CC BY
182
Обзоры
DOI: 10.24411/2071-5315-2019-12164
Хроническая болезнь почек у лиц пожилого и старческого возраста: факторы риска и возможности ранней диагностики
^ И.Т. Муркамилов
Кафедра факультетской терапии Кыргызской государственной медицинской академии им. И.К. Ахунбаева; Кыргызско-российский славянский университет им. первого Президента России Б.Н. Ельцина, Бишкек
В статье рассматривается проблема хронической болезни почек у лиц пожилого и старческого возраста. Обсуждаются наиболее распространенные факторы риска развития и прогрес-сирования хронической болезни почек у людей старшего возраста. Представлены возможности использования цистатина С в качестве маркера снижения функции почек.
Ключевые слова: хроническая болезнь почек, пожилой и старческий возраст, скорость клу-бочковой фильтрации, цистатин С.
Хроническую болезнь почек (ХБП) можно сравнить с айсбергом, вершиной которого является терминальная стадия почечной недостаточности (ПН). Особое значение проблема ХБП приобрела в конце ХХ—начале XXI века, когда резко увеличилась распространенность социально значимых заболеваний: артериальной гипертонии (АГ), сахарного диабета (СД) 2-го типа, ишеми-ческой болезни сердца (ИБС), хронической обструктивной болезни легких и т.д. [1—4]. При этом стало известно, что возраст является одним из основных факторов риска как сердечно-сосудистых заболеваний, так и ХБП [5]. Глобальное старение человечества влечет за собой множество практических проблем, в том числе увеличение бремени болезней у населения, не занятого производительным трудом [6]. Таким образом, с увеличением продолжительности жизни повышается количество дополнительных факторов, усугубляющих имеющуюся патологию [7, 8].
Контактная информация: Муркамилов Илхом То-робекович, murkamilov.i@mail.ru
В настоящее время отмечается постоянное возрастание числа пациентов пожилого и старческого возраста, что делает проблему ХБП одной из самых актуальных [9, 10]. Поскольку с возрастом распространенность ХБП увеличивается, примерно у 50% лиц в возрасте старше 70 лет имеет место III—V стадия ХБП, хотя ее прогрес-сирование до терминальной ПН наблюдается лишь в небольшом количестве случаев. Вместе с тем отмечается увеличение продолжительности жизни людей [11]. По данным А.А. Лебедева и соавт., в начале XX века ожидаемая продолжительность жизни составляла всего 50 лет, в 2000 г. — 80 лет, а к 2050 г., согласно прогнозам ученых, этот показатель достигнет 100—120 лет [12]. Также ожидается, что к 2050 г. численность населения старше 60 лет в мире возрастет на 1 млрд. [13, 14]. При этом увеличение продолжительности жизни в первую очередь связано с достижениями в области естественных и медицинских наук [6, 7]. По мнению исследователей, важной задачей современной медицины является по-
Ш
Хроническая болезнь почек
иск путей и возможностей для продления активной жизни людей [7, 12, 15].
Раннее обнаружение снижения функции почек у лиц пожилого и старческого возраста способствует выявлению и лечению осложнений, предотвращению сердечнососудистых осложнений и увеличению продолжительности жизни [16]. При старении у человека уменьшается количество функционирующих нефронов и клеток юкста-гломерулярного комплекса, прогрессируют склеротические процессы в сосудах, развивается структурная перестройка почечных артерий, что приводит к ежегодному снижению функции почек после 40 лет в среднем на 1% [17]. Кроме того, почечные чашечки, лоханки и мочеточники с возрастом уплотняются, теряют эластичность, нарушается их ритмическая деятельность, учащаются рефлюксы [18]. Стенка мочевого пузыря утолщается, уплотняется, уменьшается его емкость, что вызывает учащение позывов к мочеиспусканию у пожилых людей [19]. Возрастные изменения мочевого пузыря ослабляют функцию его замыкательного аппарата, способствуя недержанию мочи [20].
