CC BY
498
I ПРЕПАРАТЫ РАСТИТЕЛЬНОГО ПРОИСХОЖДЕНИЯ
Хофитол -стандартизированный экстракт артишока. Биохимический состав и фармакологические
эффекты
О.А. Громова1,2, И.Ю. Торшин1,2
Российский сателлитный центр Института Микроэлементов ЮНЕСКО
^Лаборатория системной и вычислительной
биологии ВЦ РАН
Ключевые слова: экстракт артишока, хофитол, механизм действия.
Артишок и физиологические эффекты применения препарата Хофитол на основе стандартизированных экстрактов артишока
Артишок - один из чертополохов семейства астровых, растущий в странах южной Европы и Средиземноморья. Артишоки достигают 1,5-2 м в высоту и цветы развиваются в крупные съедобные головки диаметром в 8-15 см с многочисленными треугольными пластинками напоминающими чешуйки. Считается, что артишок был первоначально привезён в Европу из стран Магриба (Северной Африки), где он до сих пор растёт в диком виде. Будучи более известен как пищевое растение, артишок на протяжении веков повсеместно использовался в народной медицине.
В соответствии с данными этномедицины, известны следующие виды использования артишоков: с целью детоксикации, как желчегонное, для нормализации повышенного давления и как тонизирующее средство. Экстракты артишока необычайно популярны в Бразилии, где они традиционно используются для лечения самых различных заболеваний включая акне, анемию, артриты, атеросклероз, заболевания желчного пузыря, почек и т. д. В европейских системах этномедицины артишоки традиционно применяются для стимуляции при недостаточности желчи, детоксикации организма, диспепсии, заболеваниях желчного пузыря, для нормализации уровня холестерина, сахара в крови. Физиологические исследования по экстрактам проводились начиная с 1929 года, когда впервые были охарактеризованы углеводы артишока [1]. Начиная с 1950-х годов, появились работы, в которых исследовалась эффективность экстрактов артишока при дискинезиях желчевыводящих путей [2], а также для профилактики атеросклероза [3].
Современные исследования свидетельствуют о том, что стандартизированным экстрактам артишока (СЭА) свойственны функции желчегонного средства, повышения тонуса и нормальной эвакуации содержимого желчного пузыря, а также гепа-топротекция за счёт высоких антиоксидантных и
гипохолестеримических эффектов [4]. СЭА также обладают антимикробными свойствами против различных видов патогенных бактерий, дрожжевых палочек и грибковой флоры [5, 6]. Большинство положительных эффектов СЭА, как полагают, являются результатом высокого содержания в них полифенольных антиоксидантов. Употребление СЭА из листьев растения приводит к статистически значимому возрастанию антиоксидантного ресурса плазмы [7]. СЭА более эффективно, чем аскорбиновая кислота, защищает эндотелий от оксидативного стресса [8] и обладает способностью повышать секрецию вазодилататора N0 [9]. Антиоксидантное действие СЭА, в частности, приводит к ингибированию окисления липопроте-ина низкой плотности (ЛПНП) за счёт повышения активности глутатион пероксидазы [10]. Интересно, что антиоксидантная способность кулинарных форм артишока значительно возрастает после варки (в 8 раз, на пару - в 15 раз) из-за увеличения экстракции биологически активных соединений из структурной матрицы растения [11].
Вместе с тем, антиоксидантная активность далеко не единственный физиологический эффект СЭА (рис. 1). Например, экстракты С. сатйипси-1ш и других членов рода ингибируют желатиназ-ную активность и секрецию матриксной металло-протеиназы ММП-9 защищая, таким образом, соединительную ткань от деградации [12]. У крыс, обработанных СЭА, наблюдалось значительное снижение в плазме трансаминазной активности (показателя повреждения печени), и на фоне увеличения уровней глутатиона улучшалось гистологическое состояние печёночной ткани после повреждения тетрахлоруглеродом [13]. Хофитол и другие препараты СЭА также стимулируют апо-птоз раковых клеток печени [14] через митохонд-риально-каспальный механизм [15]. Не исключено, что высокий уровень растительных супер-оксиддисмутаз и щелочной фосфатазы в СЭА связан с антиоксидантным и противоопухолевым эффектами препаратов [16]. Представленное ниже описание биохимического состава и свойств отдельных составляющих экстрактов артишока указывает на возможные механизмы, посредством которых осуществляется положительное действие СЭА на физиологию человека.
Биохимический состав экстрактов артишока
Нутриентный состав артишока приведён в таблице 1. Углеводы являются основным твёрдым компонентом и большинство из них - пищевые волокна. Артишоки также содержат заметные количества фолиевой кислоты, магния и фосфора. Биологически активные компоненты артишоков изучались, начиная с 1950-х годов, и включают специфические углеводы (такие как инулин), гидроксикоричные
Рис 1. Физиологические эффекты стандартизированных экстрактов артишока
Ингибирование
биосинтеза
холестерина
Активирование транскрипции синтазы азота (вазодилатация)
Ингибирование глюкозо-6-фосфатазы (уменьшение гликогеноли;
Спазмолитическая активность
Стимулирование апоптоза раковых клеток
Ингибирование металлопротеиназы ММП-9 (соединительная ткань)
Уменьшение секреции Ингибирование
противовоспалительных цитохрома СУРЗА4
цитокинов Выведение (метаболизм лекарств)
кадмия и свинца
т
э-
Таблица 1. Нутриенты в составе артишока (база данных «USDA-нуфиенты»)
Макронутриент Масса в 100 г
Вода 84,1 г
Углеводы, из них: диетических волокон 12,1 г 8,6 г
Жиры 0,34 г
Белки 2,89 г
Основные микронутриенты Процент от суточной потребности
Фолиевая кислота, 89 мкг 22
Витамин С, 7,4 мг 12
Магний, 42 мг 11
Фосфор, 73 мг 10
Примечание. Для микронутриентов указаны проценты от рекомендованной суточной дозы для взрослых
Рис. 2. Биологически активные группы веществ, обнаруженные в составе экстрактов артишока
ноос
Гидрокси коричные кислоты
ОН о
Биофлавоноиды
но-Vі . Ч
Биоэлементы:
Са, К, Мд, Ре, 2п, Мп, Сг и др.
Рис. 3. Химическая структура инулина. Инулин из экстракта артишока идентичен инулину цикория [25]
на ч ,он 6' П н°-4ч-5^°\ У^°н он "Ч-Л” он
кислоты (в частности, производные кофеиновой кислоты), биофлавоноиды [17] и другие полифе-нольные соединения [18, 19, 20] (рис. 2). Также в экстрактах обнаружены многие эссенциальные (т. е. жизненно необходимые) макро-, микроэлеметы.
