CC BY
65
Гематол. и трансфузиол., 2012, т. 57, № 3
ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ
О КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2012 УДК 616.155.392.8-08-035
HLA-ИДЕНТИЧНАЯ трансплантация костного мозга в первой
ХРОНИЧЕСКОЙ ФАЗЕ ХРОНИЧЕСКОГО МИЕЛОЛЕЙКОЗА В РАННИЕ СРОКИ ЗАБОЛЕВАНИЯ ИЛИ ДЛИТЕЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ ИНГИБИТОРАМИ
ТИРОЗИНКИНАЗ?
Л. С. Любимова, Л. А. Кузьмина, Е. С. Урнова, Е. И. Желнова, М. В. Анухина, Л. П. Менделеева,
Т. В. Гапонова, И. В. Гальцева, О. С. Покровская, Р. М. Кутьина, М. Н. Васильева, А. П. Шпакова,
Е. Г. Хамаганова, Т. И. Булычева, Е. В. Домрачева, С. В. Варламова, Н. Н. Калинин, Е. Н. Гласко,
И. Б. Капланская, Е. Н. Паровичникова, В. Г. Савченко
ФГБУ Гематологический научный центр Минздравсоцразвития России, Москва
Р е з ю м е. Трансплантация аллогенного костного мозга (ТКМ) до сих пор остается единственным методом, который может вылечить больных хроническим миелолейкозом (ХМЛ). Это доказано наблюдением за пациентами, которые после ТКМ уже десятки лет находятся в полной молекулярной ремиссии без какой-либо поддерживающей терапии. Представленный в статье 20-летний опыт выполнения ТКМ от HLA-идентичных сиблингов больным ХМЛ свидетельствует о возможности биологического выздоровления 70—80% больных в 1-й хронической фазе ХМЛ. Впервые обсуждаются вопросы, касающиеся современных взглядов на место ТКМ в терапии больных ХМЛ в эпоху широкого применения ингибиторов тирозинкиназ.
Ключевые слова: трансплантация костного мозга, хронический миелолейкоз
EARLY HLA-IDENTICAL BONE MARROW TRANSPLANTATION DURING CHRONIC MYELOID LEUKEMIA CHRONIC PHASE VS. LONG-TERM TYROSINE KINASE INHIBITOR THERAPY?
L.S.Lyubimova, L.A.Kuzmina, E.S.Urnova, E.I.Zhelnova, M.V.Anukhina, L.P.Mendeleyeva, T.V.Gaponova, I.V.Galtseva,
O.S.Pokrovskaya, R.M.Kutyina, M.N.Vasilyeva, A.P.Shpakova, E.G.Khamaganova, T.I.Bulychyova, E.V.Domracheva,
S.V.Varlamova, N.N.Kalinin, E.N.Glasko, I.B.Kaplanskaya, E.N.Parovichnikova, V.G.Savchenko
Hematology Research Center, Moscow
Summary. Transplantation of allogenic bone marrow (allo-BMT) remains the only method which can lead to cure of patients with chronic myeloid leukemia (CML). This is proven by observations of patients living for decades in complete molecular remission after allo-BMT without maintenance therapy of any kind. Twenty-year experience with allo-BMT from HLA-identical siblings to CML patients indicates the possibility of biological recovery of 70-80% patients with CML chronic phase 1. Modern concepts of the role of allo-BMT in therapy of CML patients vs. wide use of tyrosine kinase inhibitors are discussed for the first time.
Key words: bone marrow transplantation, chronic myeloid leukemia
Если проанализировать более чем 40-летнюю историю применения трансплантации аллогенного костного мозга (ТКМ) при хроническом миелолей-козе (ХМЛ), то можно условно выделить три периода. До начала 2000 г. не было сомнений в том, что для больных ХМЛ, имеющих HLA-идентичного сиблинга, ТКМ является терапией выбора. Было показано, что ТКМ обладает уникальным механизмом действия, который реализуется за счет участия, по крайней мере, двух основных факторов — уничтожения основной массы опухоли режимом кондиционирования и воздействием трансплантированных клеток на резидуальные лейкемические клетки хозяина. Только в этих условиях оказалась возможной полная продолжительная эрадикация лейкоза у боль-
Для корреспонденции:
Любимова Лидия Семеновна, доктор мед. наук, профессор, ведущий научный сотрудник научно-клинического отделения высокодозной химиотерапии и трансплантации костного мозга ФГБУ Гематологический научный центр Минздравсоцразвития России.
Адрес: 125167, Москва, Новый Зыковский проезд, д. 4а.
Телефон: +7(495) 612-31-92.
E-mail: lidlubimova@gmail.com
шинства больных ХМЛ, который всегда считался фатальным заболеванием. В то время большую часть всех операций, ежегодно выполняемых в мире при гемобластозах, составляла ТКМ больным ХМЛ [1].
