CC BY
60УДК 616-002.828:582.282.123.4:616-002.5:611.24
ХРОНИЧЕСКИЙ АСПЕРГИЛЛЕЗ У ПАЦИЕНТОВ С ДЕСТРУКТИВНЫМ ТУБЕРКУЛЕЗОМ ЛЕГКИХ
^Евсеев П.Ю. (аспирант)*, 1Белоказанцева В. (студентка), ^Кондакова М.Н. (профессор кафедры), 1Елькин А.В. (зав. кафедрой), 3Борзова Ю.В. (зав. микологической клиникой, ассистент кафедры), зДесятик Е.А. (аллерголог-иммунолог), зБогомолова Т.С. (зав. лаб.), зИгнатьева С.И. (в.н.с.), 3Шульгина М.В. (зам. директора по научной работе),1Климко Н.Н. (зав. кафедрой)
Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова; 2 Городской противотуберкулезный диспансер; 3НИИ медицинской микологии им. П.Н. Кашкина, Санкт-Петербург, Россия
©Коллектив авторов, 2018
В статье представлены данные о выявлении хронического аспер-гиллеза у пациентов с деструктивным туберкулезом легких на базе городского противотуберкулезного диспансера г. Санкт-Петербурга за период с ноября 2016 г. по февраль 2018 г. Установлена высокая частота обсеменения посттуберкулезных полостных изменений в легких микромицетами (32,7%). Наличие множественной и широкой лекарственной устойчивости микобактерий туберкулеза повышает риск развития хронического аспергиллеза легких. Для раннего выявления хронического аспергиллеза легких рационально использовать иммуноферментный анализ (ИФА) крови с определением титра специфического IgG к Aspergillus spp.
Ключевые слова: туберкулез, аспергиллез, иммуноферментный анализ крови, антибактериальная терапия
CHRONIC ASPERGILLOSIS IN ADULT PATIENTS WITH CHRONIC DESTRUCTIVE PULMONARY TUBERCULOSIS
i^Evseev P.Y. (postgraduate student), iBelokazanceva V. (student), i^Kondakova M.N. (professor of the department), iElkin A.V. (head of the department), 3Borzova Y.V. (head of the mycological clinic, assistant of the department), 3Desyatik E.A. (allergologist-immunologist), 3Bogomolova T.S. (head of the laboratory), 3|gnatieva S.I. (leading scientific collaborator), 3Shulgina M.V. (deputy director for scientific work), iKlimko N.N. (head of the department)
1North-Western State Medical University named after I.I. Mechnikov; 2st. Petersburg city tuberculosis dispensary; 3Kashkin Research Institute of Medical Mycology, St. Petersburg, Russia
©Collective of authors, 2018
Data on the detection of chronic aspergillosis in patients with destructive pulmonary tuberculosis on the basis of the St. Petersburg city TB dispensary for the period from November 2016 to February 2018 have been presented in the article. High frequency (32.7%) of post-tuberculosis cavity changes in the lungs with micromycetes was established. The presence of multiple and broad drug resistance of Mycobacterium tuberculosis increases the risk of chronic aspergillosis. For early detection of chronic pulmonary aspergillosis it
* Контактное лицо: Евсеев Павел Юрьевич, e-mail: evseev.0891@mail.ru
is rational to use enzyme immunoassay (ELISA) of blood with determination of specific IgG titer to Aspergillus spp.