Инулины - растительные полисахариды, принадлежащие к классу так называемых фруктанов (рис. 3). Фруктаны не могут перевариваться птиалином и амилазами человеческого желудка. Только специфические бактерии большого кишечника способны метаболизировать инулин. Инулин стимулирует рост бифидобактерий кишечника [21] и может приостанавливать рост патогенных бактерий [22, 23]. Инулин также стимулирует иммунную систему, повышает поглощение полезных минералов (в особенности кальция), уменьшает риск атеросклероза и модулирует уровни инсулина и глю-кагона - гормонов углеводного обмена [24]. Физиологические эффекты инулина (рис. 4) являются, по всей видимости, результатом воздействия продуктов метаболизма инулина на клеточные белки.
Дополнение диеты фруктанами типа инулина приводит к уменьшению рН в слепой кишке и увеличению в ней уровней короткоцепочечных карбоновых кислот - уксусной, бутиловой и пропионо-вой. Эффекты инулина на адсорбцию кальция (и, в меньшей степени, магния [26]) могут быть связаны со снижением рН. Понижение уровня триглицеридов в крови и печени происходит через сокращение секреции липопротеина очень низкой плотно-
Рис. 4. Физиологические эффекты инулина. ГИП, глюкозозависимый инсулинотропный пептид; ГПП1, глюкагоноподобный пептид-1
Инулин
Увеличение уровней у ГИП, ГПП1
Модулирование уровней инсулина и глюкагона
\ Ингибирование
\ ферментов
Снижение активности липогенных ферментов
\
Понижение триглицеридов ___________крови
Бифидобактерии толстого кишечника
Пропионовая кислота
Уменьшение уремии
у
Ингибирование
ксантиноксидазы
Уменьшение pH в слепой кишке4
Уменьшение риска ' атеросклероза
Увеличение
адсорбции
кальция
сти (ЛПОНП) из печени в результате снижения активности липогенных ферментов. Активность этих ферментов снижается либо через непосредственное ингибирование метаболитами инулина, или же через изменение экспрессии генов [24]. Альтернативное объяснение снижения активности ферментов предполагает изменение уровней глюкозозависимого инсулинотропного пептида (ГИП) и глюка-гоноподобного пептида-1 (ГПП1). Эти два пептида влияют на метаболизм липидов, и их уровни увеличиваются в слепой кишке при кормлении крыс олигофруктозой [27]. Уменьшение уремии на диете богатой инулином [28] может быть связано с увеличением уровня пропионовой кислоты, важного продукта бактериальной ферментации инулина или же с ингибированием ксантиноксидазы, образующей мочевую кислоту из пуринов.
Содержание полифенольных веществ в СЭА (в том числе в препарате Хофитол) изучалось в ряде исследований. Производные кофеинохиновой кислоты и флавоноиды являются, по всей видимости, основными группами полифенольных веществ [29]. Более 45 таких веществ были выявлены в масс-спектрах СЭА. Среди них - кофеинохиновая кислота, а также лютеолин, глюкоуронид лютео-лина, галактозид лютеолина, кверцетин и глико-зиды кверцетина [30, 31]. Более подробный список соединений включает апигенин, лютеолин, люте-олин-4-глюкозид, лютеолин-7-гентиобиозид, цина-розид, сколимозид, космозид, кверцетин, рутин, хлорогеновую кислоту, кофеиновую кислоты, изо-хлорогеновые кислоты, наряду с более редкими скополетином, гесперитином и гесперидозидом [32]. Эти исследования указали, что основными полифенольными составляющими Хофитола и других препаратов СЭА являются гидроксикорич-ные кислоты, такие как хлорогеновая, кофеиновая, феруловая, кофеинохиновая, а также флаво-ноиды лютеолин, апигенин и др. [5].
Гидроксикоричные кислоты характеризуются химической структурой, включающей пропионовую кислоту с замещающим фенольным кольцом (рис. 5). Анализ различных экстрактов артишока по-
Рис. 5. Общая химическая структура гидроксикоричных кислот.
В качестве заместителей R1, R2 могут выступать ^ OH, OCH3 (например, кофеиновая кислота соответствует R1 = OH, R2 = ^
І.П
I
го
£
,сх
ПРЕПАРАТЫ РАСТИТЕЛЬНОГО ПРОИСХОЖДЕНИЯ
казал, что хлорогеновая кислота представлена практически во всех исследованных образцах [33]. Эта кислота - одно из основных фенольных соединений, обнаруженных во многих растениях, в том числе в кофе и в артишоках. Помимо антиоксидантного эффекта, хлорогеновая кислота также замедляет освобождение глюкозы в крови после приёма пищи и ингибирует глюкоза-6-фосфатазу, уменьшая, таким образом, печёночный гликогенолиз.
Хлорогеновая кислота является производным кофеиновой кислоты (рис. 6) и получается после конденсации последней с гексановым циклом хи-новой кислоты. Кофеиновая кислота - антиоксидант обнаруженный не только в артишоках, но и в экстрактах многих других растений. Подкожные инъекции кофеиновой кислоты значительно сокращают метастазы печени и демонстрируют антимитогенные, противовоспалительные и иммуномодулирующие свойства [34]. Кофеиновая кислота снижает на 95 % уровень афлатоксина, синтезируемого патогенной грибковой флорой, в том числе плесенью. Афлатоксин - канцероген утверждённый ВОЗ.
Феруловая кислота - метилированная форма кофеиновой кислоты (лат. ferula - гигантский укроп). Феруловая кислота - компонент лигноцел-люлозы и связывает лигнин с полисахаридами, придавая жёсткость стенкам растительных клеток. Она является антиоксидантом, проявляющим про-апоптотический эффект у раковых клеток.
Сколимозид и скополетин (рис. 6) - циклизован-ные формы феруловой кислоты. Скополетин был впервые обнаружен в растениях рода Scopolia (названных в честь итальянского врача 18 века Дж. Скополи). Это вещество нормализует артериальное давление (высокое понижает, низкое повышает). Скополетин и его производные характеризуются противовоспалительным эффектом и повышают уровень серотонина - основного эндогенного антидепрессанта, уменьшающего уровень тревоги.