В процессе старения также регистрируются уменьшение концентрационной способности канальцев, снижение выделения кислот, нарушение транспорта калия и натрия [20]. Одновременно снижается способность почек к осмотическому концентрированию мочи на 5% каждые 10 лет [21]. По мнению отдельных исследователей, у лиц пожилого возраста показатель верхней границы осмо-лярности мочи значительно уменьшается, что связано с утратой юкстамедуллярных нефронов и увеличением кровотока в прямых сосудах с повреждением почечного противоточного механизма [21, 22]. Вместе с тем известно, что у пожилых лиц повышается содержание антидиуретического гормона в сыворотке крови и возрастает устойчивость стареющей почки к его действию. Формирование нефросклероза в исходе любого заболевания почек подавляет систему простагландинов еще до наступления азотемии. В этом случае даже нормальная
концентрация ренина станет избыточной, что приведет к усугублению склеротических изменений в почках [23, 24].
Артериальная гипертония
Артериальная гипертония может быть как причиной, так и следствием ХБП. Так, по оценкам экспертов, к 2025 г. число людей с АГ увеличится примерно на 15—20%, достигнув 1,5 млрд. [25, 26]. У лиц старше 65 лет АГ встречается в 50% случаев, у лиц старше 75 лет — в 75% случаев и приблизительно в 2/3 случаев диагностируется изолированная систолическая АГ. При ПН частота АГ достигает 98% [27, 28]. Стойкое повышение как систолического, так и диа-столического артериального давления (АД) ассоциируется с увеличением смертности среди лиц пожилого и старческого возраста. Многие гистологические изменения в стенке сосудов, связанные с возрастом, схожи с атеросклеротическими [26]. В развитии АГ у пожилых также играют роль дисфункция эндотелия, снижение продукции оксида азота, простациклина и преобладание выработки эндотелина-1 и тромбокса-на А^ усугубляющих степень тяжести АГ и влияющих на скорость ремоделирования сосудов [29]. Кроме того, дополнительные механизмы развития АГ в пожилом возрасте связаны с увеличением ригидности сосудов, изменением функции барорецепторов и автономной нервной системы [30].
Повышение реабсорбции натрия в проксимальных и дистальных канальцах неф-рона способствует задержке жидкости, развитию гиперволемии и увеличению содержания натрия и кальция в стенках сосудов. В результате блокады трансмембранных ионообменных механизмов повышается содержание натрия и кальция и уменьшается содержание калия, что в итоге приводит к увеличению чувствительности сосудистой стенки к прессорным воздействиям. Под влиянием АГ в клубочках возникают процессы повреждения и утолщения стенок капилляров, а также
-Лечебное дело 4.20191109
может наблюдаться пролиферация мезан-гия. Стимуляция пролиферации гладкомы-шечных клеток сосудистой стенки влечет за собой сужение артериол и повышение общего периферического сопротивления. S.S. Franklin et al. указывают, что именно систолическое АД (САД) наряду с возрастом является фактором, приводящим к ремо-делированию стенки артерий и развитию артериосклероза [31]. По данным Фремин-гемского исследования, САД увеличивается линейно в возрасте от 30 до 84 лет; этому сопутствует повышение диастолического АД до 50—60 лет. Данные изменения зависят от возрастных изменений эластичности артериальной стенки. На такой фактор, как уровень САД >140 мм рт. ст., приходится большая часть бремени смертности и инвалидности (примерно 70%), причем наибольшее число смертей в год, связанных с САД, обусловлено ИБС (4,9 млн.), геморрагическим (2,0 млн.) и ишемическим (1,5 млн.) инсультом [26].
Изменения стенок крупных артерий в значительной мере зависят от нарушений кальций-фосфорного обмена при ХБП [32]. В связи с этим соотношение кальция и фосфора также является важным предиктором, приводящим к повышению уровня пульсового АД. В ряде исследований была выявлена тесная взаимосвязь между величиной АД и смертностью у лиц старческого возраста [33—35]. Следует отметить, что у пожилых людей АГ, особенно неконтролируемая, повышает частоту ортостатиче-ской гипотонии. Так, резкое снижение АД сопровождалось кратковременным ухудшением функции почек, возникновением нестабильной стенокардии и транзиторных ишемических атак [36]. Взаимосвязь между уровнем САД и неблагоприятными сердечно-сосудистыми исходами у лиц пожилого возраста была установлена в крупных регистрах [37, 38]. В частности, исследование HYVET включало пациентов с уровнем САД >160 мм рт. ст., и именно это значение АД прописано в международных рекомендациях 2013 г. как уровень, при котором у
пациентов старше 80 лет необходимо начинать антигипертензивную терапию [39]. Следует также учитывать тот факт, что у лиц пожилого и старческого возраста ХБП и АГ достоверно увеличивают феномен коморбидности [40]. Взаимосвязь маркеров почечной дисфункции и артериальной жесткости у лиц пожилого и старческого возраста была отмечена нами в ранее проведенном исследовании [41].
