CC BY
81
ОБЗОР / REVIEW
системы в осуществлении иммунных процессов и контроле за иммунной системой. В работах было показано, что бактериальные антигены, как правило, токсины, оказывают свое воздействие на нервные клетки, причем их влияние не является чисто токсическим, а имеет отношение к развитию иммунного ответа. Запускаемый бактериальными антигенами афферентный сигнал индуцирует эфферентную сигнализацию, направленную в клетки ретикуло-эндотелиальной системы, ответственные за синтез специфических антител. При этом подчеркивалось, что специфичность антител определяется антигеном, выступающим в качестве катализатора биосинтетических процессов в антителообразующих клетках.
В экспериментах, проведенных в 80-х годах, было выявлено дозозависимое ингибирующее воздействие ряда холинов и специфического мускаринового антагониста (бензилхинолина) на число розеткообразующих клеток. На этой основе было сделано заключение о существовании функциональных взаимосвязей между антигенсвязывающими и нейромедиаторными рецепторами лимфоцитов и роли этих механизмов в контроле иммунных процессов со стороны вегетативной нервной системы. В настоящее время область, затронутая Адо и его учениками, обозначается как нейроиммуноло-гия или шире - нейроиммуноэндокринология.
А.Д. Адо подготовил огромную школу патофизиологов и аллергологов, его ученики возглавляли и возглавляют многие самостоятельные научные коллективы. Его перу принадле-
жит более 800 научных работ, 12 монографий, научных руководств, многие из которых переведены за рубежом на немецкий, чешский, румынский, вьетнамский, французский, английский языки. За свою долгую творческую жизнь А.Д. Адо возглавлял редколлегии научных журналов, был членом редколлегии многих отечественных и зарубежных научных изданий. Он был почётным членом Международного общества «Интерастма», аллергического общества Франции, Чехословацкого научного общества им. Я. Пуркинье и др. А.Д. Адо награждён многими правительственными наградами, медалями научных обществ.
ЛИТЕРАТУРА
1. Казанский государственный медицинский университет (1804-2004гг.): Заведующие кафедрами и профессора: биографический словарь / В.Ю.Альбицкий, М.Э. Гурылева, НХ.Амиров и др. Под ред. В.Ю.Альбицкого, Н.Х.Амирова. Казань: Магариф, 2004. - 472 с.: портр.
2. Ярилин АА. Вклад А.Д. Адо в иммунологию // Казанский медицинский журнал. - 2009. - № 2 (90). - С. 151-155.
3. Гущин И. С. К столетию со дня рождения Ан дрея Дмитриевича Адо / И. С. Гущин, М.А. Адо // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. - 2009. - № 1. - С. 2-5.
Информация подготовлена заместителем главного редактора, канд. мед. наук Н.А. Лян ■
Хроническая спонтанная крапивница
( Часть 2)
Р.Я. Мешкова Смоленская государственная медицинская академия
КЛИНИКА И ЛАБОРАТОРНАЯ ДИАГНОСТИКА
ХСК может возникнуть в разном возрасте, включая детей грудного и раннего возраста. Клинические проявления. Элементы сыпи
имеют транзиторный характер с индивидуальными особенностями, сохраняются менее 24-х часов. В большинстве случаев симптом зуда ассоциирован с ХСК. В 40% случаев одновременно возникает ангиоотек (АО) [1, 2].
ОБЗОР / REVIEW
Типичные элементы сыпи имеют следующие характеристики:
• Первичный элемент сыпи - волдырь (игйса). Это бесполостной элемент сыпи в виде ограниченного отека сосочкового слоя дермы.
• Элементы сыпи могут быть от розовых до красных, иногда с беловатым оттенком внутри.
• Сыпь может носить локализованный или генерализованный характер.
• Элементы сыпи могут быть разной формы -округлой, овальной, анулярной, аркообразной, серпингоидной и др.
• Уртикарные элементы могут быть плоскими, если пациент принимает антигистаминные препараты.