Key words: respiratory tuberculosis, pulmonary aspergillosis, enzyme immunoassay, antibiotic therapy
ВВЕДЕНИЕ
Во всем мире отмечают рост числа заболеваний, в патогенезе которых важную роль играют плесневые грибы рода Aspergillus [1]. Значительное количество разнообразных факторов (курение, поллютанты, прием ряда лекарственных препаратов), а также длительные воспалительные патологические процессы ведут к повреждению мукоцилиарного клиренса и, как следствие, к задержке выведения спор Aspergillus, их контакту с иммунными клетками и развитию сенсибилизации. Нарушения элиминации спор могут привести к вегетации грибов в органах дыхания человека и развитию хронического аспергиллеза легких (ХАЛ). В большинстве исследований выявлено, что основное «фоновое заболевание» у пациентов с ХАЛ - туберкулез органов дыхания, в среднем до 72% всех случаев [2, 3]. Сообщают о возрастающей вероятности развития ХАЛ при наличии полостей в легких диаметром от 2 см и более [4]. В ретроспективном обзоре отдаленных результатов лечения пациентов с кавернозным туберкулезом легких представлены данные о выявлении среди них от 11 до 25% случаев колонизации Aspergillus spp. (из них в 11-14% - с рентгенологическими признаками развития ХАЛ) [5]. В нашей стране посвященные данной проблеме исследования не проводили.
Цель исследования - определение частоты хронического аспергиллеза легких у пациентов с деструктивным туберкулезом легких.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
За период с ноября 2016 г. по февраль 2018 г. на базе городского противотуберкулезного диспансера г. Санкт-Петербурга обследовали 52 больных хроническим деструктивным туберкулезом легких, из них: 38 мужчин (73,08%) и 14 женщин (26,92%) в возрасте от 33 до 84 лет (медиана - 51 год). Всем пациентам проводили противотуберкулезную химиотерапию не менее 8 месяцев: 15 (28,85%) - по I режиму, 10 (19,23%) - по II режиму, 8 (15,38%) - по III режиму, 13 (25%) - по IV режиму и 6 (11,54%) - по V режиму. Больные диссе-минированным туберкулезом легких составили 30,8%, кавернозным - 17,3%, фиброзно-кавернозным - 40,4%, цирротическим - 11,5%.
Для диагностики ХАЛ применяли критерии Европейского Респираторного Общества [6]. Диагноз устанавливали при типичной рентгенологической картине (МСКТ ОГК - мультиспиральная компьютерная томография органов грудной клетки) в сочетании с подтверждением аспергиллезной инфекции микологическими и/или иммунологическими методами. В качестве микологических методов диагностики использовали прямую микроскопию бронхоальвеолярного лаважа (БАЛ) при фибробронхоскопии (ФБС) для обнаружения септированного мицелия и посев БАЛ на среду Сабуро для выделения грибов рода Aspergillus. В качестве серологических методов диагностики выполняли ИФА крови с определением титра специфического IgG к Aspergillus spp.; положительным тест считали при обнаружении антител к Aspergillus spp. в титре > 1:100.
КЛИНИЧЕСКАЯ МИКОЛОГИЯ
Пациенты с диагностированным ХАЛ были включены в исследуемую группу: 13 мужчин (76,5%) и 4 женщины (23,5%) в возрасте от 36 до 69 лет (медиана -56 лет). Остальные 35 пациентов (67,3%) наблюдались в группе контроля: 25 мужчин (71,4%) и 10 женщин (28,6%) в возрасте от 33 до 84 лет (медиана - 51 год). Между больными ХАЛ и контрольной группой достоверных различий по полу (р=0,42) и возрасту (р=0,19) не было.
Обработку полученных данных выполняли в электронной системе для статистического анализа StatSoft STATISTICA 10. Для количественных показателей использовали методы описательной статистики (среднее значение, стандартное отклонение), качественные показатели оценивали в процентном соотношении. Достоверность различий в полученных результатах выводили с учетом р-критерия.
РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
У всех 52 пациентов, несмотря на наличие деструкции легочной ткани, МБТ в БАЛ не обнаружены. Куль-туральным методом (посев на среду Сабуро) грибы рода Aspergillus выявлены у 17 человек (32,7%); из них: у 9 пациентов (52,9%) наличие септированного мицелия в БАЛ подтверждалось методом прямой микроскопии, у 14 (82,4%) - в сыворотке крови выявлены антитела (IgG) к Aspergillus spp. в диагностическом титре (> 1:100).