Цинарин, цианидин и цинаропикрин являются более сложными производными кофеиновой кислоты (см. рис. 6). Названия этой группы веществ идут от латинского термина Cynara, обозначающего название рода артишоков. Артишок популярен за нежно-горьковатый вкус, который обусловлен, главным образом, химическим соединением под названием цинарин. Цинарин (1,5-дикофеинохиновая кислота) приводит к увеличению эвакуации желчи и снижению уровня холестерина. Установлено, что антиоксидантная активность цианидина сильнее, чем витамина Е, С и ресвератрола (известного фитоалексина, выделенного из красного винограда). Цинарин
Таблица 2. Флавоноидные антиоксиданты экстрактов артишока
Флавоноид Физиологические эффекты
Лютеолин Противовоспалительный, стимулирование метаболизма, вазодилатация
Апигенин Препятствует производству и секреции провоспалительных цитокинов, вазодилатация
Гесперидин Снижает содержание общего холестерина и АД, оказывает противовоспалительный и антисептический эффект
Кверцетин Противовоспалительное действие, игибирование цитохрома CYP3A4
Рутин Транспорт минералов, укрепляет капилляры, снижает цитотоксичность окисленных форм ЛПНП
также индуцирует апоптоз раковых клеток. Производное цианидина, цианидин-3-(6''-малонил)-глюко-зид - основной антоцианом, обнаруженный во всех проанализированных пробах экстракта артишока [35]. Было показано, что цинаропикрин преодолевает спазмирующее действие ацетилхолина на сфинктеры тонкого кишечника. Спазмолитический эффект цинаропикрина сравним с эффектом папаверина [36]. Эксперименты на мышах показали, что цинаропикрин способствует понижению уровня триглицеридов в крови [37].
Биофлавоноиды лютеолин и апигенин являются известными антиоксидантами, выделенными из артишоков, входящими в состав препарата Хофитол (табл. 2). Лютеолин предотвращает воспаление и способствует метаболизму углеводов. Хроматографический анализ показал наличие свободного лю-теолина и его моноглюкоуронида в сыворотке крови после употребления лютеолина [38]. Использование очищенного лютеолина (1 мкмоль) показывает антиоксидантную эффективность, эквивалентную 20 мкг/мл экстракта артишоков [39]. Апигенин был также обнаружен в экстрактах петрушки и сельдерея. Как и большинство флавоноидов, апигенин является антиоксидантом и обладает противовоспалительными и противоопухолевыми свойствами. Апигенин может блокировать формирование мочевой кислоты. Лютеолин и апигенин препятствуют производству и секреции провоспалительных цито-кинов ФНО-альфа и интерлейкинов ИЛ-1 бета, ИЛ-6, ИЛ-4, ИЛ-13 [41]. Апигенин понижает экпрес-сию генов фактора роста эпителия сосудов (ген VEGF) и фактора индуцированного гипоксией (ген Н№-1) [42*. Артишок и его основные биофлавоноид-ные компоненты лютеолин и апигенин улучшают релаксацию аорты. Скармливание пожилым крысам дикого артишока (10 мг полифенолов в день на 1 килограмм массы тела) значительно улучшает вазодинамику (до степени молодых животных) [43]. Флавоноиды лютеолин и цинарозид увеличивают активность промотера гена эндотелиальной синта-зы оксида азота [41].
Среди других важных биофлавоноидов в экстрактах артишока были обнаружены гесперидин, кверцетин и рутин. Гесперидин является антиоксидантом класса флаванонов и снижает содержание общего холестерина [44, 45], артериальное давление, а также обладает антисептическим и противовоспалительным эффектами [46]. Кверцетин является одним из наиболее активных флавоноидных антиоксидантов. Его противовоспалительное действие заключается в замедлении синтеза и секреции гистамина, он также может ингибировать фермент липоксигеназу. Кверцетин является мощным ингибитором цитохрома CYP3A4, который деградирует большинство лекарств и, таким образом, может потенцировать более высокие уровни этих лекарств в плазме крови.
Экстракты артишоков богаты минералами и микроэлементами: прежде всего, кальцием, кали-
Y
h
Таблица 3. Усреднённые содержания ионов металлов в роде цинаровых [47] и в Хофитоле по результатам авторов**
Элемент Содержание элементов в цинаровых Содержание элементов в препарате Хофитол
Макроэлементы
Ca ~11772 ~ 572
Mg ~ 3859 ~82705
S * ~ 848
Si * ~ 783
Микроэлементы
Fe ~ 123,7 ~ 47
Mn ~ 63,2 ~ 0,76
Zn ~ 26,5 ~ 1,72
Cu ~ 8 ~ 3,65
Cr * ~ 0,98
Se * ~ 0,03
Ge * ~ 0,027
Rb * ~ 0,089
V * ~ 0,95
Co * ~ 0,33
Ni * ~ 0,76
Ag * ~ 0,005
I * ~ 1,75
Au * ~ 0,016
Примечание. * - нет данных; ** - концентрация элементов оценена методом масс-спектрометрии с ионизацией в индуктивно-связанной плазме, на приборе «VG Plasma Quad PQ2 Turbo» (Англия), единицы измерения мкг/г сухой массы
ем, магнием и железом. В особенности отношение калия к натрию очень велико, что положительно сказывается на солевом обмене. Относительные содержания катионов изменяются по ряду К > М§ > N3 > Fe > Zn > Си. Интересно, что в стандартизированном экстракте артишока (препарат Хо-фитол) обнаружены устойчивые количества магния и серы (в 1 таблетке Хофитола массой 200 мг ~ содержится около 16,5 мг магния и 0,17 мг серы). Не менее важен факт наличия в препарате ультрамикроэлементов (йод, селен), а также эссенци-альных элементов, участвующих в регуляции углеводного обмена (хром, ванадий, цинк, марганец и уже упомянутый выше селен). В препарате присутствуют следовые количества золота и серебра - элементов, имеющих отчётливые иммуномодулирующие роли. Ориентировочное содержание различных эссенциальных и токсических микроэлементов в артишоках, выращенных на европейской почве, приведены в таблице 3. Эти разновидности артишоков также характеризуются повышенным содержанием биоактивного марганца.
