CC BY
80© Коллектив авторов, 2021 https://doi.org/10.29296/24999490-2021-06-03
HPgV-ИНФЕКЦИЯ
В.В. Литвинов1, Г.Г. Фрейнд1, В.П. Коробов2, А.Д. Шестакова3
ФГБОУ ВО «Пермский государственный медицинский университет им. академика Е.А. Вагнера» Минздрава России, Российская Федерация, 614000, Пермь, ул. Петропавловская, д. 26; 2ФГБУНПермского федерального исследовательского центра «Институт экологии и генетики микроорганизмов УрО РАН», Российская Федерация, 614081, Пермь, ул. Голева, д. 13; 3ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Петрова», Российская Федерация, 197758, Санкт-Петербург, пос. Песочный, ул. Ленинградская, д. 68
E-mail: [email protected]
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ
Литвинов Валерий Викторович — доцент кафедры патологической анатомии с секционным курсом ФГБОУ ВО «Пермский государственный медицинский университет имени академика Е.А. Вагнера» Минздрава России. Кандидат медицинских наук. Тел.: +7(902) 803-39-78. E-mail: [email protected]. ORCID: 0000-0002-0300-4424
Фрейнд Генриетта Герхардовна — заведующая кафедрой патологической анатомии с секционным курсом ФГБОУ ВО «Пермский государственный медицинский университет им. академика Е.А. Вагнера» Минздрава России. Доктор медицинских наук, профессор. Тел.: +7(912) 489-12-65. E-mail:[email protected]. ORCID: 0000-0002-2861-4878
Коробов Владимир Павлович — заведующий лабораторией биохимии развития микроорганизмов ФГБУН Пермского федерального исследовательского центра «Институт экологии и генетики микроорганизмов УрО РАН». Кандидат медицинских наук, доцент. Тел.: +7(342) 212-62-95. E-mail: [email protected]. ORCID: 0000-0003-3475-8285
Шестакова Анна Дмитриевна — врач-ординатор ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии имени Н.Н. Петрова» Минздрава России. Тел.: +7(812) 439-95-55. E-mail: [email protected]. ORCID: 0000-0003-0649-9693
Цель: анализ данных литературы по HPgV-инфекции, вызываемой вирусом Human pegivirus-1 (ранее гепатит G, HGV, GBV-C).
Материал и методы: поиск, по ключевым словам, публикаций в базах данных Scopus, PubMed и Elibrary за период с 1995 по 2020 г.
Результаты: описана история изучения вируса, его строение, генетическая гетрогенность, а также проблема эпидемиологии, тропизма и патогенеза данной инфекции. В связи с наличием ряда свойств вируса отражены возможные перспективы исследования HPgV-инфекции для популяционной генетики и генной терапии. Представлены современные данные о связи HPgV-инфекции с ВИЧ-инфекцией, лимфомами и некоторыми другими заболеваниями. Дана краткая характеристика относительно недавно описанного вируса 2-го типа (HPgV-2). Обозначены проблемы диагностики и интерпретации HPgV-инфекции в Российской Федерации и зарубежных странах.
Заключение: несмотря на то, что изначально возбудитель HPgV-инфекции был описан как причина развития гепатита, он не является цитопатическим вирусом, а заражение не связано с развитием патологических процессов.
Ключевые слова: HPgV, история изучения, гепатит неясной этиологии
HPgV INFECTION V.V. Litvinov1, G.G. Freynd1, V.P. Korobov2, A.D. Shestakova3
1FSBEI HE «Academician Ye.A. Vagner Perm State Medical University» of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation, st. Petropavlovskaya 26, Perm, 614000, Russian Federation;
2FSBSIPerm Federal Research Center «Institute of Ecology and Genetic of Microorganisms» Ural Office of the Russian Academy of Sciences, st. Goleva 13, Perm, 614081, Russian Federation;
3FSBI «National medical research center of Oncology named after N.N. Petrov» Ministry of Healthcare of the Russian Federation, st. Leningradskaya, 68, pos. Sandy, St. Petersburg, 197758, Russian Federation
E-mail: [email protected]
INFORMATION ABOUT THE AUTHORS
Litvinov Valeriy Viktorovich — Assistant professor, Department of pathology, FSBEI HE «Academician Ye.A. Vagner Perm State Medical University» of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation. Candidate of medical sciences. Tel.: +7 (902) 803-39-78. E-mail: [email protected]. ORCID: 0000-0002-0300-4424
Freynd Genrietta Gerhardovna — Head of the department of pathology, FSBEI HE «Academician Ye.A. Vagner Perm State Medical University» of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation. Doctor of medical sciences, Professor. Tel.: +7 (912) 489-12-65. E-mail: [email protected]. ORCID: 0000-0002-2861-4878
Korobov Vladimir Pavlovich — Head of the Laboratory of Microorganisms' Biochemical Development, FSBSI Perm Federal Research Center «Institute of Ecology and Genetic of Microorganisms» Ural Office of the Russian Academy of Sciences. Candidate of medical sciences, Assistant professor. Tel.: +7 (342) 212-62-95. E-mail: [email protected]. ORCID: 0000-0003-3475-8285
Shestakova Anna Dmitrievna — Resident doctor, FSBI«National medical research center of Oncology named after N.N. Petrov» Ministry of Healthcare of the Russian Federation. Tel.: +7 (812) 439-95-55. E-mail: [email protected]. ORCID: 0000-0003-06499693
Objective: to analyze the literature data on HPgV infection caused by the Human pegivirus-1 virus (formerly hepatitis G, HGV, GBV-C).
Materials and methods: search, by keywords, publications in Scopus, PubMed and Elibrary databases for the period from 1995 to 2020.
Results: the history of the study of the virus, its structure, genetic heterogeneity, as well as the problem of epidemiology, tropism and pathogenesis of this infection are described. Due to the presence of a number of the virus properties, possible prospects of HPgV infection research for population genetics and gene therapy are reflected. The modern data on the relationship of HPgV infection with HIV infection, lymphomas and some other diseases are presented. A brief description of a relatively recently described HPgV-2 is presented. The problems of diagnosis and interpretation of HPgV infection in the Russian Federation and foreign countries are outlined.