• Размер и цвет элементов сыпи может указывать на тяжесть заболевания. Так, большие сливные элементы сыпи свидетельствуют в пользу более тяжелой формы заболевания. Розовый цвет элементов свидетельствует о гистамин-индуцированной дилятации сосудов, тогда как темно-красный или фиолетовый оттенок сыпи скорее ассоциирован с разрушением сосудов и, возможно, уртикар-ным васкулитом.
• Сыпь сохраняется от нескольких минут и часов до 24 часов. Исчезает бесследно, без пигментации и шелушения.
В 10% случаев единственным симптомом ХСК является ангиоотек, при котором имеет место отек подкожной клетчатки или подслизи-стый отек. Клинически это всегда асимметричное поражение. Часто поражаются губы, глаза, щеки, конечности. Для АО характерны парестезии в виде онемения, чувства распирания, нечувствительности зоны отека, покалывания, пощипывания, которые могут быть более характерны, чем зуд. Следует помнить, что при изолированных АО важно рассмотреть и другие причины, такие как побочные эффекты лекарств (ингибиторы АПФ), наследственные синдромы.
Крапивница у детей. В последние годы все чаще крапивница возникает у детей младшего возраста. Так, в ретроспективном исследовании 40 младенцев с крапивницей в возрасте от 1 до 24 мес. было показано [30], что у 85% из них
была острая крапивница, у 10% - повторная острая и лишь у 5% - хроническая крапивница. В 20% случаев у детей имела место атопия. Авторы отмечают, что у детей до 6-месячного возраста встречается только острая крапивница, причиной которой в 75% случаев является аллергия к коровьему молоку. У детей старше 6 мес. основными причинами крапивницы были вирусные инфекции (50%), лекарства (37,5%). Причины хронической крапивницы чаще остаются неясными. Дальнейшее наблюдение за этими детьми в возрасте от 2 до 7,5 лет показало, что у 96% из них симптомов крапивницы не было. В другом проспективном исследовании 57 детей в возрасте от 1 до 36 мес. установлено [31], что крапивница, возникающая впервые как острая, в последующие 1-2 года может перейти в хроническую или повторную острую форму у 30% детей. Авторы также отме-
ОБЗОР / REVIEW
чают, что в 81% случаев острой крапивницы причиной являлись инфекции и/или лекарства. Интересно отметить, что почти у половины детей раннего возраста крапивница клинически имела вид анулярной или «географической» сыпи (49%), тогда как одновременное с крапивницей появление геморрагических элементов или суставного синдрома достоверно чаще встречается при инфекциях. Кроме того, авторы показали, что в 60% случаев крапивница сочеталась с ангиоотеками. Атопия у самих пациентов или в семье имела место в 58% случаев, а крапивница у этих детей чаще была ассоциирована с пищевой аллергией. Надо отметить, что сенсибилизация к аллергенам у детей раннего возраста встречается часто. Изучение большой когорты детей [32] в количестве 1456 человек показало, что к 4 годам жизни у 28,1% из них имеют место аллергические заболевания, такие как астма, риниты и экзема. Однако сенсибилизация к одному и более аллергенам при прик-тестировании выявлена у 19,6% детей.
Интересные данные получены в 2013 году при изучении крапивницы у 98 детей в возрасте от 2 мес. до 17,6 лет [33]. Оказалось, что ХСК имела место у 7,1% детей, что несколько выше показателей в более ранних исследованиях, приведенных выше. Следует отметить, что острая крапивница составляет большинство случаев крапивниц (70,4%), так же как и повторная острая крапивница (22,5%). Причинами хронических крапивниц в данном исследовании явились, в основном, физические факторы, либо хронические инфекции. Основными причинами острых крапивниц у детей являлись инфекции верхних дыхательных путей, лямблиоз, лекарства. Авторы отмечают, что ]^Е-зависимая аллергия — это редкая причина детских крапивниц; уровень сывороточного и числа эозинофилов в периферической крови были практически одинаковыми при острой и хронической крапивнице. Из всех 98 обследованных детей аллергические заболевания были выявлены в 10,2% случаев, а атопия в семье — у 28,6% детей.
