcome in women with repeated implantation failure: a systematic review and meta-analysis // Fertil. Steril. 2018. Vol. 110 (1). Р. 103-112.e1. DOI: https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2018.03.017
38. Tersoglio A.E., Tersoglio S., Salatino D.R., Castro M., Gonzalez A., Hinojosa M., Castellano O. Regenerative therapy by endometrial mesenchymal stem cells in thin endometrium with repeated implantation failure. A novel strategy // JBRA Assist. Reprod. 2019. DOI: 10.5935/1518-0557.20190061
39. Скоропацкая О.А., Ремнева О.В., Яворская С.Д., Левченко И.М. Прегра-видарная подготовка пациенток с хроническим эндометритом: оценка эффективности фито- и физиотерапии. Вопросы курортологии, физиотерапии и лечебной физической культуры. 2018. Т. 95, № 4. Р. 41-47. DOI: https://doi.org/10.17116/ kurort20189504141
40. Chang Y., Li J., Chen Y., Wei L., Yang X., Shi Y., Liang X. Autologous platelet-rich plasma promotes endometrial growth and improves pregnancy outcome during in vitro fertilization // Int. J. Clin. Exp. Med. 2015. Vol. 8 (1). Р. 1286-1290.
41. Храмцова А.Ю., Башмакова Н.В. Современный взгляд на проблему «тонкого» эндометрия: пути решения в программах вспомогательных репродуктивных технологий (обзор литературы) // Проблемы репродукции. 2019. Т. 25, № 4. С. 69-76.
42. Rocha M.N.C., Florencio R.S., Alves R.R.F. The role played by granulocyte colony stimulating factor (G-CSF) on women submitted to in vitro fertilization associated with thin endometrium: systematic review // JBRA Assist Reprod. 2020. Vol. 24 (3). Р. 278-282. DOI: https://doi.org/10.5935/1518-0557.20200025
43. Pecorino B., Scibilia G., Rapisarda F., Borzi P., Vento M.E., Teodoro M.C., Scollo P. Evaluation of implantation and clinical pregnancy rates after endometrial scratching in women with recurrent implantation failure // Ital. J. Gynaecol. Obstet. 2018. Vol. 30 (2). Р. 39-44. DOI: https://doi.org/10.14660/2385-0868-88
44. Levin D., Hasson J., Cohen A., Or Y., Ata B., Barzilay L, Almog B. The effect of endometrial injury on implantation and clinical pregnancy rates // Gynecol. Endocrinol. 2017. Vol. 33 (10). Р. 779-782. DOI: https://doi.org/10.1080/09513590.20 17.1318369
45. Половнева М.И., Корнеева И.Е., Бурменская О.В. Современные методы воздействия, направленные на повышение рецептивности эндометрия у пациенток с безуспешными попытками экстракорпорального оплодотворения (обзор литературы) // Гинекология. 2018. Т. 20, № 3. С. 66-70.
REFERENCES
1. Du J., Lu H., Yu X., Lu Z., Mi L, Zhang X. Efficacy and safety of platelet-rich plasma for the treatment of thin endometrium: A protocol for systematic review and meta-analysis. Medicine (Baltimore). 2020; 99 (3): e18848. DOI: https://doi. org/10.1097/MD.0000000000018848
2. Bu Z., Yang X., Song L., Kang B., Sun Y. The impact of endometrial thickness change after progesterone administration on pregnancy outcome in patients transferred with single frozen-thawed blastocyst. Reprod Biol Endocrinol. 2019; 17 (1): 99. DOI: https://doi.org/10.1186/s12958-019-0545-0
3. Puente E., Alonso L., Laganà A.S., et al. Chronic Endometritis: Old Problem, Novel Insights and Future Challenges. Int J Fertil Steril. 2020; 13 (4): 250-6. DOI: https://doi.org/10.22074/ijfs.2020.5779
4. Drizi A., Djokovic D., Laganà A.S., van Herendael B. Impaired inflammatory state of the endometrium: a multifaceted approach to endometrial inflammation. Current insights and future directions. Prz Menopauzalny. 2020; 19 (2): 90-100. DOI: https://doi.org/10.5114/pm.2020.97863
5. Mahajan N. Endometrial receptivity array: Clinical application. J Hum Reprod Sci. 2015; 8 (3): 121-9. DOI: https://doi.org/10.4103/0974-1208.165153