В исследовании ни у одного из включенных пациентов явных рентгенологических признаков формирования мицетом не отмечено; на МСКТ больных исследуемой и контрольной групп отмечали типичные для хронического туберкулеза легких изменения (Рис.): при диссеминированном туберкулезе - очагово-ин-фильтративные и фиброзные изменения в верхних и средних поясах обоих легких с наличием полостей деструкции (от 0,5 до 4 см); при кавернозном туберкулезе - одиночные тонкостенные каверны (от 1,5 до 6 см) в S1, S2, S4, S6 обоих легких с очаговыми изменениями в окружающей легочной ткани; при фиброзно-кавернозном туберкулезе - одностороннее или двустороннее уменьшение объемов верхних долей за счет формирования пневмофиброза на фоне очагово-ин-фильтративных изменений с наличием толстостенных каверн неправильной формы (от 2 до 10 см) и фиброзной деформации корней легких; при цирротическом туберкулезе - от локального (S1, S2, S5, S8) до субтотального разрушения легкого с замещением легочной ткани участками кистовидной перестройки, тяжисто-ячеистого пневмофиброза и участками инфильтрации с расширенными бронхами.
Рис. КТ-картина деструктивных изменений у пациентов с диагностированным хроническим аспергиллезом легких.
У лиц контрольной группы все результаты микологического и серологического обследования были отрицательными.
Таблица 1
Этиология хронического аспергиллеза легких у обследованных больных
Микро-мицеты Количество больных
Всего В зависимости от клинической формы туберкулезного процесса
Диссемини-рованный туберкулез Кавернозный туберкулез Фиброзно-кавернозный туберкулез Цирро-тический туберкулез
А fumiqatus 11 (64,7%) 4 (36,37%) 2 (18,19%) 4 (36,37%) 1 (9,07%)
A. niqer 4 (23,5%) 2 (50%) 0 (0%) 1 (25%) 1 (25%)
A. flavus 2 (11,8%) 1 (50%) 0 (0%) 1 (50%) 0 (0%)
Всего 17 (100%) 7 (41,18%) 2 (11,76%) 6 (35,3%) 2 (11,76%)
Типичными возбудителями хронического аспер-гиллеза легких являются Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. niger, A. terreus и A. nidulans [6]. В нашем исследовании основным возбудителем ХАЛ у обследованных больных был A. fumigatus - 64,7% (табл.1). Достоверного влияния клинической формы туберкулезного процесса на развитие ХАЛ не отмечено: при диссеминиро-ванном туберкулезе p=0,76; при кавернозном - р=0,51; при фиброзно-кавернозном - р=0,39; при цирротиче-ском - р=0,48.
Таблица 2
Развитие хронического аспергиллеза легких при различных
режимах противотуберкулезной химиотерапии (XT)
Случаи хрониче- Режим ХТ
ского аспергиллеза легких (всего) I II IV V
17 (100%) 5 (29,41%) 3 (17,65%) 3 (17,65%) 4 (23,53%) 2 (11,76%)
В большинстве случаев (9 пациентов; 52,94%) хронический аспергиллез легких выявляли при лечении больных туберкулезом, вызванного микобактериями туберкулеза (МБТ) с множественной и широкой лекарственной устойчивостью (II, IV и V режимы ХТ). Лечение основного заболевания противотуберкулезными препаратами 1 ряда (I и III режимы ХТ) также не исключало колонизацию остаточных полостей микроскопическими грибами (8 пациентов; 47,06%). Достоверного влияния режима ХТ на развитие ХАЛ также не отмечено: при I режиме р=0,61; при II - р=0,38; при III - р=0,22; при IV - р=0,55; при V - р=0,31.
Таблица 3.
Развитие хронического аспергиллеза легких в зависимости от спектра применяемых антибактериальных препаратов.