Крапивница у пожилых. В 2013 году было проведено исследование ХСК у пациентов
пожилого возраста [34]. Оказалось, что из 1598 взрослых больных 9,4% составили пожилые пациенты в возрасте старше 70 лет. В группе пожилых пациентов количество женщин было меньшим, чем в когорте взрослых больных (соответственно 46,7% по сравнению с 69,2%). В клинической картине также имели место особенности, а именно было значительно меньше сочетанных с ангиоотеком форм (14,1% по сравнению с 37,8%), положительный тест с аутосывороткой выявлен лишь у 18,8% по сравнению с 44,7% в группе больных до 70-летнего возраста.
Лабораторные исследования у больных ХСК включают обширный перечень тестов, поскольку ХСК - это мультифакториальное заболевание [ 35]:
• Общеклинические анализы. ОАК с подсчетом эозинофилов. (Эозинофилия возможна при гельминтозах, а также у больных с лекарственными реакциями).
• Копрограмма (исследования на яйца гельминтов у пациентов из очагов и у путешественников).
• СОЭ. Повышение СОЭ чаще отмечается при уртикарном васкулите, а не при крапивнице.
• Антинуклеарные антитела (ANA) - при подозрении на уртикарный васкулит.
• Выявление гепатитов В и С - может быть ассоциация с холодовой крапивницей и уртикарным васкулитом.
• Криоглобулины в сыворотке крови - характерны для холодовой контактной крапивницы с криоглобулинемией.
• Уровень компонентов комплемента; повышение C3 - характерная ассоциация при вовлечении легких и наличии уртикарного васкулита; повышение уровня С4 и ингибитора С1-эстеразы характерно для наследственного ангионевротического отека (НАО).
• Исследование функции щитовидной железы (T3, T4, TSH).
• Анти РееК1-аутоантитела.
• АСЛО.
• Уровень IgE в сыворотке крови.
• Тест с аутологической сывороткой in vivo.
• Аллергообследование in vivo, in vitro.
АЛЛЕРГОЛОГИЯ и ИММУНОЛОГИЯ в ПЕДИАТРИИ, № 2 (37), июнь 2014 ОБЗОР / REVIEW
Таблица 3. Физические и другие крапивницы, триггеры и процедуры тестирования [2,4]
Вид крапивницы Триггерные факторы Тесты
Дермографическая крапивница Штрих, царапание, сжатие Проведение штрихов на коже кончиком ручки или дерматографом.
Замедленная крапивница от давления Применение давления за 30 мин. - 12 часов до появления крапивницы Ношение на ремне через плечо груза весом 7 кг в течение 15 мин. Оценка симптомов через 24 часа.
Холинергическая крапивница Повышение температуры тела в результате действия горячей воды, сильных эмоций или специй в пище Упражнения на велотренажере в течение 15 мин., опускание одной руки в ванну с водой (+42 °С) до появления испарины.
Холодовая контактная крапивница Контакт кожи с холодным воздухом, объектами, жидкостями Тест с кубиком льда в течение 5 мин. на предплечье, температурный ТетрТе81.
Тепловая контактная крапивница Прямой контакт кожи с теплым объектом Аппликация тест-пробирки с теплой водой (+45 °С).
Аквагенная крапивница Контакт кожи с водой любой температуры Аппликации водного компресса (+35 °С) в течение 30 мин.
Солнечная крапивница Воздействие на кожу солнечного света разной длины волны Воздействие на кожу ультрафиолета А, В или видимого света.
Вибрационная крапивница Контакт с вибрационными машинами Воздействие вибрации в течение 10 мин.