Фармакокинетические и фармакодинамические исследования экстрактов артишока и Хофитола
Фармакокинетика Хофитола, других СЭА и кулинарных форм артишока была изучена у людей и на моделях животных. После употребления ва-рённых артишоков, максимальная концентрация хлорогеновой кислоты в плазме увеличилась до 6,4 нг/мл через 1 час после еды и спала до нуля через 2 часа. Пик концентрации кофеиновой кислоты в плазме (19,5 нг/мл) был достигнут в течение 1 часа после еды, в то время как профиль концентрации феруловой кислоты был двухфазным (максимум 6,4 нг/мл после одного часа, затем максимум 8,4 нг/мл после 8 часов). Наблюдался значительный рост уровней дигидрокофеиновой и дигидроферуловой кислот после 8 ч. [48]. В исследованиях фармакокинетики экстрактов артишока у человека [49, 50] основными метаболитами, обнаруженными в плазме крови, оказались производные гидроксикоричной кислоты (кофеиновая, дигидрокофеиновая, феруловая, дигидроферуло-вая, изоферуловая кислоты), а также лютеолин. Вообще, эфиры кофеиновой кислоты, содержащи-
еся в экстракте артишока, адсорбируются, мета-болизируются и экскретируются как метилированные производные фенольных кислот, таких как феруловая кислота и кислот с остаточными антиоксидантными возможностями (дигидрофе-руловая и др.) [51].
Фармакодинамические исследования указывают на желчегонный, гепатопротекторный, антиокси-дантный, мягкий мочегонный, антиацетемический и гипохолестеринемический эффекты СЭА. Исследования на моделях животных показали значительное увеличение оттока желчи при использовании СЭА [52]. Добавление экстрактов артишока к пище снижает потери клеточного глутатиона [53]. Экстракты замедляют окисление ЛПНП дозозависимым образом [39]: большие дозы более эффективны. Высокие дозы водной настойки из листьев артишока препятствуют биосинтезу холестерина. Действующим началом в данном случае является комплексное воздействие лютеолина, цинарозида и хлорогеновой кислоты. Для этого ингибирования биосинтеза холестерина в печени необходимо высвобождение лютеолина из его гликозидов, зависимое от активности бета-глюкозидазы [54]. Ингибирование биосинтеза холестерина является, вероятно, результатом специфического блокирования активации гидроксиметиглутарил-КоА-редуктазы инсулином. Как известно, именно гидроксимети-глутарил-КоА-редуктаза ингибируется статинами, известной группой антилипидных препаратов. Биологически активные компоненты экстрактов артишока не взаимодействуют напрямую с данным ферментом как статины, а блокируют активацию фермента инсулином, не воздействуя на другие ин-сулин-зависимые явления (такие как синтез молочной кислоты). Блокирование активации особенно эффективно в экстрактах с большей концентрацией цинарозида (лютеолин-7-О-глюкозид) и лютео-лина, тогда как хлорогеновая кислота менее эффективна [55].
Доказательная медицина Хофитола -стандартизированного экстракта артишока
Ряд исследований доказательной медицины указывают на положительное влияние СЭА (в т. ч. Хо-фитола) на атеросклероз, диспепсию и гестоз у беременных. В исследовании [56] липидного профиля 75 добровольцев, участвующие в изучении, ежедневно употребляли 1280 мг стандартизированного СЭА в течение 12 недель. Общее содержание холестерина плазмы снизилось в группе на препарате в среднем на 4,2 % и увеличилось в контрольной группе в среднем на 1,9 % (Р = 0,025) [56]. В другом исследовании 143 взрослых пациента с начальными уровнями общего холестерина > 7,3 ммоль/л (> 280 мг/дл) ежесуточно в течение 6 недель принимали 1800 мг сухого экстракта артишока или плацебо. Уменьшение общего холестерина в группе СЭА составило 19 % по сравнению с 8,6 % в группе плацебо [57] (Р < 0,05). Применение СЭА позволило сократить общее содержание холестерина от 7,74 ммоль/л до 6,31 ммоль/л после курса в 42 дня. В контрольной группе холестерин изменялся от 7,69 ммоль/л до 7,03 ммоль/л в среднем по группе (р = 0,00001) [58]. Наконец, исследование 18 умеренногиперлипидемических пациентов указало на сокращение общего холестерина (261 мг/дл, плацебо - 244 мг/дл, р < 0,05), увеличение артериального кровотока вследствие увеличения вазоди-латации, а также снижение маркеров воспале-ния/тромбообразования таких как VCAM-1 [59].
Применение СЭА при синдроме раздражённого кишечника свидетельствует о значительном улучшении самочувствия пациентов от характерного для данного заболевания «перемежающегося запо-
LO
I
чГ
го
g
I ПРЕПАРАТЫ РАСТИТЕЛЬНОГО ПРОИСХОЖДЕНИЯ
т
Рис. 7. Физиологические эффекты применения Хофитола у беременных___________________________________________
Улучшение внутриутробного состояния и двигательной активности плода
Увеличение кислородного потока к плоду
Улучшение индекса де Ритиса
Увеличение
пропионовой
кислоты
\
Гепатопротекция X *
Ингибирование / ксанти ноксидазы
Снижение
уремии
Снижение
уровня
билирубина
Нормализация
стула
Профилактика отёчно-протеинурической формы гестоза
ра/диареи» к «нормальному стулу» (р < 0,001) [60]. Общее улучшение симптоматики диспепсии в течение 6 недель было значительно больше у принимавших СЭА, чем в группе плацебо (общий балл оценки состояния 8,3 против 6,7 в группе плацебо, р < 0,01). Кроме того, пациенты принимавшие СЭА, показали значительно большее улучшение общего самочувствия по сравнению с контрольной группой (р < 0,01) [61, 62].
В нашей стране существует единственный препарат на основе СЭА - препарат Хофитол (производство Rosa-phytopharma, Франция). Данный препарат выпускается в таблетках, покрытых оболочкой, содержащих в 1 таблетке 200 мг СЭА, в растворах для инъекций по 5 мл, содержащих 100 мг СЭА в 1 мл, и в растворах для приёма внутрь, содержащих 200 мг на 1 мл раствора. По данным исследований фирмы-производителя, препарат эффективен при лечении хронических нефритов, терапии выраженных нарушений функций почек, олигоурии при сердечной недостаточности и циррозе печени. Хофи-тол также используют для снижения уровня ацето-немии у беременных [63, 64]. В ряде российских исследований было установлено, что применение препарата Хофитол положительно воздействует на проявления гестоза у беременных (рис. 7).
При применении Хофитола у 72 из 124 беременных частота случаев отёчно-протеинурической формы гестоза составила 8,3 % у принимавших препарат и 15,4 % - в группе сравнения [64]. Степень тяжести гестоза до и после проведённого лечения оценивалась соответственно 7,1 и 6,2 баллов при исследовании 30 беременных в сроке гестации 32-38 недель [64]. Применение препарата также увеличивало кислородообеспечение плода на 11 %, улучшало внутриутробное состояние и двигательную активность плода [65, 66] и приводило к снижению уровня билирубина на 37 % [64].