Гипергликемия
Одним из факторов риска ХБП у лиц пожилого и старческого возраста является СД 2-го типа. Согласно данным IDF (International Diabetes Federation — Международная диабетическая федерация), стойкая гипергликемия наблюдается у 415 млн. лиц в возрасте 20—79 лет, а распространенность СД у лиц пожилого возраста достигает 20% [42]. В хорошо спланированных эпидемиологических исследованиях установлена зависимость распространенности ХБП от длительности СД. Кроме того, выявлено, что частота развития новых случаев ХБП возрастает в 2 раза при СД 1-го типа и в 3,7 раза при СД 2-го типа [43]. В 2010 г., по данным отдельных исследователей, СД 2-го типа стал причиной начала заместительной почечной терапии у 24,7% пациентов [44]. Следует отметить, что важным механизмом прогрессирования ХБП при СД 2-го типа у лиц старшего возраста является гипогликемия. Пожилые пациенты с СД 2-го типа подвержены высокому риску развития гипогликемии, представляющей угрозу для их жизни. Предполагается, что снижение скорости клубочко-вой фильтрации (СКФ) является фактором риска развития гипогликемии [45]. Вместе с тем снижение функции почек у пожилых лиц способствует ухудшению клиренса и метаболизма пероральных антидиабетических средств и инсулина, что требует уменьшения их дозировки [46].
Для предотвращения прогрессирования поражения почек необходим адекватный
ш
Хроническая болезнь почек
контроль гликемии, а тщательное управление метаболическими нарушениями при ХБП будет способствовать лучшему контролю СД. Тем не менее у 50—80% пожилых лиц с СД 2-го типа имеют место АГ и дислипиде-мия, которые требуют обязательной медикаментозной коррекции. Назначаемые препараты сами по себе могут нарушать углеводный и липидный обмен, что затрудняет коррекцию метаболических нарушений у больных СД. Было выявлено, что практически у каждого 2-го пожилого больного СД 2-го типа имеются АГ, ретинопатии, инфекция мочевыводящих путей и другие осложнения [47, 48]. По данным D.L. Wingard et а1., частота встречаемости СД 2-го типа в возрастной группе 50—59 лет составляет 4-8%, в группе 60-69 лет - 10-12%, в группе 70-79 лет - 14-20% и достигает 25% после 80 лет [49]. Пожилой возраст влечет за собой множество дополнительных факторов, усугубляющих уже имеющиеся ХБП и СД. Так, если у молодых людей почечный порог для глюкозы составляет примерно 10 ммоль/л, то у лиц пожилого возраста он возрастает до 12-13 ммоль/л. Следовательно, неадекватная компенсация СД не всегда сопровождается возникновением глюкозурии [50]. Отмечено, что уровень гликированного гемоглобина <6,5% ассоциирован со сниженным риском развития терминальной стадии ХБП, что свидетельствует о важности гликемического контроля у пациентов с высоким риском прогресси-рования нефропатии [51].
Длительное воздействие гипергликемии инициирует гиперфильтрацию и внутри-клубочковую гипертензию и приводит к механическому раздражению прилежащих структур клубочка, что способствует гиперпродукции коллагена и накоплению его в области мезангиума, а затем к развитию начальных склеротических процессов, нарушению архитектоники и проницаемости базальной мембраны клубочка [52]. Гипергликемия индуцирует неферментное гли-кирование белков, окислительный стресс, активирует протеинкиназу С, митогенак-
тивирующую протеинкиназу, действие факторов роста, вазоактивных факторов, цитокинов, вызывающих повреждение почек на уровне клеток [53]. Это приводит к развитию почечной гипертрофии и аккумуляции экстрацеллюлярного матрикса, предшествующих таким необратимым изменениям, как гломерулосклероз и тубуло-интерстициальный фиброз [54]. Установлено, что адекватная коррекция гипергликемии у лиц пожилого возраста с высоким сердечно-сосудистым риском и длительным течением заболевания позволяет снизить риск развития и прогрессирования дисфункции почек [55].