Схема. Cхема дифференциальной диагностики ХСК [37]
Крапивница Ангиоотек
1 г 1
>24 часов л ( Ая ы С коапивничей
Нет
1 г
Тест с
давлением
Да 1 ( Нет
9
ОБЗОР I REVIEW
• Исключение физических крапивниц с использованием соответствующих тестов (таблица 3).
Помимо лабораторных исследований, большую роль в оценке тяжести заболевания имеют тесты оценки качества жизни больного - это Qol-тест оценки качества жизни, UAS (urticaria activity score) - тест активности крапивницы. Для оценки контроля хронической крапивницы как спонтанной, так и физической индуцированной, предложен валидиро-ванный тест-опросник UCT (Urticaria Control Test) [36].
ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА ХСК
В международных рекомендациях [37] предлагается простая схема дифференциальной диагностики крапивницы и ангиоотека, согласно которой врач любой специальности сможет с достаточной долей вероятности определить характер крапивницы или ангио-отека у больного (схема).
Имеется целый ряд заболеваний, которые могут быть ассоциированы с крапивницей. В диагностике таких заболеваний важная роль принадлежит как клиническим, так и лабораторным, и другим методам исследований (таблица 4).
Оледует отметить, что пищевая и лекарственная анафилаксия в течение первых двух часов часто проявляется кожными высыпаниями, в том числе и крапивницей. Частота НПВ^обусловленных различных высыпаний достигает 25-50% от числа всех лекарственных высыпаний. Однако эти вещества редко являются причиной XCK [18]. В ранней стадии вирусных гепатитов A, В и C может возникнуть крапивница, однако доказательств того, что вирусы гепатитов являются причиной XCK, недостаточно [4].
Лечение XCK представляет большие трудности. В настоящее время общепризнанными являются рекомендации 2012 года по этапному лечению хронической крапивницы [1, 2, 38]. Первый этап - это применение антигиста-минных препаратов 2-го поколения в терапевтических дозах, что обеспечивает патогенетическое воздействие на Н1-рецепторы [39].
Второй этап, — в случае неэффективности лечения на первом этапе в течение как минимум двух недель, — переход на увеличенные дозы этих препаратов в 2—4 раза по сравнению с терапевтической. Такое лечение в России предполагает информированное согласие пациента [40]. Третий этап — это применение антилейкотриеновых препаратов, анти-]^Е-иммуноглобулинов (омализумаб), циклоспорина. Пациентам, резистентным к антигиста-минным препаратам, даже в увеличенной дозе, можно рекомендовать короткий курс кортико-стероидов в дозе 10 мг/сутки со снижением по 1 мг в неделю. Системные кортикостероиды рекомендуется использовать максимум до 7—10 дней [1]. Что касается эффективности циклоспорина и омализумаба, то она приближается к 75%, а антагонисты Н2-рецепторов малополезны [11].
Крапивница, рефрактерная к антигиста-минным препаратам, встречается довольно часто. Так, в работах отечественных авторов показано, что у 20% больных отсутствует клинический эффект от применения антигиста-минных препаратов в терапевтической дозе [41]. Для лечения рефрактерной ХСК авторы считают необходимым включать 3-ю и 4-ю линии терапии [42, 43]. Так, в ряде случаев предлагается использовать системные корти-костероиды, антилейкотриеновые препараты, антивоспалительные средства (дапсон, суль-фасалазин, гидроксихлоридин), иммуносу-прессоры (ингибиторы кальциневрина — так-ролимус,циклоспорин, азатиоприн, микофено-лат), внутривенные иммуноглобулины и современные биологические препараты (анти-]^Е-иммуноглобулины). Следует помнить, что альтернативные методы лечения, такие как применение дапсона, Н2-антагонистов, антикоагулянтов, метотрексата не имеют достаточной доказательной базы и рандомизированных исследований [4]. Расширяется спектр препаратов, которые авторы предлагают использовать для лечения ХСК. Так, использование препарата шеза^те, который обладает антивоспалительным действием благодаря ингибиции 5-липооксигеназы, циклоксигена-зы, нуклеарного фактора активации КБ-кВ у 33 больных с ХСК в течение 8 недель, был
АЛЛЕРГОЛОГИЯ и ИММУНОЛОГИЯ в ПЕДИАТРИИ, № 2 (37), июнь 2014 ОБЗОР / REVIEW
Таблица 4. Клинические особенности заболеваний, ассоциированных с ХСК[4]
Заболевания Особенности Определение/оценка
Уртикарный васкулит Болезненность, длительно сохраняющаяся на одном и том же месте, сыпь (более 48 ч), пигментация, системные симптомы (лихорадка, артралгия, озноб) Биопсия кожи
Системная красная волчанка Пролонгированные кожные высыпания, чувствительность к иУ, лихорадка, снижение веса, артриты, лимфо-аденопатия, поражение других органов и систем Биопсия кожи. Лабораторные данные.