6. Song D., Feng X., Zhang Q., et al. Prevalence and confounders of chronic endometritis in premenopausal women with abnormal bleeding or reproductive failure. Reprod. Biomed Online. 2018; 36: 78-83. DOI: https://doi.org/10.1016/j. rbmo.2017.09.00
7. Kimura F., Takebayashi A., Ishida M., et al. Review: Chronic endometritis and its effect on reproduction. J Obstet Gynaecol. Res. 2019; 45 (5): 951-60. DOI: https:// doi.org/10.1111/jog.13937
8. Vander Borght M., Wyns C. Fertility and infertility: Definition and epidemiology. Clin Biochem 2018; 62: 2-10. DOI: https://doi.org/10.1016/j.clinbio-chem.2018.03.012
9. Zargar M., Ghafourian M., Nikbakht R. et al. Evaluating Chronic Endometritis in Women with Recurrent Implantation Failure and Recurrent Pregnancy Loss by Hys-teroscopy and Immunohistochemistry. J Minim Invasive Gynecol. 2020; 27 (1): 11621. DOI: https://doi.org/10.1016/jjmig.2019.02.016
10. Liu Y., Chen X., Huang J. et al. Comparison of the prevalence of chronic endometritis as determined by means of different diagnostic methods in women with and without reproductive failure. Fertil Steril. 2018; 109: 832-9. DOI: https://doi. org/10.1016/j.fertnstert.2018.01.022
11. Vitagliano A., Saccardi C., Litta P.S., Noventa M. Chronic endometritis: really so relevant in repeated IVF failure? Am J Reprod Immunol. 2017; 78. DOI: https://doi. org/10.1111/aji.12758
12. Mahajan N., Sharma S. The endometrium in assisted reproductive technology: How thin is thin? J Hum Reprod Sci. 2016; 9 (1): 3-8 DOI: https://doi. org/10.4103/0974-1208.178632
13. Cicinelli E., Trojano G., Mastromauro M. et al. Higher prevalence of chronic endometritis in women with endometriosis: a possible etiopathogenetic link. Fertil Steril. 2017; 108 (2): 289-95.e1. DOI: https://doi.org/10.1016Zj.fertnstert.2017.05.016
14. Cicinelli E., Bettocchi S., de Ziegler D, et al. Chronic endometritis, a common disease hidden behind endometrial polyps in premenopausal women: first evidence from a case-control study. J Minim Invasive Gynecol. Published Online: January 29, 2019. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jmig.2019.01.012
15. Lax S.F. Endometritis: Rare disease with clinical importance? Pathologe. 2016. 37 (6): 521-5. DOI: https://doi.org/10.1007/s00292-016-0237-x
16. Azumaguchi A., Henmi H., Ohnishi H., Endo T., Saito T. Role of dilatation and curettage performed for spontaneous or induced abortion in the etiology of endometrial thinning. J Obstet Gynaecol Res. 2017; 43 (3): 523-9. DOI: https://doi. org/10.1111/jog.13254
17. Orazov M.R., Mikhaleva L.M., Semenov P.A. Chronic endometritis: pathogen-esis, diagnosis, management and associated infertility. Orazov M.R., Mikhaleva L.M., Semenov P.A. Chronic endometritis: pathogenesis, diagnosis, management and associated infertility. Klinicheskaya i eksperimental'naya morfologiya [Clinical and Experimental Morphology].2020; 9 (2): 16-25. DOI: https://doi.org/10.31088/ CEM2020.9.2.16-25(in Russian)
18. Kitaya K., Takeuchi T., Mizuta S., Matsubayashi H., Ishikawa T. Endome-tritis: new time, new concepts. Fertil Steril. 2018; 110 (3): 344-50. DOI: https://doi. org/10.1016/j.fertnstert.2018.04.012
19. Lebedev V.A., Pashkov V.M., Klindukhov I.A. Current approaches to the treatment of chronic endometritis. Trudnyy patsiyent [Difficult Patient]. 2012; (5): 38-40. (in Russian)
20. Zinovieva O.S., Motovilova T.M., Kachalina T.S., Zinoviev S.V., Kuznetsov S.S., Kruglova I.A., Utkin O.V. The study of proliferative potential of hypoplastic endometrium with the use of fluorescent immunocytochemistry method in the case of women patients having reproductive disorders in anamnesis. Meditsinskiy al'manakh [Medical Almanac]. 2017; 6 (51): 84-7. (in Russian)