Дислипидемия
Известно, что в пожилом и старческом возрасте наблюдается существенное увеличение сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности в сравнении с лицами более молодого возраста [56]. По отчету экспертов AHA (American Heart Association — Американская ассоциация кардиологов), 84% сердечно-сосудистых смертей, 83% смертей от ИБС, 88% смертей от инсульта происходят в возрастной группе старше 65 лет [57]. Данные многочисленных исследований свидетельствуют о том, что атерогенная дислипидемия является одним из ведущих факторов риска ХБП у пожилых мужчин и женщин [58, 59]. Установлено, что у больных ХБП дис-липидемия приводит к повреждению эндотелия капилляров клубочков и отложению липидов в мезангиальных клетках, которые связывают и окисляют липопротеиды низкой плотности, стимулируя пролиферацию мезангия и способствуя развитию гломе-рулосклероза [60]. Гиперлипидемия повышает активность мезангиальных клеток, имеющих рецепторы к липопротеидам низкой плотности, что приводит к стимуляции клеточной пролиферации и увеличению синтеза макрофагов, факторов хемотаксиса, компонентов внеклеточного матрикса, активных форм кислорода и др. [61]. При
-Лечебное дело 4.Z019IÏ
этом липопротеиды, отложившиеся в ба-зальной мембране клеток, связывают гли-козаминогликаны и тем самым повышают проницаемость мембраны для белков. В результате этого процесса отфильтрованные в клубочках липиды оседают в канальцах почек, что инициирует тубулоинтерстициаль-ные процессы и склероз [62].
В дальнейшем повышенное содержание липидов приводит к захвату их эпителием канальцев и депозиции внутри клеток. Отложение липидов в мезангиоцитах и канальцевом эпителии придает клеткам характерный пенистый вид. Это вызывает их дистрофию и атрофию с накоплением липидного материала в межклеточном пространстве и развитие атеросклероза в почках [63]. Гипертриглицеридемия также рассматривается в качестве фактора риска развития сердечно-сосудистых и почечных событий у лиц пожилого и старческого возраста [64, 65]. Вместе с тем их корреляция с уровнем триглицеридов в сыворотке крови была твердо установлена у женщин и менее убедительно у мужчин [66]. Следует заметить, что гиперхолестеринемия в популяции пожилых лиц влечет за собой повышение смертности от ИБС, но низкий уровень общего холестерина сыворотки крови может быть взаимосвязан с увеличением смертности от коморбидной патологии, в частности от болезни Альцгеймера [67, 68]. Ги-полипидемическая терапия у больных ХБП на сегодняшний день является важнейшим элементом нефропротекторной стратегии, направленной не только на предупреждение, но и на торможение прогрессирования нефросклероза, что предотвращает или отсрочивает развитие ПН [65, 69].
В наблюдательном исследовании SHARP установлено, что длительная антиатероген-ная терапия (симвастатин + эзетимиб) у больных с высоким и очень высоким неф-роцеребральным риском, в том числе у пожилых, приводила к достоверному снижению риска ведущих атеротромботических событий (—16,6%), инсульта (—19%) и общей смертности (—2,1%) [70]. Следует от-
метить, что в этом исследовании принимали участие пациенты со сниженной СКФ и диализпотребными стадиями ХБП [70].
По данным К. Gransbo et а1., применение статинов у лиц старческого возраста не только является безопасным, но и положительно влияет на прогноз [71]. В частности, смертность среди лиц пожилого и старческого возраста в группе применения ста-тинов оказалась на 48% ниже, чем в группе без гиполипидемической терапии. Аналогичные данные о положительном влиянии статинов на сердечно-сосудистые и почечные риски у лиц пожилого и старческого возраста были получены в проспективном исследовании W.S. Aronow et а1. [72]. Примечательно, что у лиц в возрасте старше 90 лет польза статинов оказалась достоверной в отношении риска возникновения новых коронарных событий и несущественной в отношении риска инсультов [72].