Conclusion: Although HPgV was originally described as the cause of hepatitis, it is not a cytopathic virus, and infection is not associated with the development of pathological processes.
Key words: HPgV, history of study, hepatitis of unknown etiology
HPgV-инфекция (гепатит G, HGV, GBV-C) прошла за небольшое время довольно сложный путь как в таксономии, так и в оценке относительно возможной патогенности для человека. Несмотря на то, что в РФ достаточно давно появились коммерческие наборы для определения человеческого пегивиру-са 1-го типа (Human pegivirus-1, HPgV-инфекции), вирус до сих пор считается и позиционируется как возбудитель гепатита G с обозначением HGV. При этом в мире уже во второй половине 90-х годов XX века было убедительно показано, что данный вирус не вызывает гепатит, как это утверждалось при его открытии, а сам он, ввиду таксономических особенностей, в 2013 г. был даже переименован в Human pegivirus (HPgV).
Во врачебной практике могут встречаться случаи криптогенных гепатитов с фульминантым течением, при которых HPgV выявляется в анализах крови, но при этом не является причиной болезни.
История изучения
В 1995 г. исследователи из компании Genelabs сообщили об открытии нового вируса, выделенного из крови больного гепатитом неясной этиологии, которому присвоили название вирус гепатита G с использованием литеры G, так как гепатит F уже был описан, но в скором времени был признан несуществующим. Практически в это же время сотрудники компании Abbott Laboratories также сообщили о выявлении нового вируса у больного гепатитом ни-А, ни-В, ни-С, ни-E из западной Африки. Данному вирусу присвоили название GBV-C, так как он имел сходство с недавно описанными вирусами приматов (GBV-A и GBV-B), полученных путем передачи инфекционного агента из сыворотки крови хирурга George Barker (G.B.), который перенес гепатит неясной этиологии еще в 1965 г. Плазма его крови была сохранена в замороженном виде и использовалась в экспериментах для заражения лабораторных животных. Стоит отметить, что на данный момент есть
все основания предполагать отсутствие в то время у хирурга George Barker какого-либо инфекционного гепатита (диагноз был поставлен лишь на основании повышения активности трансаминаз в сыворотке крови), но за активную исследовательскую работу его инициалы были сохранены в обозначении семейства вирусов [1].
Вирусы гепатита G и GBV-C содержащие положительно заряженные цепи РНК были отнесены к семейству Flaviviridae, хотя при их дальнейшем изучении выяснилось, что это, по сути, разные изоляты одного и того же вируса. Через 2 года исследований показано, что данный вирус не вызывает гепатит и большинство исследователей закрепили за ним название GBV-C [2].
Во второй половине 90-х годов было проведено значительное число исследований для выявления возможной патогенности GBV-C: обследованы больные гепатитами, реципиенты и доноры крови, тканей и органов, а также больные различными заболеваниями, инфицированные данным вирусом. Однако ни одно из этих исследований не подтвердило связь инфицирования GBV-C с развитием каких-либо патологических процессов у человека, и вскоре интерес к этому вирусу пропал. В отношении оставшихся 2 вирусов выяснено, что вирус GBV-A вызывает бессимптомную инфекцию у приматов в природе, а GBV-B, источник которого в природе не совсем ясен, на основании его строения и способности вызывать в экспериментах острый гепатит у тамаринов — обезьян Нового света тамаринов был и вовсе отнесен к представителям рода Hepacivirus
[1, 3].
В 2010 г. у летучих мышей выявлен и описан новый вирус — GBV-D, и так как кроме GBV-B из описанных GB вирусов, точного места в классификации еще никто не получил, в 2011 г. была предложена новая таксономия этих вирусов [1, 4].
На основе филогенетических взаимоотношений, строения генома и патогенетических свойств
предложен отдельный род вирусов под названием Pegivirus (p — persistence, g — GB). Изначально этот род был разделен на Pegivirus A — куда вошли GBV-A и GBV-C/HGV и Pegivirus B (GBV-D) [1]. В дальнейшем было выяснено, что GBV-C не является изолятом GBV-A, как считалось ранее, поэтому Pegivirus A был разделен на собственно Pegivirus A (GBV-A — обезьяны Нового света и шимпанзе) и Pegivirus С (GBV-C/HGV — человек) [5]. Позднее GBV-C/HGV во избежание дальнейшей путаницы был переименован в HPgV (Humanpegivirus). Новая классификация была утверждена в 2013 г. [6]. Далее за несколько последующих лет с помощью технологии глубокого секвенирования описаны новые представители рода Pegivirus, в том числе у человека (HPgV-2 типа или Pegivirus H). К настоящему времени описаны и классифицированы 11 видов вируса этого рода (от A до K) семейства Flaviviridae [7, 8]. Стоит отметить, что за последние 2 года у дельфинов и обезьян мармазеток также описаны новые вирусы этого рода, которые пока не имеют буквенных обозначений, но их место в классификации вполне определено [7, 9].
В основном пегивирусы поражают млекопитающих — летучих мышей, различных грызунов, лошадей, свиней и приматов. Пегивирусы отличает отсутствие у них способности персистировать в клеточных культурах, за исключением HPgV (Pegivirus C) [8]. Для всех пегивирусов характерным является отсутствие признаков явной патогенности. Единственным кандидатом на обладание патогенными свойствами является pegivirus D, который якобы вызывает гепатит у лошадей (болезнь Тейлора лошадей), но недавно установлено, что развитие этого заболевания не связано с вирусом [10]. Возможно, в дальнейшем могут быть выявлены какие-то патогенные свойства этих вирусов, но в целом они не являются патогенами.