21. Kobaidze E. G., Padrul M. M. Disturbance of endometrial function in chronic metritis. Permskiy meditsinskiy zhurnal [Perm Medical Journal]. 2014; XXXIII (5): 92101. (in Russian)
22. Bagdasaryan L.A., Korneyeva I.E. Thickness of endometrium: predictor of the effectiveness of IVF/ICSI programs (literature review). Ginekologiya [Gynecology]. 2018; 20 (1): 113-116. DOI: https://doi.org/10.26442/2079-5696_20.L113-116 (in Russian)
23. Volkova E.Iu., Korneeva I.E., Silant'eva E.S. The role of uterine hemodynamics in the assessment of endometrial receptivity Problemy reproduktsii [Russian Journal of Human Reproduction]. 2012; 18 (2): 57-62. (in Russian)
24. Orazov M.R., Radzinsky V. E., Khamoshina M.B., Kaygorodova L.A., Toktar L.R., Pokul L.V., Tulupova M.S. The secrets of reproductive failure: a «thin» endometrium. : Reproduktivnaya meditsina [Reproductive Medicine]. 2018; 2 (35). (in Russian)
25. Miwa I., Tamura H., Takasaki A., Yamagata Y., Shimamura K., Sugino N. Pathophysiologic features of "thin" endometrium. Fertil Steril. 2009; 91 (4): 9981004. DOI: https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2008.01.029
26. Liu L., Yang H., Guo Y., Yang G., Chen Y. The impact of chronic endometritis on endometrial fibrosis and reproductive prognosis in patients with moderate and severe intrauterine adhesions: a prospective cohort study. Fertil Steril. 2019; 111 (5): 1002-10.e2. DOI: https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2019.01.006
27. Zhu H.Y., Ge T.X., Pan Y.B., Zhang S.Y. Advanced Role of Hippo Signaling in Endometrial Fibrosis: Implications for Intrauterine Adhesion. Chin Med J (Engl). 2017; 130 (22): 2732-7. DOI: https://doi.org/10.4103/0366-6999.218013
28. Zanozin A.S., Demura T.A., Kolosovsky D.Yu., Faizullina N.M., Kogan E.A. Impaired endometrial receptivity in primary infertility in women with undifferentiated connective tissue dysplasia and hereditary thrombophilia. Arkhiv patologii [Archive of Pathology]. 2016; 78 (6): 23-9. DOI: https://doi.org/10.17116/patol201678623-29 (in Russian)
29. Baradwan S., Baradwan A., Al-Jaroudi D. The association between menstrual cycle pattern and hysteroscopic march classification with endometrial thickness among infertile women with Asherman syndrome. Medicine (Baltimore). 2018; 97 (27): e11314. DOI: https://doi.org/10.1097/MD.0000000000011314
30. Liu K.E., Hartman M., Hartman A. Management of thin endometrium in assisted reproduction: a clinical practice guideline from the Canadian Fertility and Andrology Society. Reprod Biomed Online. 2019; 39 (1): 49-62. DOI: https://doi. org/10.1016/j.rbmo.2019.02.013
31. Kitaya K., Matsubayashi H., Yamaguchi K,. Nishiyama R., Takaya Y., Ishikaw., Yasuo T., Yamada H. Chronic Endometritis: Potential Cause of Infertility and Obstetric and Neonatal Complications. Am J Reprod Immunol. 2016; 75 (1): 13-22. DOI: https://doi.org/10.1111/aji.12438
32. Orazov M.R., Radzinskij V.E., Khamoshina M.B., Kaygorodova L.A., Toktar L.R., Pokul L.V., Tulupova M.S. «Thin» endometrium - modern view of the problem. Farmateka journal. 2018; 6 (359). DOI: https://doi.org/10.18565/pharmateca.2018; 6: 15-22/ (in Russian)
33. Cicinelli E., Vitagliano A., Kumar A., Lasmar R.B., Bettocchi S., Haimovich S. et al. Unified diagnostic criteria for chronic endometritis at fluid hysteroscopy: proposal and reliability evaluation through an international randomized-controlled observer study. Fertil. Steril. 2019; 112 (1):162-73 e2. DOI: 10.1016/j.fertnstert.2019.03.004.