Антибактериальные препараты Общее число Частота развития хронического аспергиллеза легких
пациентов, получавших АБП Число пациентов сХАЛ, Доля паци-ентовсХАЛ,
получавших АБП получавших АБП
Изониазид/ Феназид 23 8 47%
Рифампицин / Рифа-бутин 31 11 64,7%
Пиразинамид 48 13 76,5%
Этамбутол 38 9 53%
Аминогликозиды 43 12 70,6%
Фторхинолоны 29 9 53%
Этионамид / Протио- 32 7 41,2%
намид
Цикпосерин / Теризидон 21 6 35,3%
Парааминосалициловая 15 6 35,3%
кислота
Линезолид 8 4 23,5%
Бедаквилин 8 3 17,6%
Амоксицилин + Клавула- 6 2 11,8%
новая кислота
Карбапенемы 6 2 11,8%
При анализе спектра применяемых антибактериальных препаратов на момент выявления хронического аспергиллеза легких отмечено преобладание в схемах лечения пиразинамида (76,5%) и инъекционных аминогликозидов (70,6%). Однако данное наблюдение, вероятнее всего, связано с включением указанных препаратов в большинство режимов лечения и требует дальнейшего наблюдения.
ВЫВОДЫ
Полученные данные свидетельствуют о высокой частоте (32,7%) развития ХАЛ у пациентов с посттуберкулезными полостными изменениями в легких. Диагностику ХАЛ осуществляли согласно критериям Европейского Респираторного Общества [6]. Предложенный комплекс микологических и иммунологических методов позволяет диагностировать ХАЛ до появления рентгенологических признаков формирования мицетом. Самым точным методом диагностики был посев БАЛ на среду Сабуро (100%). Примечательно, что в 82,4% случаев наличие микромицетов в диагностическом материале подтверждалось обнаружением IgG к Aspergillus spp. в сыворотке крови в диагностическом титре (> 1:100), в то время как прямая микроскопия БАЛ была эффективна лишь в 52,9% случаев.
Вероятность угрожающих жизни геморрагических осложнений заболевания диктует необходимость организации динамического наблюдения и обследования пациентов с хроническим деструктивным туберкулезом легких на предмет раннего выявления ХАЛ и проведения антифунгальной терапии для предупреждения формирования необратимых изменений в легких. Ввиду информативности и простоты забора исследуемого материала, в качестве скринингового теста рационально использовать ИФА крови с определением титра специфического IgG к Aspergillus spp.
ЛИТЕРАТУРА
1. Климко Н.Н., Козлова Я.И., Хостелиди С.Н. и соавт. Распространенность тяжелых и хронических микотических заболеваний в Российской Федерации по модели LIFE Program. Проблемы медицинской микологии. 2014; 16 (1): 3-7. [Klimko N.N., Kozlova Y.I., Hostelidi S.N. i soavt. Rasprostranennost' tyazhelyh i hronicheskih mikoticheskih zabolevanij v Rossijskoj Federacii po modeli LIFE Program. Problemy medicinskoj mikologii. 2014; 16 (1): 3-7 (In Russ)].
2. Riscili B.P., Wood K.L. Noninvasive pulmonary Aspergillus infections. Clinics in Chest Medicine. 2009; Volume 30: 315-335.
3. Sagan D., Gozdziuk K., Korobowicz E. Predictive and prognostic value of preoperative symptoms in the surgical treatment of pulmonary Aspergilloma. Journal of Surgical Research. 2010; Volume 163: 35-43.
4. Baradkar V.P, Mathur M., Kumar S. Uncommon presentation of pulmonary aspergilloma. Indian Journal of Medical Microbiology. 2008; 27 (3): 270-272.
5. Sagan D., Gozdziuk K. Surgery for pulmonary Aspergilloma in immunocompetent patients: no benefit from adjuvant antifungal pharmacotherapy. The Annals of Thoracic Surgery. 2010; 89: 1603-1611.
6. Denning D.W., Cadranel J., Beigelman-Aubry C., et al. Chronic pulmonary aspergillosis: rationale and clinical guidelines for diagnosis and management. European Respiratory Journal. 2016; 47: 45-68.
Поступила в редакцию журнала 17.12.2018
Рецензент: М.А. Шевяков