Строение вируса
Размер генома описанных пегивирусов составляет от 8900 до 11 300 нуклеотидных оснований (HPgV — 9400) [1]. Геном HPgV содержит длинную открытую рамку считывания, кодирующую приблизительно 3000 аминокислот, которые посттран-сляционно выявляются в структурных и неструктурных белках вируса [6]. Кодирующий участок для процессинга структурных пептидов обнаружен на N-конце % рамки считывания, а сами структурные белки HPgV-гликопротеины оболочки (E1 и E2) образуют гетеродимер, который встраивается в вирусную оболочку [11]. С-концевая часть открытой рамки считывания кодирует неструктурные белки NS, NS2, NS3, NS4, NS5A и NS5B, также характерные для всех представителей пегивирусов [6]. Фрагментация структурных белков клеточными сигнальными пептидазами, а также NS2/NS3 с помощью NS2-NS3-аутопротеазы и других белков NS с помощью NS3-NS4A протеазным комплексом,
проводится в том же порядке, что и у представителей рода Нвраетгш [11]. При этом HPgV, как и все пегивирусы, не кодирует белок, аналогичный ну-клеокапсидному белку других флавивирусов. Предполагается, что функции неструктурных белков HPgV аналогичны НСУ, хотя с ними не проводили экспериментальных исследований [11, 12]. Например, белки N82 и N83 скорее всего, функционируют в качестве вирусных протеаз, при этом довольно точно установлено, что С-концевая область белка N83 обладает функциями НТФазы и хеликазы, а N856 является РНК-зависимой РНК-поли-меразой [4, 13]. Несмотря на то, что вирус гепатита С имеет сходные биофизические характеристики с HPgV, кодирующая область для основного белка HPgV окончательно не идентифицирована. Кроме того, в области кодирования ядра НСУ существует альтернативная открытая рамка считывания, которая отсутствует у HPgV [13, 14]. Для направления трансляции матричной РНК в геноме HPgV имеется внутренний сайт, который обеспечивает вход в рибосому. Однако, активность этого сайта HPgV значительно ниже, чем у того же вируса гепатита С [11, 14]. При этом стоит отметить, что при гепатите С трансляция и процессинг белков вируса были продемонстрированы в эксперименте, в отличие от HPgV, процессинг которого был описан на основе сравнения с характеристиками вируса гепатита С [12, 14].
Генетическая гетрогенность и эпидемиология
Филогенетический анализ выявил >30 полноразмерных последовательностей генома и 7 генотипов HPgV [15]. HPgV выделен в самых разных местах земного шара, в том числе у достаточно изолированных групп населения, таких как племена Папуа-Новой Гвинеи и Южной Америки [16]. При этом оказалось, что географическое распределение генетических изолятов HPgV достаточно полно отражает миграцию человеческой популяции. Так, изолят вируса, выявленного в Юго-Восточной Азии (генотип 3) по своим характеристикам очень тесно связан с изолятом африканского происхождения, что согласуется с основным маршрутом миграции древних людей из Африки в сторону Азии. Генотип 3 и частично генотип 2 (Западная Европа) обнаружен у коренных народов Южной Америки, что также согласуется с путями человеческой миграции [17]. Но, несмотря на предполагаемое достаточно древнее происхождение, для вируса HPgV характерно удивительное отсутствие генетического разнообразия между своими вариантами (<14%) по сравнению с вирусом гепатита С (>30%) [15]. Необходимо также отметить, что вариант HPgV, обнаруженный у шимпанзе в 1998 году, генетически значительно разнообразнее, чем человеческий вариант [18].
Среди населения Земли вирусная РНК HPgV выявляется примерно у 750 млн человек, что дела-
ет его наиболее распространенным РНК-вирусом в человеческой популяции [3]. Передача этого вируса возможна парентеральным, половым и вертикальным путями. Соответственно, он превалирует в популяциях лиц с инфекциями парентеральными и передаваемыми половым путем. Так, обнаружено что HPgV-виремия выявляется примерно у 20% лиц с хроническим гепатитом С и у 20—40% ВИЧ-инфицированных [19].
Проблема тропизма
Изначально считалось, что HPgV является ге-патотропным вирусом, так как впервые он выявлен у больных вирусными гепатитами неясной этиологии. Однако полученные в дальнейшем данные показали полное отсутствие этой связи. Ранние исследования выявили РНК HPgV, главным образом в биоптатах печени, но затем вирус был обнаружен также в селезенке, костном мозге, спинномозговой жидкости и макрофагах. Попытки доказать репликацию вируса именно в ткани печени тоже оказались безуспешными. Уровни РНК вируса гепатита С в печени были неизменно выше у лиц, коинфици-рованных вирусом гепатита C и HPgV одновременно, при этом в плазме крови соотношение было обратным. Медианное соотношение РНК HPgV в печени/плазме крови составляло <1, что соответствовало контаминации ткани печени плазмой крови, а не наоборот. Важно отметить, что РНК вируса HPgV с негативной цепью, свидетельствующая о репликации вирусной РНК, не была обнаружена в ткани печени, но выявлена в костном мозге и селезенке. Кроме того, уровни РНК HPgV в сыворотке значительно не снижались после трансплантации печени у лиц, коинфицированных гепатитом С/ HPgV, тогда как уровни РНК гепатита С временно снижались [20].
В России авторы исследований, посвященных HPgV-инфекции, ссылаются на самые ранние работы, в которых описано выделение вируса из био-птатов печени больных гепатитами, представлена клиническая характеристика этих гепатитов в виде их относительно мягкого течения и пролонгированного течения фульминантных форм [21]. Скорее всего, это было обусловлено тем, что авторы этих исследований опирались на данные, представленные в базовых руководствах по гепатитам, в которых HPgV-инфекция под названием гепатит G описывается довольно подробно на основании самых ранних работ.
Примерно такая же ситуация сложилась и в отношении исследований по переливанию крови. По-видимому, это связано с тем, что в конце ХХ в. получены данные относительно уровня активности печеночных ферментов (АСТ и АЛТ) у здоровых доноров и инфицированных HPgV лиц. Результаты этих исследований выявили повышение уровня АЛТ у доноров с HPgV, однако эти различия не были статистически значимыми. Более того, последующими
работами было выявлено, что статистическая разница в активности печеночных ферментов у лиц без HPgV-инфекции и инфицированных HPgV доноров отсутствует [22, 23].