В исследовании [66] также наблюдалось улучшение индекса де Ритиса от 1,2 к 1,3, что свидетельствует о гепатопротективном эффекте применения препарата. Хофитол в составе комплексной терапии используется как для лечения плацентарной недостаточности у беременных высокого перинатального риска [67], у женщин с заболеваниями сердечно-сосудистой системы [68], а также для проведения эффективной прегравидарной подготовки у многорожавших женщин с гестозом тяжёлой степени и железодефицитной анемией [69]. Проведены первые исследования, демонстрирующие значимый эффект при включении Хофи-тола в комплексное лечение гиперпластических процессов в эндометрии у женщин с миомой матки [70] и для коррекция метаболических нарушений у женщин перименопаузального периода [71].
Важной особенностью СЭА и препарата Хофи-тол является безопасность применения, возмож-
ность использования не только во время беременности [63], но и без возрастных ограничений [72], а также у детей [73-78]. Единственным противопоказанием для назначения СЭА является непроходимость желчных путей.
Имеются единичные отечественные работы, показавшие эффективность сочетанного использования Хофитола и противовирусной терапии при вирусных гепатитах [79], Хофитола и нефро-протекторов [80]. Так, терапия Хофитолом, обладающим мягким мочегонным и гипоазотемиче-ским воздействием, совместно с препаратом Ка-нефрон Н (комбинация травы золототысячника, корня любистока, листьев розмарина) также с мочегонным, противовоспалительным, антимикробным и спазмолитическим действием у 34 детей с рецидивирующими, трудно поддающимися лечению инфекциями мочевой системы, протекавшими на фоне частых ОРВИ, очагов хронической инфекции ЛОР-органов, и патологии пищеварительной системы (дискинезии желчевыводящих путей), показала преимущества комбинированной терапии [80]. В работе отмечен синергидный эффект, нефропротекторный эффект Хофитола и Канефрона Н. При этом выявлена положительная клиническая динамика, улучшение по лабораторным критериям (улучшение выделительной и/или секреторной функций почек по данным радиоизо-топной ренографии) [80], в т. ч. и у детей с тубу-лоинтерстициальными поражениями почек [78]. Сочетанная терапия Хофитолом и специфической противовирусной интерферонотерапии (использовались а-2а интерфероны - Реаферон, Роферон А и а-2в интерфероны - Интрон А и Реальдерон) при лечении вирусных гепатитов А, В, С, В + С, алкогольного цирроза печени [83], исхода вирусного гепатита, поражения печени при употреблении наркотиков также имеет синергидный потенциал. Курсовая терапия препаратом приводила к снижению горечи во рту по утрам, уменьшению тяжести в эпигастрии и болей в правом подреберье, явлений холестаза, размеров печени, кожного зуда, бессонницы, депрессии, нормализации аппетита, при снижении цитолитической активности (улучшение показателей уровней АлАТ, АсАТ), общего билирубина, общего холестерина. Эффект терапии Хофитолом подтверждался при сцинтигра-фии печени методом эмиссионной компьютерной томографии [83].
Имеется положительный клинический опыт применения курса Хофитола у геронтологических пациентов с хроническими диффузными заболеваниями печени (стеатоз печени), характеризующимся отложением триглицеридов в гепатоците, инициирующим и отягчающим атеросклероз. Терапия сопровождалась значимым снижением уровней триглицеридов, билирубина, АлАТ, АсАТ, гамма-глутаматтранспептидазы и не оказывала влияния на уровни общего белка, альбумина и гамма-глобулина [84].
В исследованиях [85-86] зафиксирована способность Хофитола увеличивать связывание эндотоксинов у пожилых и старых пациентов. Сниженная эн-доксинсвязывающая способность - важный фактор эндоинтоксикации и старения ЖКТ, особенно в пожилом и старческом возрасте; является важным критерием для оценки биологического возраста [87].
Заключение
Благодаря значительному содержанию фрукта-нов и полифенольных соединений типа гидро-ксикоричных кислот и флавоноидов, экстракты артишока обладают мощным антиоксидантным потенциалом. Помимо антиоксидантного эффекта, оказывающего положительное влияние на кар-
ХОФИТОЛ
лекарственный препарат растительного происхождения
# Г f V
Широко применяется в гастроэнтерологии, педиатрии, акушерстве и гинекологии
ХОФНТОЛ
ГЕПАТОПРОТЕКТОР
ХОЛЕРЕГИК
АНТИОКСИДАНТ
НЕФРОПРОТЕКГОР
ФРАНЦИЯ
Представительство в России: ФИК Медикаль www.ficmedical.ru тел.:+7 (495) 258-20-06 e-mail: fmv@aha.ru
I ПРЕПАРАТЫ РАСТИТЕЛЬНОГО ПРОИСХОЖДЕНИЯ
диоваскулярную, пищеварительную и другие системы организма, индивидуальные биохимические компоненты экстрактов непосредственно модулируют работу этих физиологических систем. В частности, как сами экстракты, так и их основные компоненты проявляют гепатопротекторный, иммуномодулирующий и гипохолестерический эффекты на физиологию человека и на моделях животных. В данной статье представлен систематический анализ биохимического состава экстрактов артишока и приведены возможные механизмы действия биологически активных составляющих экстрактов, стандартизированных экстрактов артишока и лекарственного препарата Хофитол на основе СЭА, имеющего положительную клиническую историю в России и в странах Европы. В ряде случаев, данные экспериментальной фармакологии подтверждаются результатами клинических исследований доказательной медицины.
Литература
1. ThaysenA.C., Bakes W.E., GreenB.M. On the nature of the carbohydrates found in the Jerusalem artichoke // Biochem J. 1929; 23: 3: 444-455.
2. Hammerl H., Picheler O. Possibility of causal treatment of bile duct diseases with an artichoke preparation // Wien Med Wochenschr. 1957; 107: 25-26: 545-546.
3. Hammerl H., Pichler O. Studies on the effects of an artichoke extract on the serum lipids with regard to the prophylaxis of arteriosclerosis // Wien Med Wochenschr. 1959; 109: 853-855.
4. Juzyszyn Z., Czerny B., Pawlik A., Drozdzik M. Effect of artichoke extract (Cynara scolymus L.) on palmitic-1-14C acid oxidation in rats // Mol Nutr Food Res. 2008; 52: 5: 589-594.
5. ZhuX., Zhang H., Lo R. Phenolic compounds from the leaf extract of artichoke (Cynara scolymus L.) and their antimicrobial activities // J Agric Food Chem. 2004; 52: 24: 7272-7278.