Атеросклероз
По данным отдельных авторов, при ХБП атеросклеротическое поражение артерий имеет свои особенности: атеросклеротиче-ские бляшки содержат больше отложений холестерина, кальция и меньше коллаге-новых волокон, гладкомышечных клеток; в связи с наличием тонкой покрышки часто происходит разрыв бляшек [73]. Кроме того, при снижении СКФ возникают процессы кальцификации артерий, утолщения медиального слоя с последующим развитием фиброза [74]. Атеросклеротические и артериосклеротические изменения артериального русла у лиц пожилого и старческого возраста сопровождаются повышением жесткости сосудов, увеличением центрального АД и прогрессированием сердечнососудистых и почечных осложнений [75]. Еще одной особенностью ХБП у лиц старшего возраста является наличие синдрома хронического вялотекущего воспаления и прогрессирующей эндотелиальной дисфункции, окислительного стресса, анемии и т.д. [76, 77].
Ш
Хроническая болезнь почек
Также считается, что для ХБП характерно проксимальное и более протяженное поражение коронарных артерий [78]. Нередко после инвазивных процедур у лиц старческого возраста течение острого коронарного синдрома (ОКС) осложняется кровотечением, которое ассоциируется с повышенной смертностью или усугублением ПН. Риск острого повреждения почек в послеоперационном периоде при коронарном шунтировании в 2—3 раза выше, чем при чрескожном коронарном вмешательстве [79]. Наличие ХБП значительно затрудняет диагностику ОКС [73]. Это связано с тем, что при уровне креатинина в сыворотке крови более 221 мкмоль/л повышен уровень тропонинов Т и I [80]. Повышение уровня тропонина Т определяется у 40% больных с ПН, что потенциально снижает его специфичность и чувствительность для диагностики ОКС [73].
Таким образом, главным механизмом формирования и прогрессирования ХБП у лиц пожилого и старческого возраста является активация ренин-ангиотензин-альдо-стероновой системы [81]. Установлено, что локальная почечная концентрация ключевого компонента системы ангиотензина II в несколько раз превышает его содержание в плазме крови [81]. Механизмы патогенного воздействия ангиотензина II при почечной дисфункции обусловлены не только его мощным вазоконстрикторным действием, но и пролиферативной, прооксидантной и протромбогенной активностью. Как отмечено выше, в почках ангиотензин II вызывает внутриклубочковую гипертензию, способствует склерозированию и фиброзирова-нию почечной ткани опосредованно, через выброс цитокинов и факторов роста [82].
Переходя к обсуждению возможности раннего выявления ХБП у лиц старшего возраста, следует отметить важную роль биомаркеров снижения почечной функции. Так, имеющиеся данные позволяют считать, что использование только концентрации креатинина сыворотки крови без коррекции на скорость его выработки является
недостаточным для того, чтобы точно оценить СКФ у пожилых лиц [83]. В последние годы в качестве более надежного маркера функции почек был предложен цистатин С, особенно для выявления небольшого снижения СКФ [84—86]. Цистатины относятся к эндогенным ингибиторам цистеиновых протеаз и представляют собой полипептид, состоящий из 120 аминокислотных остатков. Все клетки организма, содержащие ядра, продуцируют цистатин С со стабильной скоростью. Концентрация цистатина С в крови коррелирует с СКФ [87]. Основная функция цистатинов — ингибирование цистеиновых протеаз — чрезвычайно важна для регулирования физиологических процессов, связанных с внутриклеточным и внеклеточным протеолизом [88].