Аналогичные результаты получены у пациентов с посттрансфузионными гепатитами, развитие которых также связывали с HPgV-инфекцией, обусловленной переливанием инфицированной вирусом крови. При этом отмечалось несовпадение пиков активности АЛТ и вирусной нагрузки (титра), что свидетельствовало о непричастности HPgV к повышению уровня активности АЛТ, особенно у лиц без факторов риска приобретения парентерально передаваемых агентов. В результате проведенных исследований в конце 90-х годов был сделан вывод о том, что повышенные уровни АЛТ/ АСТ не могут считаться характерными маркерами HPgV-инфекции [22, 23]. К сожалению, в отечественных работах в отношении инфекционной безопасности гемотрансфузий также нередко ссылаются на самые ранние исследования связи HPgV-инфекции с переливанием крови, где также подчеркивается возможная инфекционная опасность вируса [21, 24].
Патогенез
Из-за отсутствия эффективных систем репликации HPgV in vitro детальные исследования жизненного цикла вируса еще не проводились. При этом, если исходить из сходства строения вирусов HPgV и гепатита С в организации генома и гомологии аминокислот, то можно предположить совместное использование ими общих рецепторов для прикрепления и проникновения в клетку [25].
Уже в ранних работах было показано, что рецептор липопротеинов низкой плотности способствует проникновению в клетку как вируса гепатита С, так и HPgV. Учитывая повсеместное распределение данных рецепторов на клетках, вирус, ассоциированный с липидами, а также содержащие его ли-пидные микровезикулы способны связываться с этими поверхностными рецепторами. Подтверждением этому служит то, что РНК HPgV в плазме действительно связана с липидами, в том числе микровезикулами, которые проявляют свойства экзосом. В то же время на основании схожести вируса HPgV с вирусом гепатита С, возможное слияние вируса и клеточной мембраны происходит за счет подкис-ления везикулы и конформации вирусной частицы [26].
Микровезикулы сыворотки крови, имея эн-доцитарное происхождение, представляют собой экзосомы, которые используются клетками для передачи РНК и белков другим клеткам. Поскольку HPgV и другие представители рода Pegivirus не кодируют нуклеокапсидные белки, полученные из клеток микровезикулы (которые содержат около 50% РНК HPgV, обнаруженной в плазме) могут участвовать в распространении вируса и инфицировании
клеток [1]. В подтверждение этому выявлено, что содержащие РНК HPgV микровезикулы (положительные по экзосомному маркеру CD63), способны доставлять вирусную РНК в неинфицированные мононуклеары крови, а также уже реплицируемую РНК вируса из этих клеток ex vivo [27]. Данный механизм доказан и для патогенеза других вирусных гепатитов (гепатиты А и С), которые используют экзосомы для передачи вирусных частиц и межклеточной коммуникации [28].
Как уже было отмечено, РНК HPgV с отрицательной цепью выявляется только в клетках костного мозга и селезенке, что может говорить о том, что первичной клеткой, где происходит репликация, может быть стволовая кроветворная клетка [29]. Присутствие РНК HPgV в сыворотке крови указывает на активную инфекцию, тогда как наличие антител к гликопротеину E2 оболочки вируса свидетельствует о перенесенной в прошлом инфекции. В отличие от гепатита C, одновременное выявление вирусной РНК и Е2-антител является достаточно редким событием [30]. Неспособность вырабатывать в этих условиях антитела против неструктурных белков вируса и задержка формирования Е2-антител, говорит о нарушении функции В-лимфоцитов при инфицировании HPgV [20].
HPgV и ВИЧ-инфекция
В конце 90-х годов появились первые данные о том, что наличие HPgV-инфекции повышает выживаемость ВИЧ-инфицированных больных, а также снижает риск заражения. Долговременные исследования показали, что наличие HPgV-виремии связано с увеличением продолжительности жизни при ВИЧ-инфекции по сравнению с таковой у лиц, у которых не выявлялась РНК HPgV или HPgV-виремия перенесена в прошлом [30]. При этом в некоторых случаях уровень смертности снижался в 2,5 раза [31]. Кроме того, при ВИЧ-инфекции, сопровождающейся HPgV-виремией, отмечено увеличение количества CD4-клеток, низкая вирусная нагрузка ВИЧ и замедленное прогрессирование до стадии СПИД, что в итоге давало лучший ответ на антиретровирусную терапию [2]. Показано также, что HPgV-виремия связана также со снижением передачи ВИЧ инфекции от матери к ребенку [32]. Данные изменения связаны с тем, что HPgV изменяет структуру и плотность рецепторов CCR5 и CXCR4, которые используются ВИЧ для проникновения в клетки, а сами структурные белки HPgV подавляют репликацию ВИЧ благодаря тому, что пептиды, полученные из белка E2, препятствуют связыванию и слиянию ВИЧ-клеток, независимо от вирусного воздействия на гомеостаз клеток CD4 [33].
Уровни цитокинов T-хелперов типа 1 (Th1) в сыворотке крови обычно снижаются у людей с хронической и прогрессирующей ВИЧ-инфекцией, тогда как содержание цитокинов T-хелперов типа 2 (Th2) наоборот повышаются, что способствует раз-
витию иммунодефицита и оппортунистических заболеваний. HPgV также поляризует Т-клетки в направлении цитокинового профиля Th1, что, в свою очередь, может быть благоприятно для ВИЧ-положительных пациентов. Поскольку многие паразитарные и аллергические заболевания также влияют на уровень цитокинов Th1/Th2, представляется оправданным дальнейшее изучение потенциальной роли HPgV и при этих патологических процессах [34].
Стоит также отметить, что Fas-опосредованный апоптоз способствует выраженному истощению количества CD4+ Т-лимфоцитов во время ВИЧ-инфекции, при этом частота Fas-экспрессирующих лимфоцитов значительно ниже у людей с HPgV и ВИЧ-коинфекцией, чем у моноинфицированных ВИЧ. Экспрессия Fas на Т-клетках напрямую коррелирует с Fas-опосредованным апоптозом Т-клеток, что позволяет предположить, что HPgV может при ВИЧ-инфекции предотвращать от истощения CD4+ Т-лимфоциты, воздействуя на экспрессию Fas и Fas-опосредованный апоптоз [35].