6. Zhu X.F., Zhang H.X., Lo R. Antifungal activity of Cynara scolymus L. extracts // Fitoterapia. 2005; 76: 1:108-111.
7. Skarpanska-Stejnborn A., Pilaczynska-Szczesniak L., Basta P., Deskur-Smielcka E., Horoszkiewicz-Hassan M. The influence of supplementation with artichoke (Cynara scolymus L.) extract on selected redox parameters in rowers // Int J Sport Nutr Exerc Metab. 2008; 18: 3: 313-327.
8. Juzyszyn Z., Czerny B., Pawlik A., Drozdzik M. The effect of artichoke (Cynara scolymus L.) extract on ROS generation in HUVEC cells //Phytother Res. 2008; 22: 9: 1159-1161.
9. Grande S., Bogani P., de Saizieu A., Schueler G. et al. Vasomodulating potential of mediterranean wild plant extracts //J Agric Food Chem. 2004; 52: 16: 5021-5026.
10. Jimenez-Escrig A., Dragsted L.O., Daneshvar B., Pulido R. et al. In vitro antioxidant activities of edible artichoke (Cynara scolymus L.) and effect on biomarkers of antioxidants in rats //J Agric Food Chem. 2003; 51: 18: 5540-5545.
11. Ferracane R., Pellegrini N., Visconti A., Graziani G. et al. Effects of different cooking methods on antioxidant profile, antioxidant capacity, and physical characteristics of artichoke // J Agric Food Chem. 2008; 56: 18: 8601-8.
12. Bellosta S., Bogani P., Canavesi M., Galli C. et al. Mediterranean diet and cardioprotection: Wild artichoke inhibits metalloproteinase 9 // Mol Nutr Food Res. 2008; Mol Nutr F.
13. MehmetcikG., OzdemirlerG., Kocak-TokerN., Cevikbas U., UysalM. Effect of pretreatment with artichoke extract on carbon tetrachloride-induced liver injury and oxidative stress // Exp Toxicol Pathol. 2008; 60: 6: 475-80 Epub 2008 Ju.
14. Miccadei S., Di Venere D., Cardinali A., Romano F. et al. Antioxidative and apoptotic properties of polyphenolic extracts from edible part of artichoke (Cynara scolymus L.) on cultured rat hepatocytes and on human hepatoma cells // Nutr Cancer. 2008; 60: 2: 276-283.
15. Nadova S., Miadokova E., Mucaji P., Grancai D., Cipak L. Growth inhibitory effect of ethyl acetate-soluble fraction of Cynara cardunculus L. in leukemia cells involves cell cycle arrest, cytochrome c release and activation of caspases // Phytother Res. 2008; 22: 2: 165-168.
16. Griffaut B., Debiton E., Madelmont J.C., Maurizis J.C., Ledoigt G. Stressed Jerusalem artichoke tubers (Helianthus tuberosus L.) excrete a protein fraction with specific cytotoxicity on plant and animal tumour cell // Biochim Bio-phys Acta. 2007; 1770: 9: 1324-30 Epub 2007 J.
17. PreziosiP., Loscolzo B. Experimental evaluation of 1,4-dicaffeiylquinic acid, the active principle of artichoke // Arch Ital Sci Farmacol. 1957; 7: 4: 249-296.
18. Nichiforesco E., Coucou V. On the determination of o-dihydrophenols of caffeic acid type present in artichoke leaves (Cynara scolymus L.) // Ann Pharm Fr. 1965; 23: 6: 419-427.
19. DranikL.I. On Polyphenol compounds of Artichoke (Synara Scopolymus L.) II Ectraction of Synaine salts // Med.Prom SSSR, 1965; 73: 13-15.
20. Dranik L.I., Chernobai V.T., Kolesnikov D.G. On Polyphenol compounds of Artichoke (Synara Scopolymus L.) II Ectraction of Synaine salts // Med.Prom SSSR. 1964; 18: 23-27.
21. Gibson G.R., Beatty E.R., Wang X., Cummings JH. Selective stimulation of bifidobacteria in the human colon by oligofructose and inulin // Gastroenterology. 1995; 108: 4: 975-982.
22. Kleessen B., Schwarz S., Boehm A., Fuhrmann H. et al. Jerusalem artichoke and chicory inulin in bakery products affect faecal microbiota of healthy volunteers // Br J Nutr. 2007; 98: 3: 540-9 Epub 2007 Apr.
23. Buddington K.K., Donahoo J.B., Buddington R.K. Dietary oligofructose and inulin protect mice from enteric and systemic pathogens and tumor inducers // J Nutr. 2002; 132: 3: 472-477.
24. KaurN., Gupta AK. Applications of inulin and oligofructose in health and nutrition.// J Biosci. 2002;27(7):703-714.
25. Lopez-Molina D, Navarro-Martinez MD, Rojas Melgarejo F, Hiner AN, Chazarra S, Rodriguez-Lopez JN. Molecular properties and prebiotic effect of inulin obtained from artichoke (Cynara scolymus L.) // Phytochemistry. 2005; 66: 12:1476-1484.
26. Ohta A., Ohtuki M., Takizawa T., Inaba H. et al. Effects of fructooligosac-charides on the absorption of magnesium and calcium by cecectomized rats // Int J Vitam Nutr Res. 1994; 64: 4: 316-323.
27. Roberfroid M.B. Inulin-type fructans: functional food ingredients // J Nutr. 2007; 137: 11 Sup: 2493S-2502S.
28. Delzenne N., Aertssens J., Verplaetse H., Roccaro M. et al. Effect of fermentable fructo-oligosaccharides on mineral, nitrogen and energy digestive balance in the rat // Life Sci. 1995; 57: 17: 1579-1587.
29. Li H., Xia N., Brausch I., Yao Y., Forstermann U. Flavonoids from artichoke (Cynara scolymus L.) up-regulate endothelial-type nitric-oxide synthase gene expression in human endothelial cells // J Pharmacol Exp Ther. 2004; 310: 3: 926-32 Epub 2004 Ma.
30. Sanchez-Rabaneda F., Jauregui O., Lamuela-Raventos R.M., Bastida J. et al. Identification of phenolic compounds in artichoke waste by high-performance liquid chromatography-tandem mass spectrometry // J Chromatogr A. 2003; 1008: 1: 57-72.
31. Perez-Garcia F., Adzet T., Canigueral S. Activity of artichoke leaf extract on reactive oxygen species in human leukocytes // Free Radic Res. 2000; 33: 5: 661-665.