Вопрос о том, является ли ТКМ единственным методом, способным излечить больных ХМЛ, стал впервые обсуждаться в связи с появлением ингибиторов тирозинкиназ (ИТК) — в 2000 г. иматиниба (гли-век), а в 2006 г. ИТК другого поколения — дазатиниба (спрайсел) и нилотиниба (тасигна). Иматиниб оказался эффективнее гидроксимочевины, бусульфана и интерферона по частоте достижения гематологического ответа (ГО), который в 1-й хронической фазе ХМЛ наблюдался у подавляющего числа больных, а также цитогенетического (ЦО) и молекулярного (МО) ответа. Кроме того, около 30% больных, резистентных к иматинибу, вновь достигали ремиссии после назначения ИТК 2-го поколения [2].
Возможность применять медикаменты у широкого круга больных и большие надежды на излечивающий потенциал ИТК способствовали значительному уменьшению числа ТКМ в мире приблизительно до 2008 г. [3]. К этому времени уже сформировалось
6
Гематол. и трансфузиол., 2012, т. 57, № 3
твердое убеждение, что даже при наличии у больных генетически идентичного донора ТКМ должна выполняться лишь в том случае, если не получено ответа на иматиниб, а далее, возможно, и на ИТК 2-го поколения [4]. ТКМ считалась рискованным методом терапии, так как обусловленная трансплантацией летальность, в основном от острой реакции "трансплантат против хозяина" (РТПХ), была достаточно высокой и приходилась, как правило, на ранние сроки после ТКМ [5]. В то же время у больных, лечившихся ИТК, основной причиной смерти была прогрессия заболевания в более отдаленные сроки после начала терапии, чаще в первые 2—3 года [6].
Накопленный к настоящему времени опыт применения ИТК позволяет не только более объективно охарактеризовать возможности этих препаратов, но и сравнить отдаленные результаты терапии ИТК и ТКМ.
Если в первых публикациях основное внимание уделялось эффективности ИТК по сравнению с ранее применявшимися препаратами, то в последние 5 лет стало акцентироваться внимание также на отрицательных моментах, связанных с терапией ИТК [7]. Основным предметом дискуссий явился вопрос о том, стоит ли продолжать терапию иматинибом после достижения ГО или предпочесть раннее выполнение ТКМ соматически сохранным молодым больным, имеющим HLA-совместимого сиблинга и минимальный риск погибнуть после ТКМ [8]. Дело в том, что почти все больные, лечившиеся ранее только миелоса-ном или гидроксимочевиной, к моменту ТКМ имели 100% Ph-положительное кроветворение и у большинства из них ТКМ была успешной. По нашим данным, наличие у части больных ЦО после терапии интерфероном и ИТК не влияло на результаты ТКМ [9]. Таким образом, убедительных данных о лучших результатах ТКМ у больных ХМЛ с ГО и одновременно с ЦО пока не получено. В то же время о необходимости по возможности большего уменьшения массы опухоли и достижения к моменту ТКМ, по крайней мере, ГО свидетельствует существенная разница результатов ТКМ у больных в 1-й хронической фазе и более продвинутых фазах заболевания. При этом можно полагать, что не имеет значения, какой препарат способствовал получению ГО, и достигнут ли также ЦО.
На сегодняшний день совершенно очевидно, что терапия ИТК должна быть, по крайней мере, продолжительной, а возможно, и пожизненной [10]. Во всяком случае, у подавляющего большинства больных попытки отменить ИТК приводили к потере полученного ответа. Примерно 30—40% больных нуждаются в повышении начальной дозы иматиниба, не могут принимать препарат из-за его неудовлетворительной переносимости, развития серьезных осложнений или вообще не отвечают на лечение [2]. К тому же отмечено появление новых клонов, устойчивых к иматинибу [11].
Резистентность к иматинибу способствовала быстрому появлению ИТК 2-го поколения, однако пока нет доказательств возможности излечения больных ХМЛ ни одним из этих препаратов. Следует также признать, что противоопухолевый эффект ИТК в большинстве случаев значительно уступает достига-
емому после ТКМ. Так, по данным N. Von Bubnoff и J. Duyster [2], ЦО является неадекватным у 1 из 4 больных в хронической фазе ХМЛ. После лечения иматинибом полный ЦО (ПЦО) и тем более полный МО (ПМО) наблюдаются не более чем у 30—40% больных, причем стабильность ответов часто констатируется лишь после 4 лет лечения и более. Что касается дазатиниба, то результаты четырех мультицентровых исследований, включивших 445 больных, показали, что даже в 1-й хронической фазе ХМЛ большой ЦО (БЦО) диагностируется лишь у 45% больных, а ПЦО — у 33%. Побочные эффекты включали миелосупрессию, кровотечения, отеки, развитие плевральных и перикардиальных выпотов [12]. Среди 232 больных в хронической фазе, лечившихся нилотинибом, БЦО был установлен только у 40%. На фоне применения препарата отмечены более серьезные осложнения, в частности кардиальные, — удлинение QT-интервала на ЭКГ, что может привести к внезапной смерти. В связи с этим рядом авторов высказывается мнение о минимизации терапии этим препаратом, а вопрос о том, должны ли ИТК 2-го поколения быть медикаментами первой линии, остается открытым [13]. Также есть данные о том, что назначение ИТК 2-го поколения после неудачной попытки лечения иматинибом до ТКМ повышает обусловленную ТКМ токсичность [14].