Благодаря взаимовыгодным симбиотическим отношениям, HPgV защищает организм от ВИЧ-инфекции и может влиять на течение других заболеваний. Именно в связи с этим анализы на HPgV рекомендованы для ВИЧ-инфицированных пациентов с целью оценки эффективности лечения и прогноза [36]. В настоящее время по итогам анализа большого количества различных исследований в отношении безопасности HPgV-инфекции рядом исследователей предлагается даже специальное заражение ВИЧ-инфицированных пациентов HPgV [37]. Аналогично ВИЧ-инфекции показано улучшение выживаемости инфицированных HPgV пациентов при лихорадке Эбола [48].
Связь HPgV с развитием лимфом и других заболеваний
Результаты исследований последних лет [38, 39] показали, что наличие в течение нескольких лет HPgV-инфекции предшествует развитию не-ходжкинских лимфом, а наиболее высокий риск развития таких лимфом наблюдается при самом длительном присутствии HPgV-виремии. При этом допускается вариант, что пациенты, у которых клинически развивается лимфома, могут уже быть иммунокомпрометированными, что снижает вероятность клиренса от HPgV-инфекции и приводит к более высокому уровню виремии при диагностике лимфомы. Стоит также отметить, что инфици-рованность HPgV не влияет на непосредственное клиническое течение и выживаемость при лимфо-мах [38, 39]. Связь HPgV с развитием лимфом может быть объяснено тем, что HPgV филогенентиче-ски наиболее близок к вирусу гепатита С, который также рассматривается как фактор риска в генезе лимфом [40], однако это подтверждают не все исследования [41].
Как уже было отмечено выше, в клеточных линиях, полученных от ВИЧ-инфицированных пациентов, HPgV снижает Fas-опосредованный апоптоз и нарушает передачу сигналов с Т-клеточных рецепторов в первичных и трансформированных линиях Т-клеток [35], в том числе, и у пациентов с гепатитом С [42]. Данные механизмы способствуют сохранению популяции Т-клеток и снижению их активации, что у ВИЧ-инфицированных пациентов при наличии HPgV-инфекции повышает выживаемость, но побочным эффектом в данном случае может быть ухудшение иммунного надзора с увеличением риска развития неходжкинских лимфом [43]. Кроме того, при HPgV-инфекции обнаружены более высокие уровни IL-2R, MIP1a и MIG [39]. Высокие уровни этих ци-токинов были выявлены также и при других инфекционных и аутоиммунных заболеваниях, развитие которых также сопряжено с риском развития некоторых типов лимфом [43]. Однако оказалось достаточно трудно установить, способствуют ли повышенные уровни этих цитокинов росту опухоли посредством иммуносупрессии-иммуномодуляции или это зависит от конститутивной активации самих иммунных клеток [39].
Дополнительные биологические механизмы, которые могут способствовать участию HPgV в патогенезе лимфом, включают тот факт, что этот лимфо-тропный вирус, может привести к мутации ДНК как в T-, так и в B-лимфоцитах и последующей злокачественной трансформации [20, 29, 44]. Таким образом, если в ходе дальнейших исследований будет установлено, что эта связь является причинной, то будет рассмотрена целесообразность скрининга доноров крови на эту инфекцию в качестве превентивной меры [38]. С другой стороны, существуют вполне убедительные данные о том, что HPgV не играет какой-либо роли в причинно-следственных отношениях пато- и морфогенеза лимфом [45].
В 2013 г. появились несколько исследований, результаты которых указывают на связь HPgV-инфекции с возможным развитием энцефалита, что, учитывая лимфотропность вируса, может быть весьма вероятным [46, 47]. Однако в описанных случаях HPgV энцефалит развивался крайне редко и заканчивался благополучно. В то же время попытки оценки влияния HPgV на такое достаточно спорное заболевание, как синдром хронической усталости, успехом не увенчались[49]
Вирус типа 2
В 2015 г. благодаря развитию технологии глубокого секвенирования, у больных гепатитом С был описан HPgV-2 — новый переносимый кровью вирус [50]. Изначально вирус был назван HHpgV-1 (human hepegivirus), чем подчеркивалось его генетическое сходство как с родом Hepacivirus, так и с родом Pegivirus, но в настоящее время по классификации вирус отнесен к группе Pegevirus H и обо-
значается как HPgV-2. Показано, что персистенция данного вируса сопровождается присутствием антител и протекает около 5 лет, после чего наступает его элиминация, при которой снижается уровень антител. Как и в случае HPgV, биохимические анализы и данные биопсий не выявляют признаков поражения печени, вызванных именно этим вирусом. Стоит отметить, что позитивная и негативная цепь РНК HPgV-2 обнаруживается в мононуклеарах крови, особенно В-клетках, что доказывает лимфотропность этого вируса. Как РНК HPgV-2, так и неструктурированный антиген выявляются в лимфоцитах, но не в гепатоцитах. Под влиянием специфического противовирусного лечения при сочетании гепатита С и HPgV-2 наблюдается клиренс именно вируса гепатита С (уровень вирусной нагрузки HPgV-2 не изменяется). На данный момент имеются доказательства того, что репликация HPgV-2, как предполагалось ранее, не зависит от HCV-виремии [50]. Необходимо отметить, что по сравнению с HPgV, HPgV-2 инфекция встречается крайне редко, а сам вирус относится к орфанным.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Несмотря на то, что HPgV обнаружен около 25 лет назад, есть основания полагать, что это очень древний вирус, который хорошо адаптировался к организму человека. Учитывая, что HPgV не является цитопатическим вирусом, а заражение людей происходит без развития патологических процессов, его способность к репликации в селезенке и костном мозге может облегчить новые подходы к генной терапии.