34. Radzinsky V.E., ed. Infertile marriage: versions and contraverses. Moscow: GEOTAR-Media, 2018. 220-23. (in Russian)
35. Sfakianoudis K., Simopoulou M., Nitsos N., et al. Successful Implantation and Live Birth Following Autologous Platelet-rich Plasma Treatment for a Patient with Recurrent Implantation Failure and Chronic Endometritis. In Vivo. 2019; 33 (2): 51521. DOI: https://doi.org/10.21873/invivo.11504
36. Kitaya K., Matsubayashi H., Takaya Y., Nishiyama R., Yamaguchi K., Takeuchi T., et al. Live birth rate following oral antibiotic treatment for chronic endometritis in infertile women with repeated implantation failure. Am J Reprod Immunol. 2017; 78: e12719. DOI: https://doi.org/10.1111/aji.12719
37. Vitagliano A., Saccardi C., Noventa M., Di Spiezio Sardo A., Saccone G., Cicinelli E., Pizzi S., Andrisani A., Litta P.S. Effects of chronic endometritis therapy on in vitro fertilization outcome in women with repeated implantation failure: a systematic review and meta-analysis. Fertil Steril. 2018; 110 (1): 103-12.e1. DOI: https://doi. org/10.1016/j.fertnstert.2018.03.017
38. Tersoglio A.E., Tersoglio S., Salatino D.R., Castro M., Gonzalez A., Hinojosa M., Castellano O. Regenerative therapy by endometrial mesenchymal stem cells in thin endometrium with repeated implantation failure. A novel strategy. JBRA Assist Reprod. 2019. DOI: 10.5935/1518-0557.20190061.
39. Skoropatskaya O.A., Remneva O.V., Yavorskaya S.D., Levchenko I.M. The preconceptional preparation of the patients presenting with chronic endometritis: the evaluation of the effectiveness of phyto- and physiotherapy. Voprosy kurortologii, fizioterapii i lechebnoy fizicheskoy kul'tury [Problems of Balneology, Physiotherapy and Exercise Therapy]. 2018; 95 (4): 41-7. DOI: https://doi.org/10.17116/ku-rort20189504141 (in Russian)
40. Chang Y., Li J., Chen Y., Wei L., Yang X., Shi Y., Liang X. Autologous platelet-rich plasma promotes endometrial growth and improves pregnancy outcome during in vitro fertilization. Int J Clin Exp Med. 2015; 8 (1): 1286-90.
41. Khramtsova A.Yu, Bashmakova N.V. Global view on the problem of «thin» endometrium: solutions to the problem in assisted reproductive technology (literature review). Problemy reproduktsii [Russian Journal of Human Reproduction]. 2019; 25 (4): 69-76. (In Russ.). https://doi.org/10.17116/repro20192504169
42. Rocha M.N.C., Florencio R.S., Alves R.R.F. The role played by granulocyte colony stimulating factor (G-CSF) on women submitted to in vitro fertilization associated with thin endometrium: systematic review. JBRA Assist Reprod. 2020; 24 (3): 278-82. DOI: https://doi.org/10.5935/1518-0557.20200025
43. Pecorino B., Scibilia G., Rapisarda F., Borzi P., Vento M.E., Teodoro M.C., Scollo P. Evaluation of implantation and clinical pregnancy rates after endometrial scratching in women with recurrent implantation failure. Ital J Gynaecol Obstet. 2018; 30 (2): 39-44. DOI: https://doi.org/10.14660/2385-0868-88
44. Levin D., Hasson J., Cohen A., Or Y., Ata B., Barzilay L, Almog B. The effect of endometrial injury on implantation and clinical pregnancy rates. Gynecol Endocrinol. 2017; 33 (10): 779-82. DOI: https://doi.org/10.1080/09513590.2017.1318369
45. Polovneva M.I., Korneeva I.E., Bourmenskaya O.V. Modern methods of influence at endometrial receptivity in patients with recurrent implantation failure. Ginekologiya [Gynecology]. 2018; 20 (3): 66-70. DOI: https://doi. org/10.26442/2079-5696_2018.3.66-70 (in Russian)