Поскольку у детей и подростков ХМЛ диагностируется довольно редко, мало наблюдений, в которых бы сравнивались побочные эффекты ТКМ и ИТК, особенно при длительном приеме препаратов. Тем не менее, есть сведения, что у детей, лечившихся ИТК продолжительное время, могут наблюдаться задержка роста, метаболические, печеночные и сердечные осложнения, которые считались характерными лишь для ТКМ [15].
Несмотря на то что ИТК могут существенно продлевать жизнь больным по сравнению с другими препаратами, остается еще много важных вопросов в отношении их оптимальной дозы, продолжительности терапии и возможности прекратить лечение.
Что касается ТКМ, то в последнее десятилетие в этой области отмечен значительный прогресс, обусловленный улучшением методов типирования пар донор—реципиент, использованием новых технологий для диагностики и лечения осложнений, совершенствованием сопроводительной терапии, возможностью достижения повторных длительных полных молекулярных ремиссий у 60—80% больных после лечения посттрансплантационных рецидивов лейкоза трансфузиями лимфоцитов донора костного мозга [16] без или в сочетании с ИТК [17]. За последние годы летальность больных ХМЛ от причин, связанных непосредственно с ТКМ, существенно уменьшилась и по последним данным не превышает 7—8%. Отмечено значительное снижение ранней летальности больных от острой РТПХ, лишь у отдельных больных причиной смерти являются инфекции. Уменьшилось влияние возраста на результаты близкородственной HLA-идентичной ТКМ. Есть данные о том, что после 30-летнего возраста дальнейшее его
7
Гематол. и трансфузиол., 2012, т. 57, № 3
оН........................................
О 50 100 150 200 250
Время после ТКМ, мес
Рис. 1. Общая выживаемость больных после ТКМ в 1-й хронической фазе ХМЛ (1991—2010 г.) 73%; n = 62.
увеличение, по крайней мере до 50 лет, лишь незначительно влияет на исход ТКМ [8, 18, 19].
Недавно опубликованы результаты рандомизированных исследований, проведенных в рамках German CML STADY Group IV, включивших 1242 больных ХМЛ, их целью явилось сравнение отдаленных результатов лечения ТКМ и ИТК [20]. Больным в 1-й хронической фазе ХМЛ ТКМ проводили сразу после достижения ГО или вскоре после недостаточного ЦО на иматиниб, медиана наблюдения за больными до ТКМ составила 9—17,5 мес. Авторы не нашли различий в 3-летней общей выживаемости реципиентов костного мозга и больных, которых лечили только ИТК (выживаемость больных после ТКМ в хронической фазе и без ТКМ составила 91,9 и 95,9% соответственно). Однако частота ПМО после терапии има-тинибом была в 2,5 раза ниже (30—35%), чем после ТКМ (86%). Важно подчеркнуть, что среди реципиентов костного мозга большинство (66%) относились к 3—4-й и более высоким группам риска в соответствии со шкалой, предложенной EBMT, рабочей группой по изучению хронических лейкозов [21]. Ранее у таких больных 2-летняя выживаемость не превышала 50%. Авторы заключили, что высокий излечивающий потенциал ТКМ, значительные успехи, достигнутые в этой области, отсутствие разницы в общей выживаемости больных после ТКМ и леченных только ИТК, но с дальнейшей, возможно, пожизненной терапией, позволяют считать предпочтительным раннее выполнение ТКМ больным в хронической фазе, имеющим HLA-совместимого сиблинга.
Рис. 2. Вероятность сохранения полной ремиссии после ТКМ в 1-й хронической фазе.
0 -|.....................................
0 50 100 150 200 250
Время после ТКМ, мес
Рис. 3. Бессобытийная выживаемость больных после ТКМ в 1-й хронической фазе ХМЛ.
В настоящее время появились веские основания пересмотреть отношение к ТКМ, которую можно рекомендовать всем больным в хронической фазе ХМЛ, у которых есть генетически идентичный донор костного мозга и нет противопоказаний к ее выполнению по возрасту, соматическому статусу и нет причин сомневаться в благоприятном исходе ТКМ.