Следует еще раз отметить, что информация о HPgV-инфекции в русскоязычных статьях достаточно неполная и нередко противоречивая. Только в самых последних публикациях появились упоминания об отсутствии гепатотропности вируса, однако отечественные авторы пытаются связать наличие HPgV с возможным поражением печени. В результате появления в клиниках коммерческих тест систем на HPgV-инфекцию пациентам стали активно выставлять диагноз гепатит G в качестве сопутствующего гепатита или даже в качестве единственного и основного заболевания, что полностью противоречит полученным за много лет характерным данным по исследованию этого вируса При этом нередко постановка диагноза HPgV-инфекции используется как решение для оплаты по законченному случаю в тарифах ОМС при крипто-генных гепатитах.
* * *
Конфликт интересов
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Conflict of interest
The authors declare no conflict of interest.
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
1. Stapleton J.T., Foung S., Muerhoff A.S., Bukh J., Simmonds P. The GB viruses: a review and proposed classification of GBV-A, GBV-C (HGV), and GBV-D in genus Pegivirus within the family Flaviviridae. J.
of General Virology. 2011; 92 (2): 233-46. https://doi.org/10.1099/vir.CI.027490-0
2. Stapleton J.T. GB virus type C/Hepa-titis G virus. Seminars in Liver Disease. 2003; 23 (2):137-48. https://doi. org/10.1055/s-2003-39943
3. Smith D.B., Becher P., Bukh J., Gould E.A., Meyers G., Monath T. eds. Proposed update to the taxonomy of the genera Hepacivirus and Pegivirus within the Flavi-viridae family. J. of General Virology. 2016; 97 (11): 2894-907. https://doi.org/10.1099/ jgv.0.000612
4. Epstein J.H., Quan P.-L., Briese T., Street C., Jabado O., Conlan S. eds. Identification of GBV-D, a Novel GB-like Flavivirus from Old World Frugivorous Bats (Pteropus gigan-teus) in Bangladesh. PLoS Pathogens. 2010; 6 (7): e1000972. https://doi.org/10.1371/ journal.ppat.1000972
5. Sibley S.D., Lauck M., Bailey A.L., Hyeroba D., Tumukunde A., Weny G. eds. Discovery and Characterization of Distinct Simian Pegiviruses in Three Wild African Old World Monkey Species. PloS One. 2014; 9 (6): e98569. https://doi.org/10.1371/journal. pone.0098569
6. Adams M.J., King A.M.Q., Carstens E.B. Ratification vote on taxonomic proposals to the International Committee on Taxonomy of Viruses (2013). Archives of Virology. 2013; 158 (9): 2023-30. https://doi.org/10.1007/ s00705-013-1688-5
7. Heffron A.S., Lauck M., Somsen E.D., Townsend E.C., Bailey A.L., Sosa M., Eickhoff J., Capuano III.S., Newman C.M., Kuhn J.H., Mejia A., Simmons H.A., O'Connor D.H. Discovery of a Novel Simian Pegivirus in Common Marmosets (Callithrix jacchus) with Lymphocytic Enterocolitis. Microorganisms. 2020; 8 (10): 1509. https://doi.org/10.3390/ microorganisms8101509
8. Lefkowitz E.J., Dempsey D.M., Hendrickson R.C., Orton R.J., Siddel S.G., Smith D.B. Virus taxonomy: The database of the International Committee on Taxonomy of Viruses (ICTV). Nucleic Acids Research. 2018; 46 (D1): 708-17. https://doi.org/10.1093/nar/ gkx932
9. Porter A.F., Pettersson J.H.O., Wei-Shan C., Harvey E., Rose K., Shi M., Eden J., Buchmann J., Moritz C., Holmes E.C. Metagen-omic identification of diverse animal hepa-civiruses and pegiviruses. bioRxiv. 2020. https://doi.org/10.1101/2020.05.16.100149
10. Tomlinson J.E., Kapoor A., Kumar A., Ten-nant B.C., Laverack M.A., Beard L., Delph K., Davis E., Schott Ii.H., Lascola K. eds. Viral testing of 18 consecutive cases of equine serum hepatitis: A prospective study (2014-2018). J. of Veterinary Internal Medicine. 2019; 33 (1): 251-7. https://doi. org/10.1111/jvim.15368
11. Xiang J., Klinzman D., McLinden J. eds. Characterization of hepatitis G virus (GB-C Virus) particles: evidence for a nucleocap-sid and expression of sequences upstream of the E1 protein. J. of Virology. 1998; 72 (4): 2738-44. https://doi.org/10.1128/ jvi.72.4.2738-2744.1998
12. Penin F., Dubuisson J., Rey F.A., Moradpour D., Pawlotsky J.M. Structural biology of hepatitis C virus. Hepatology. 2004; 39 (1): 5-19. https://doi.org/10.1002/hep.20032
13. Belyaev A.S., Chong S., Novikov A. eds. Hepatitis G virus encodes protease activities which can effect processing of the virus putative nonstructural proteins. J. of Virology. 1998; 72 (1): 868-72. https://doi. org/10.1128/jvi.72.1.868-872.1998
14. Walewski J.L., Keller T.R., Stump D.D., Branch A.D. Evidence for a new hepatitis C virus antigen encoded in an overlapping reading frame. RNA. 2001; 7 (1): 710-21. https:// doi.org/10.1017/s1355838201010111
15. Taklual W., Tang S., Yue W. Effect of human pegivirus route of transmission on the genetic distribution of the virus: an institution based cross-sectional study. Virology J. 2019; 16 (1): 50-6. https://doi.org/10.1186/ s12985-019-1161-5
16. Pavesi A. Origin and evolution of GBV-C/ Hepatits G Virus and relationships with ancient human migrations. J. of Molecular Evolution. 2001; 53 (2): 104-13. https://doi. org/10.1007/s002390010198
17. Feng Y., Zhao W., Feng Y., Dai J., Li Z., Zhang X. eds. A novel genotype of GB virus C: its identification and predominance among injecting drug users in Yunnan, China. PLoS One. 2011; 6 (10): e21151. https://doi. org/10.1371/journal.pone.0021151
18. Mohr E.L., Murthy K.K., McLinden J.H., Xiang J., Stapleton J.T. The natural history of nonhuman gb virus c in captive chimpanzees. J. of General Virology 2011; 92 (1): 91-100. https://doi.org/10.1099/vir0.026088-0
19. Santos L.M., Lobato R.C., Barral M.F.M., Goncalves C.V., da Hora V.P., Martinez A.M.B. Prevalence and vertical transmission of human pegivirus among pregnant women infected with HIV. International J. of Gynecology & Obstetrics. 2017; 138 (1): 113-8. https://doi.org/10.1002/ijgo.12175
20. George S.L., Varmaz D., Stapleton J.T. GB virus C replicates in primary T and B lymphocytes. The J. of Infectious Diseases. 2006; 193 (3): 451-4. https://doi. org/10.1086/499435
21. Послова Л.Ю., Алексеев А.Б., Сергеева А.В., Ковалишена О.В., Шкарин В.В., Сенягина Н.Е., Бруснигина Н.Ф., Бутина Т.Ю. Оценка частоты и условий инфицирования вирусами TTV и HGV у детей с впервые установленным острым лимфо-бластным лейкозом на разных этапах лечения. Инфекция и иммунитет. 2019; 9 (1): 147-54.