32. Hinou J., Harvala C., Philianos S. Polyphenolic substances of Cynara scolymus L. leaves // Ann Pharm Fr. 1989; 47: 2: 95-98.
33. Schutz K., Muks E., Carle R., Schieber A. Quantitative determination of phenolic compounds in artichoke-based dietary supplements and pharmaceuticals by high-performance liquid chromatography // J Agric Food Chem. 2006; 54: 23: 8812-8817.
34. Peppercorn M.A., Goldman P. Caffeic acid metabolism by gnotobiotic rats and their intestinal bacteria // Proc Natl Acad Sci U S A. 1972; 69: 6: 1413-1415.
35. Schutz K., Persike M., Carle R., Schieber A. Characterization and quantification of anthocyanins in selected artichoke (Cynara scolymus L.) cultivars by HPLC-DAD-ESI-MSn // Anal Bioanal Chem. 2006; 384: 7-8: 1511-7 Epub 2006 Ma.
36. Emendorfer F., Emendorfer F., Bellato F., Noldin V.F. et al. Antispas-modic activity of fractions and cynaropicrin from Cynara scolymus on guinea-pig ileum // Biol Pharm Bull. 2005; 28: 5: 902-904.
37. Shimoda H., Ninomiya K., Nishida N., Yoshino T. et al. Anti-hyperlipi-demic sesquiterpenes and new sesquiterpene glycosides from the leaves of artichoke (Cynara scolymus L.): structure requirement and mode of action // Bioorg Med Chem Lett. 2003; 13: 2: 223-228.
38. Shimoi K., Okada H., Furugori M., Goda T. et al. Intestinal absorption of luteolin and luteolin 7-O-beta-glucoside in rats and humans // FEBS Lett. 1998; 438: 3: 220-224.
39. Brown J.E, Rice-Evans C.A. Luteolin-rich artichoke extract protects low density lipoprotein from oxidation in vitro // Free Radic Res. 1998; 29: 3: 247-255.
40. Hougee S., Sanders A., Faber J., Graus Y.M. et al. Decreased pro-inflammatory cytokine production by LPS-stimulated PBMC upon in vitro incubation with the flavonoids apigenin, luteolin or chrysin, due to selective elimination of monocytes/macrophages // Biochem Pharmacol. 2005; 69: 2: 241-8 Epub 2004 Nov.
41. Hirano T., Higa S., Arimitsu J., Naka T. et al. Flavonoids such as luteolin, fisetin and apigenin are inhibitors of interleukin-4 and interleukin-13 production by activated human basophils // Int Arch Allergy Immunol. 2004; 134: 2: 135-40 Epub 2004 Ma.
42. Fang J., Xia C., Cao Z., Zheng J.Z. et al. Apigenin inhibits VEGF and HIF-1 expression via PI3K/AKT/p70S6K1 and HDM2/p53 pathways // FASEB J. 2005; 19: 3: 342-353.
43. Rossoni G., Grande S., Galli C., Visioli F. Wild artichoke prevents the age-associated loss of vasomotor function // J Agric Food Chem. 2005; 53: 26: 10291-10296.
h
44. Monforte M.T., Trovato A., Kirjavainen S., Forestieri A.M. etal. Biological effects of hesperidin, a Citrus flavonoid. (note II): hypolipidemic activity on experimental hypercholesterolemia in rat // Farmaco. 1995; 50: 9: 595-599.
45. Ohtsuki K., Abe A., Mitsuzumi H., Kondo M. et al. Glucosyl hesperidin improves serum cholesterol composition and inhibits hypertrophy in vasculature // J Nutr Sci Vitaminol (Tokyo). 2003; 49: 6: 447-450.
46. Emim J.A., Oliveira A.B., Lapa A.J. Pharmacological evaluation of the anti-inflammatory activity of a citrus bioflavonoid, hesperidin, and the isoflavonoids, duartin and claussequinone, in rats and mice // J Pharm Pharmacol. 1994; 46: 2: 118-122.
47. Razic S., Dogo S., Slavkovic L. Investigation on bioavailability of some essential and toxic elements in medicinal herbs // Nat Med (Tokyo). 2008; 62: 3: 340-4 Epub 2008 Apr.
48. Azzini E., Bugianesi R., Romano F., Di Venere D. et al. Absorption and metabolism of bioactive molecules after oral consumption of cooked edible heads of Cynara scolymus L.in human subjects: a pilot study //Br J Nutr. 2007; 97: 5: 963-969.
49. Wittemer S.M., Veit M. Validated method for the determination of six metabolites derived from artichoke leaf extract in human plasma by high-performance liquid chromatography-coulometric-array detection // J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci. 2003; 793: 2: 367-375.
50. Wittemer S.M., Ploch M., Windeck T., Muller S.C. et al. Bioavailability and pharmacokinetics of caffeoylquinic acids and flavonoids after oral administration of Artichoke leaf extracts in humans // Phytomedicine. 2005; 12: 1-2: 28-38.
51. Rechner A.R., Pannala A.S., Rice-Evans C.A. Caffeic acid derivatives in artichoke extract are metabolised to phenolic acids in vivo // Free Radic Res. 2001; 35: 2: 195-202.
52. Saenz Rodriguez T., Garcia Gimenez D., de la Puerta Vazquez R. Choleretic activity and biliary elimination of lipids and bile acids induced by an artichoke leaf extract in rats // Phytomedicine. 2002; 9: 8: 687-693.
53. Gebhardt R. Antioxidative and protective properties of extracts from leaves of the artichoke (Cynara scolymus L.) against hydroperoxide-induced oxidative stress in cultured rat hepatocytes // Toxicol Appl Pharmacol. 1997; 144: 2: 279-286.
54. Gebhardt R. Inhibition of cholesterol biosynthesis in HepG2 cells by artichoke extracts is reinforced by glucosidase pretreatment // Phytother Res. 2002; 16: 4: 368-372.
55. Gebhardt R. Inhibition of cholesterol biosynthesis in primary cultured rat hepatocytes by artichoke (Cynara scolymus L.) extracts // J Pharmacol Exp Ther 1998; 286: 3: 1122-1128.
56. Bundy R., Walker A.F., Middleton R.W., Wallis C. et al. Artichoke leaf extract (Cynara scolymus) reduces plasma cholesterol in otherwise healthy hypercholesterolemic adults: a randomized, double blind placebo controlled trial // Phytomedicine. 2008; 15: 9: 668-675.