Криоглобулинемия Холод-индуцированные высыпания, чаще на конечностях, артралгии Криоглобулины. Исключить гепатит С.
Синдром Шнитцлера (Schnitzler syndrome) Моноклональная гаммапатия (^М или ^О), лихорадка, крапивница, боли в костях, лимфоаденопатия СРБ, иммуноглобулины
Мастоцитоз Пигментная крапивница Биопсия кожи. Уровень триптазы в сыворотке.
Полиморфная сыпь беременных или зудящие урти-карные папулы и бляшки беременных (PUPPP -Pruritic urticarial papules and plaques of pregnancy) Зудящий дерматит, эритематозные папулы со стриями Возникает у одной из 300 беременных, обычно разрешается после родов, нет специфических лабораторных изменений.
Гиперэозинофильный синдром Крапивница, ангиоотеки, вовлечение других органов и систем с эозинофилией Уровень эозинофилов
Криопирин-опосредован-ный периодический синдром: семейный холодовой аутовоспалительный синдром, синдром Muckle-Wells Периодическая лихорадка, крапивница, лейкоцитоз, чувствительность мышечная и кожная после экспозиции холода Генетические исследования
эффективен у 66% больных, причем клинический эффект не зависел от пола, ранее проводившейся терапии и наличия или отсутствия атопии у больного [44]. Однако следует помнить, что рекомендации по лечению ХСК должны иметь прямую доказательную базу [45].
Получены многочисленные доказательства эффективности и безопасности использования омализумаба у пациентов с рефрактерной хронической крапивницей как спонтанной, так и индуцированной. В тех случаях, когда у пациента возникает необходимость в повторном курсе лечения, препарат вводят в дозе 150—600 мг/мес, что является эффективным и безопасным [46].
В лечении хронической крапивницы у детей используются в основном те же принципы, что и у взрослых больных, за исключением назначения увеличенных доз антигистамин-ных препаратов ввиду отсутствия достаточной доказательной базы [47].
ЛИТЕРАТУРА
30. Legrain V., Taieb A., Sage T, Maleville J. Urticaria in unfants: a study of forty patients //J. Pediatr Dermatol. 1990. Jun. 7 (2):101-7.
31. Mortureux P., Leaute-Labreze C., Legrain-Lifermann V. et al. Acute urticaria in infancy and early childhood : a prospective study. // Arch. Dermatol. 1998. Mar. 134(3): 319-23
32. Arshad S.H., Tariq S.M., Matthews S, Hakim E. Sensitization to common allergens and its association with allergic disorders at age 4 years: a whole population birth cohort study // Pediatrics. 2001. Aug. 108 (2) E33.
33. Machura E., Jonska-Golus M., Krakowczyk H. et al. Etiology and clinical course of urticaria in hospitalized children //J. Med. Wieku Rozwoj. 2013. Jan-Mar. 17(1)64-71.
34. Magen E., Mishal J., Schlesinger M. Clinical and laboratory features of chronic idiopathic urticaria in the elderly // Int. J. Dermatol. 2013. Nov. 52 (11):1387-91.