[Poslova L.Yu., Alekseev A.B., Sergeeva A.V., Kovalishena O.V., Shkarin V.V., Senagina N.E., Brusnigina N.F., Butina T.Yu. Treatment phasespecific frequency and conditions for developing TTV and HGV infection in children with new onset acute lymphoblastic leukemia. Russian J. of Infection and Immunity. 2019; 9 (1): 147-54 https://doi.org/10.15789/2220-7619-2019-1-147-154 (in Russian)]
22. Bihl F., Castelli D., Marincola F. eds. Transfusion-transmitted infections. J. of Translational Medicine. 2007; 5 (1): 25-36. https://doi.org/10.1186/1479-5876-5-25
23. Alter H.J. G-pers creepers, where'd you get those papers? A reassessment of the literature on the hepatitis G virus. Transfusion. 1997; 37 (6): 569-72. https://doi.org/10.1046/j.1537-2995.1997.37697335149.x
24. Акимкин В.Г., Алимов А.В., Захарова Ю.А., Болгарова Е.В., Питерский М.В., Сисин Е.И. Обзор актуальных вопросов диагностики и профилактики гемоконтактных нозокомиальных вирусных инфекций.
Вопросы вирусологии. 2019; 64 (6): 262-7. [Akimkin V.G., Alimov A.V., Zakharova Yu.A., Bolgarova E.V., Piterskiy M.V., Sisin E.I. Treatment phasespecific frequency and conditions for developing TTV and HGV infection in children with new onset acute lymphoblastic leukemia. Russian J. Problems of Virology. 2019; 64 (6): 262-7 https:// doi.org/10.36233/0507-4088-2019-64-6-262-267 (in Russian)]
25. Chivero E.T., Stapleton J.T. Tropism of human pegivirus (formerly known as GB virus C/ hepatitis G virus) and host immunomodulation: insights into a highly successful viral infection. J. of General Virology. 2015;
96 (7): 1521-32. https://doi.org/10.1099/ vir.0.000086
26. Wunschmann S., Muller H.M., Stipp C.S., Hemler M.E., Stapleton J.T. In Vitro Interaction between Hepatitis C Virus (HCV) Envelope Glycoprotein E2 and Serum Lipo-proteins (LPs) Results in Enhanced Cellular Binding of Both HCV E2 and LPs. The J. of Infectious Diseases. 2006; 194 (8): 1058-67. https://doi.org/10.1086/507647
27. Bhattarai N., McLinden J.H., Xiang J.H., Landay A.L., Chivero E.T., Stapleton J.T. GB virus C particles inhibit T cell activation via envelope E2 protein-mediated inhibition of TCR signaling. The J. of Immunology. 2013; 190 (12): 6351-9. https://doi.org/10.4049/ jimmunol.1300589
28. Agnello V., Abel G., Elfahal M., Knight G.B., Zhang Q.X. Hepatitis C virus and other flaviviridae viruses enter cells via low density lipoprotein receptor. Proceedings of the National Academy of Sciences. 1999; 96 (22): 12766-71. https://doi.org/10.1073/ pnas.96.22.12766
29. Chivero E.T., Bhattarai N., Rydze R.T., Winters M.A., Holodniy M., Stapleton J.T. Human pegivirus RNA is found in multiple blood mononuclear cells in vivo and serum-derived viral RNA-containing particles are infectious in vitro. J. of General Virology. 2014; 95 (6): 1307-19. https://doi. org/10.1099/vir.0.063016-0
30. Bhattarai N., Stapleton J.T. GB virus C: the good boy virus? Trends in Microbiology. 2012; 20 (3): 124-30. https://doi. org/10.1016/j.tim.2012.01.004
31. Zhang W. eds. Effect of early and late GB virus C viraemia on survival of HIV-infected individuals: a meta-analysis. HIV Medicine. 2006; 7 (3): 173-80. https://doi.org/10.1111/ j.1468-1293.2006.00366.x
32. Supapol W.B. eds. Reduced mother-to-child transmission of HIV associated with infant but not maternal GB virus C infection. The J. of Infectious Diseases. 2008; 197 (10): 1369-77. https://doi.org/10.1086/587488
33. Koedel Y. eds. Peptides derived from a distinct region of GB Virus C glycoprotein E2 mediate strain specific HIV-1 entry inhibition. J. of Virology. 2011; 85 (14): 7037-47. https://doi.org/10.1128/jvi.02366-10
34. Nunnari G. eds. Slower progression of HIV-1 infection in persons with GB virus C co-infection correlates with an intact T-helper 1 cytokine profile. Annals of Internal Medicine. 2003; 139 (1): 26-30. https://doi. org/10.7326/0003-4819-139-1-200307010-00009
35. Moenkemeyer M. eds. GBV-C coinfection is negatively correlated to Fas expression and Fasmediated apoptosis in HIV-1 infected patients. Journal of Medical Virology. 2008; 80 (11): 1933-40. https://doi. org/10.1002/jmv.21305
36. N'Guessan K.F., Boyce C., Kwara A. eds. Human pegivirus (HPgV) infection in Ghanaians co-infected with human immunodeficiency virus (HIV) and hepatitis B virus (HBV). Virus Genes. 2018; 54 (3): 361-7. https://doi.org/10.1007/s11262-018-1555-2