Цистатин С — преимущественно внеклеточный и частично цитоплазматический низкомолекулярный белок с молекулярной массой 13,4 кДа, эффективный эндогенный ингибитор цистеиновых протеаз, относящийся ко II типу семейства цистатинов [89]. Примечательно, что однократное определение уровня цистатина С в сыворотке крови позволяет вычислить СКФ. Было отмечено, что чем тяжелее почечная патология, тем хуже цистатин С фильтруется в почках и тем выше его уровень в сыворотке крови. В проведенных исследованиях было сделано предположение, что уровень цистатина С существенно возрастает уже на ранних стадиях нарушения функции почек в отличие от уровня креатинина [90, 91]. Так, функция почек может оказаться сниженной (более чем на 50%) к тому моменту, когда уровень креатинина только превысит верхнюю границу нормы. Повышенные концентрации цистатина С сигнализируют о ранних нарушениях СКФ [85, 86]. Исследователи предположили, что этот маркер высокочувствителен в отношении доклинической стадии дисфункции почек, которая в дальнейшем может ассоциироваться с неблагоприятными клиническими исходами [92].
В многочисленных исследованиях продемонстрировано, что цистатин С с по-Лечебное дело 4.201911
стоянной скоростью синтезируется всеми клетками, содержащими ядра, и поступает в кровь; полностью фильтруется в клубочках; полностью метаболизируется в проксимальных канальцах и ими не секретиру-ется [93, 94]. Следует отметить, что концентрация цистатина С в крови в отличие от креатинина одинаковая у мужчин, женщин и детей и почти не зависит от мышечной массы, пола, этнической принадлежности, особенностей питания, физической активности и возраста [95, 96]. В ряде исследований установлено, что пациенты, у которых были выявлены высокие концентрации цистатина С, были старше и имели худшие клинические характеристики [97]. Сходные данные были получены в исследовании М^. Koenig et а1., в котором высокие концентрации цистатина С были ассоциированы с пожилым возрастом, СД, ИБС [98]. Р. МиПпег et а1. обследовали 4991 пациента в возрасте от 20 лет и старше без ХБП, с установленной СКФ менее 60 мл/мин/1,73 м2, без макро- или микроальбуминурии [99]. Частота встречаемости у обследованных сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркта миокарда, стенокардии, инсульта возрастала с повышением концентраций цистатина С.
Роль цистатина С в развитии сердечнососудистых и почечных заболеваний у лиц пожилого и старческого возраста была отмечена нами в ранее проведенных исследованиях [100, 101]. S. Ветс et а1. установили, что оценка содержания цистатина С у лиц пожилого возраста, страдающих ХБП, может использоваться для прогнозирования смертности [102]. В исследовании М. Саппеу et а1. была отмечена ценность
использования цистатина С как маркера ХБП у лиц пожилого и старческого возраста [103]. Эти данные были подтверждены в исследовании G.C. Duque et al., в котором при оценке почечной функции у лиц пожилого возраста предпочтение было отдано цистатину С [104]. На основании многочисленных данных в 2012 г. эксперты KDIGO (Kidney Disease: Improving Global Outcomes — Болезни почек: улучшение глобальных результатов лечения) рекомендовали использовать оценку уровня цистати-на С как дополнительный способ определения фильтрационной функции почек для повышения точности оценки СКФ [105].
Заключение
Таким образом, стремительное увеличение числа пациентов пожилого и старческого возраста с ХБП предъявляет серьезные требования к медицинскому сообществу. Оценка содержания цистатина С как маркера ранней диагностики ХБП у людей старшего возраста может позволить предотвратить или отсрочить прогресси-рование утраты почечной функции. Ранняя диагностика, лечение и профилактика почечной дисфункции у лиц пожилого и старческого возраста составляют основу продления жизни и улучшения ее качества. Только такая стратегия, наиболее перспективная и экономичная для национального здравоохранения, позволит снизить распространенность ПН и смертность среди людей старшего возраста.
Со списком литературы вы можете
ознакомиться на нашем сайте www.atmosphere-ph.ru
Chronic Kidney Disease in Elderly and Senile Patients: Risk Factors and Opportunities for Early Diagnosis I.T. Murkamilov
The article deals with the problem of chronic kidney disease in elderly and senile patients. The author discuss the role of the most common risk and progression factors of chronic kidney disease in older people. The article also presents the possibilities of use of cystatin C as a marker of decreased renal function. Key words: chronic kidney disease, elderly and senile age, glomerular filtration rate, cystatin C.