57. Englisch W., Beckers C., Unkauf M., Ruepp M. et al. Efficacy of Artichoke dry extract in patients with hyperlipoproteinemia // Arzneimittelforschun 2000; 50: 3: 260-265.
58. Pittler M.H., Thompson C.O., Ernst E. Artichoke leaf extract for treating hypercholesterolaemia // Cochrane Database Syst Rev. 2002; 3: CD003335.
59. Lupattelli G., Marchesi S., Lombardini R., Roscini A.R. et al. Artichoke juice improves endothelial function in hyperlipemia // Life Sci. 2004; 76: 7: 775-782.
60. Bundy R., Walker A.F., Middleton R.W., Marakis G. et al. Artichoke leaf extract reduces symptoms of irritable bowel syndrome and improves quality of life in otherwise healthy volunteers suffering from concomitant dyspepsia: a subset analysis // J Altern Complement Med. 2004; 10: 4: 667-669.
61. Holtmann G., Adam B., Haag S., Collet W. et al. Efficacy of artichoke leaf extract in the treatment of patients with functional dyspepsia: a six-week placebo-controlled, double-blind, multicentre trial // Aliment Pharmacol Ther. 2003; 18: 11-12: 1099-1105.
62. Marakis G., WalkerA.F., Middleton R.W., Booth J.C. etal. Artichoke leaf extract reduces mild dyspepsia in an open study // Phytomedicine. 2002; 9: 8: 694-699.
63. Мурашко Л.Е. Бурлев В.А., Клименченко Н.И. Применение Хофито-ла при беременности // Проблемы беременности 2000; 1: 69.
64. Патсаев Т.А., Мамедалиева Н.М., Ильясова Н.Т., Леонович О.С. и др. Применение хофитола для профилактики тяжёлых форм гестоза // Росс. Вестн. Акушера-гинеколога. 2006; 3: 52-57.
65. Башмакова Н.В., Севостьянова О.Ю., Атаянц К.М., Шипицина Е.А.
Примененияе Хофитола с целью коррекции липидного обмена у женщин в третьем триместре беременности // Практикующий врач. 2004; 4: 12-14.
66. Кира Е.Ф., Беженарь В.Ф. Хофитол в лечении ОПГ-гестозов // Журнал акушерства и женских болезней, 1999; XLVIII: 1: 46-49.
67. ЛогутоваЛ.С., Новикова С.В. Применение хофитола для профилактики плацентарной недостаточности у беременных группы высокого перинатального риска // Российский вестник акушера-гинеколога. 2004; 4: 5: 44
68. Стрюк Р.И., Травникова Н.Л., Павлова Л.Н., Соколова Е.В. и др. Клиническая эффективность Хофитола при плацентарной недостаточности у беременных с заболеваниями сердечно-сосудистой системы // Практикующий врач. 2004; 5: 47-49.
69. Бегова С.В. Эффективность прегравидарной подготовки многоро-жавших женщин с гестозом тяжёлой степени и ЖДА // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2006; 5: 5: 11-16.
70. Кулагина Н.Б., Семенова Е.Д., Попова С.С. Комплексное лечение гиперпластических процессов в эндометрии у женщин с миомой матки // Российский вестник акушера-гинеколога. 2006; 6:1: 41.
71. Черейская Н.К., Шаповаленко С.А., Шуганов Е.Г., Жакова И.И. Коррекция метаболических нарушений у женщин перименопаузального периода // Вестник Российской ассоциации акушеров-гинекологов. 2000; 4: 44.
72. Катикова О.Ю. Болезни печени в пожилом возрасте, клинические проявления, особенности патогенеза, лечение // Клиническая геронтология. 2004; 10: 7: 42.
73. Потапов А.С., Дублина Е.С., Комарова Е.В. Применение препарата хофитол для коррекции нарушений моторики желчных путей у детей // Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2006; 51: 4: 48-50.
74. Коровина Н.А., Захарова И.Н., Малова Н.Е. Синдром холестаза у детей // Вопросы современной педиатрии. 2005; 4: 3: 39.
75. Хавкин А.И., Волынец Г.В. Дисфункции билиарного тракта с билиарным сладжем у детей и их коррекция препаратом хофитол // Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2006; 51: 3: 29-33.
76. Яцык Г.В., Беляева И.А., Бомбардирова Е.П. Эффективность препарата хофитол в терапии желтух у новорождённых // Российский вестник пе-ринатологии и педиатрии. 2007; 52: 2: 20-22.
77. ХаритоноваЛ.А. Выбор гепатопротектора в комплексной терапии холестеринового литиаза у детей // Детская гастроэнтерология 2007; 1: 4: 23-25.
78. Утц И.А, Захарова Н.Б., Костина М.Л. Результаты применения препарата Хофитол у детей с тубулоинтерстициальными поражениями почек // Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2006; 51:1: 43.
79. Беляева Н.М., Тетова В.Б., Алешкович Т.В. Применение Хофитола в комплексной терапии вирусных гепатитов // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопрактологии. 2008;(подана в печать)
80. Мамаева М.А. Современные фитопрепараты в терапии сочетанной патологии органов мочевой системы и пищеварительного тракта у детей // Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2004; 2:15.
81. Маев И.В., Дичева Д.Т., Бурагина Т.А. Диагностика и лечение билиарного сладжа у больных язвенной болезнью // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2007; 4: XVII: 68-72.
82. Широкова Е.Н., Ешану B.C., Ивашкин В.Т. Хофитол в терапии неалкогольного стеатогепатита // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопрактологии». 2004; 2: 74.
83. Лоранская И.Д., Ракитская Л.Г., Мамедова Л.Д. Возможности применения экстракта артишока у больных хроническим алкогольным гепатитом // Российский журнал гастроэнтерологии,гепатологии,колопрактологии, 2005; 15: 3: 82.
84. Григорьев П.Я., Гуляев П.В. Хофитол - в лечении лекарственных и алкогольных поражений печени // Российский гастроэнтерологический журнал. 1997; 4:82-83.
85. Конев Ю.В., Журавлева И.Г., Турбина И.А. Применение Хофитола при хронических заболеваниях гепатобилиарной системы у пожилых // Клиническая геронтология. 2007; 13:1: 57-60.
86. Воробьев П.А. Патогенез и лечение хронической почечной недостаточности начальных стадий у пожилых пациентов // Клиническая геронтология. 1997; 2: 32.
87. ЛазебникЛ.Б., Конев Ю.В., Журавлева И.Г. Клинико-морфологические варианты хронических заболеваний печени у пожилых // Российский гастроэнтерологическийжурнал. 2001; 2: 132.
о
о
Ln
I
го
,сх