37. Greenhalgh S., Schmidt R., Day T. Fighting the Public Health Burden of AIDS With the Human Pegivirus. Am. J. of Epidemiology. 2019; 188 (9): 1586-94. https://doi. org/10.1093/aje/kwz139
38. Fama A., Xiang J., Link B.K., Allmer C., Klinz-man D., Feldman A.L., Nowakowski G.S., Liebow M., Larson M.C., Maurer M.J., Ansell S.M., Novak A.J., Asmann Y.W., Slager S.L., Call T.G., Habermann T.M., Cerhan J.R., Stapleton J.T. Human Pegivirus infection and lymphoma risk and prognosis: a North American study. British J. of Haematol-ogy. 2018; 182 (5): 644-53. https://doi. org/10.1111/bjh.15416
39. Fama A., Larson M.C., Link B.K., Habermann T.M., Feldman A.L., Call T.G., Ansell S.M., Liebow M., Xiang J., Maurer M.J. eds. Human pegivirus infection and lymphoma risk: A systematic review and meta-anal-ysis. Clinical Infectious Diseases. 2020; 71 (5): 1221-8. https://doi.org/10.1093/cid/ ciz940
40. Giordano T.P., Henderson L., Landgren O., Chiao E.Y., Kramer J.R., El-Serag H., Engels E.A. Risk of Non-Hodgkin Lymphoma and Lymphoproliferative Precursor Diseases
in US Veterans With Hepatitis C Virus. JAMA. 2007; 297 (18): 2010-7. https://doi. org/10.1001/jama.297.18.2010
41. Keresztes K., Takacs M., Horanyi M., Miltenyi Z., Illes A. HCV and HGV infection in Hodgkin's disease. Pathology & Oncology Research. 2003; 9 (4): 222-5. https://doi. org/10.1007/bf02893381
42. Bhattarai N., McLinden J.H., Xiang J., Mathahs M.M., Schmidt WN., Kaufman T.M., Stapleton J.T. Hepatitis C virus infection inhibits a Src-kinase regulatory phosphatase and reduces T cell activation in vivo. PLOS Pathogens. 2017; 13 (2): e1006232. https:// doi.org/10.1371/journal.ppat.1006232
43. Charbonneau B., Maurer M.J., Ansell S.M., Slager S.L., Fredericksen Z.S., Ziesmer S.C., Macon W.R., Habermann T.M., Witzig T.E., Link B.K., Cerhan J.R., Novak A.J. Pretreat-ment circulating serum cytokines associated with follicular and diffuse large B-cell lymphoma: a clinic-based case-control study. Cytokine. 2012; 60 (3): 882-9. https:// doi.org/10.1016/j.cyto.2012.08.028
44. Tucker T.J., Smuts H.E., Eedes C., Knobel G.D., Eickhaus P., Robson S.C., Kirsch R.E. Evidence that the GBV-C/hepa-titis G virus is primarily a lymphotropic virus. J. of Medical Virology. 2000; 61 (1): 52-8. https://doi.org/10.1002/(sici)1096-9071(200005)61:1<52::aid-jmv8>3.0.co;2-l
45. Nicolosi Guidicelli S., Lopez-Guillermo A., Falcone U., Conconi A., Christinat A., Rod-riguez-Abreu D., Grisanti S., Lobetti-Bodoni C., Piffaretti J.C., Johnson P.W. eds. Hepatitis C virus and GBV-C virus prevalence among patients with B-cell lymphoma in different European regions: a case-control study of the International Extranodal
Lymphoma Study Group. Hematological Oncology. 2012; 30 (2): 137-42. https://doi. org/10.1002/hon.1015
46. Bukowska-Osko I., Perlejewski K., Pawelczyk A., Rydzanicz M., Pollak A., Popiel M., Cortés K.C., Paciorek M., Horban A., Dzieci^tkowski T., Radkowski M., Laskus T. Human Pegivirus in Patients with Encephalitis of Unclear Etiology, Poland. Emerging Infectious Diseases. 2018; 24 (10): 1785-94. https://doi.org/10.3201/eid2410.180161
47. Fridholm H., 0stergaard Sörensen L., Rosenstierne M.W., Nielsen H., Sellebjerg F., Bengärd Andersen Ä., Fomsgaard A. Human pegivirus detected in a patient with severe encephalitis using a metagen-omic pan-virus array. J. of Clinical Virology 2016; 77: 5-8. https://doi.org/10.10Wj. jcv.2016.01.013
48. Lauck M., Bailey A.L., Andersen K.G., Goldberg T.L., Sabeti P.C., O'Connor D.H. GB virus C coinfections in West African Ebola patients. J. of Virology. 2015; 89 (4): 2425-9. https://doi.org/10.1128/jvi.02752-14
49. Jones J.F., Kulkarni P.S., Butera S.T. eds. GB virus-C - a virus without a disease: We cannot give it chronic fatigue syndrome. BMC Infectious Diseases. 2005; 5 (1): 78-82. https://doi.org/10.1186/1471-2334-5-78
50. Zhengwei Wan eds. Evidence that the second human pegivirus (HPgV-2) is primarily a lymphotropic virus and can replicate independent of HCV replication. Emerging Microbes & Infections. 2020; 9 (1): 485-95. https://doi.org/10.1080/22221751.2020.173 0247
Для цитирования: Литвинов В.В., Фрейнд Г.Г, Коробов В.П., Шестакова А.Д. HPgV-инфекция. Молекулярная медицина. 2021; 19 (6): 19-26. https://doi.org/10.29296/24999490-2021-06-03
Поступила 15 мая 2021 г.
For citation: Litvinov V.V., Freynd G.G., Korobov V.P., Shestakova A.D. HPgV infection. Molekulyarnaya meditsina. 2021; 19 (6): 19-26 (in Russian). https://doi.org/10.29296/24999490-2021-06-03