35. Голубчикова Р.Н., Данилычева И.В. Хроническая идиопатическая крапивница. Диагностическая
11
ЛЕКЦИЯ / LECTURE
проблема // Российский аллергологический журнал. - 2012. - № 3. - С. 3-6.
36. Weller K, Groffik A., Church M.K. et al. Development and validation of the urticaria control test: a patient-reported outcome instrument for assessing urticaria control //J. Allergy Clin. Immunol. 2014. Feb. 9. Pii :S0091-6749 (14)
00004-9. Doi: 10.1016/j.jaci.2013.12.1-76.
37. Zuberbier T. Classification of urticaria // Indian J. Dermatol. 2013. May-Jun. 58(3):208-210.
38. Makris M, Maurer M, Zuberbier T. Pharmacotherapy of chronic spontaneous urticaria //Expert Opin Pharmacother. 2013 Dec;14(18):2511-9.
39. Гущин И.С. Обеспечение занятости Н-1 рецепторов и оптимального контроля хронической идиопатической крапивницы // Российский аллергологический журнал. - 2011. - № 1. - С.
5-13.
40. Данилычева И.В., Печерей И.О. Лечение крапивницы Off-Label//Российский аллергологический журнал. - 2012. - № 6. - С. 15-23.
41. Голубчикова Р.Н., Данилычева И.В. Оценка эффективности антигистаминной терапии у больных хронической идиопатической крапив-
ницей // Российский аллергологический журнал. - 2012. - № 2. - С. 13-18.
42. Khan D.A. Alternative agents in refractory chronic urticaria: evidence and considerations on their selection and use // J. Allergy Clin. Immunol. Pract. 2013. Sep.-Oct. 1(5):433-440.
43. Борзова Е.Ю., Граттан К. Лечение крапивницы: сегодня и завтра (часть 2). // Российский аллергологический журнал. - 2010 - №6. - С. 5-13.
44. Dastgheib L., Jowkar F, Abdollahee A., Namazi M.R. Mesalazine as a new therapeutic option for chronic idiopathic urticaria // J. Dermatolog Treat., 2012. Oct. 23(5): 323-9.
45. Lang D.M. Evidence-based diagnosis and treatment of chronic urticaria/angioedema // Allergy Asthma Proc. 2014. Jan.-Feb. 35(1): 10-6.
46. Metz M., Ohanyan T., Church M.K., Maurer M. Retretment with omalizumab in rapid remission in chronic spontaneous and inducible urticaria // JAMA Dermatol. 2014. Jan. 29. Doi: 10.1001.
47. Пампура А.Н. Фармакотерапия хронической идиопатической крапивницы у детей // Российский аллергологический журнал. 2010.- № 3. - С. 43 -48. ■
Формирование иммунитета: актуальные вопросы педиатрии
О.В. Зайцева
Кафедра педиатрии МГМСУ им. А.И. Евдокимова, Москва
Immunity formation: topical issues of pediatrics
O.V. Zaytseva
Development of immune system proceeds throughout the entire period of the childhood and endures a number of critical stages which need to be considered at an assessment of a state of health, formation of preventive programs and purpose of treatment at diseases. At the present stage medical practice has to solve a problem of simultaneous increase of efficiency of etiotropny therapy of infections, decrease in collateral and undesirable reactions, increases in functional activity of own immune system and rates of restoration of immunological violations with use of methods and
the preparations which efficiency is based on positions of evidential medicine.
Сущность любого иммунного ответа заключается в распознавании и элиминации из организма чужеродных веществ антигенной природы, как экзогенно проникающих (в том числе возбудителей инфекций), так и эндогенно образующихся (вирус-инфициро-ванных клеток, клеток, модифицированных ксенобиотиками, старением, опухолевых клеток и др.). Защита организма от генетически чужеродных веществ осуществляется гумо-