Цель работы — проанализировать отдаленные результаты трансплантации аллогенного костного мозга, предпринятой больным ХМЛ в 1-й хронической фазе заболевания в период с 1991 по 2011 г.
Материалы и методы
ТКМ выполняли в отделении химиотерапии гемобласто-зов и ТКМ ФГБУ Гематологический научный центр (ГНЦ) Минздравсоцразвития России. Среди 76 больных ХМЛ у 62 к моменту ТКМ диагностировали хроническую фазу заболевания; первые ТКМ таким пациентам стали выполнять в ГНЦ с 1991 г. Источником гемопоэтических клеток были клетки костного мозга, полученные во всех случаях от HLA-идентичных сиблингов. В качестве режима миелоаблативного кондиционирования применяли сочетание милерана (общая доза 16 мг/кг) и циклофосфана, суммарно в дозе 120 мг на 1 кг массы тела.
Состояние костно-мозгового кроветворения оценивали по данным гемограмм, миелограмм, результатам трепанобиопсии, для выявления гена BCR/ABL использовали цитогенетические (G-banding, FISH) и молекулярные исследования (полимеразная цепная реакция в режиме реального времени). Для слежения за приживлением трансплантата использовали различия донора и реципиента по полу (цитогенетические методы), гипервариабельным участкам хромосом, а также серологические тесты, основанные на различиях групповых и резус-антигенов хозяина и донора.
Результаты и обсуждение
Среди 62 больных было 30 мужчин и 32 женщины в возрасте 17—46 лет (медиана возраста 30 лет), из них 15 (24%) больных были в возрасте 40—46 лет. Давность диагностики заболевания у 43 (69%) не превышала 12 мес, у 11 — 24 мес, у 5 — 26—30 мес; у 3 больных ТКМ была выполнена через 36, 40 и 65 мес после диагностики заболевания. До ТКМ 48 больных лечились гидроксимочевиной с интерфероном или без него, а 14 — иматинибом, обычно после терапии гидроксимочевиной и/или интерфероном. До ТКМ у всех больных был достигнут полный ГО (нормальные показатели лейкоцитов, тромбоцитов и размеров селезенки) или неполный (лейкоцитоз до 10—14 • 109/л, тромбоцитоз, максимально до 400 • 109/л, небольшое увеличение раз-
8
Гематол. и трансфузиол., 2012, т. 57, № 3
Рис. 4. Общая выживаемость больных после ТКМ, проведенных в 1991—1999 г. (а) 64%; n = 25 и
в 2000—2010 г. (б) 82%; n = 37.
меров селезенки). У 30 больных диагностировали 2—3-ю категории риска согласно критериям, предложенным Н. Д. Хорошко [22]. Количество бластных клеток в пунктате костного мозга не превышало 5%. Определяли общую выживаемость больных, безрецидивную и безсобытийную за все время наблюдения, а также отдельно в 1-е и 2-е десятилетия, анализировали влияние возраста и давности диагностики заболевания на результаты ТКМ.
К настоящему времени в живых остаются 46 (74%) из 62 больных в сроки от 11 до 238 мес, медиана наблюдения составила 115,5 мес (т. е. 9,6 года). При этом 23 (50%) больных живут более 10 лет, больше 5 лет — 70% и более 3 лет — 40 (87%) больных. Вероятность общей выживаемости больных в течение 20 лет составила 73%, вероятность сохранения полной ремиссии — 96%, а безсобытийная выживаемость — 63% (рис. 1—3).
За истекшие годы рецидивы ХМЛ развились всего у 7 (11%) больных: у 4 через 16—28 мес и у 2 через 48 мес и у 1 через 72 мес. У 5 больных диагностировали возврат в хронической фазе заболевания и у 2 — бластный криз, от которого они умерли. Трансфузии лимфоцитов донора в последних случаях были неэффективными. У 5 больных в хронической фазе были вновь получены полные гематологические и молекулярные ремиссии: у 3 — после трансфузий лимфоцитов донора (продолжительность 72—132 мес) и у 2 — после терапии иматинибом (длительность ремиссий составляет к настоящему времени 22—24 мес).
Рис. 5. Общая выживаемость больных с давностью диагностики заболевания до ТКМ менее 12 мес 78% (1) и более 12 мес (2) — 61%.
Таким образом, эффект достигнут у 71% больных, т. е. у всех больных с рецидивом в хронической фазе заболевания. Также высокой является безсо-бытийная выживаемость больных, из которых 40 (64,5%) относились ко 2—4-й группам риска по шкале EBMT. Согласно ранее опубликованным данным (IRIS), 20-летняя общая выживаемость больных ХМЛ после ТКМ в 1-й хронической фазе не превышала 41%, а самые высокие результаты общей выживаемости (49%) достигались лишь у больных с 0—1-й группой риска. Только таким больным и предлагали выполнять ТКМ после начала применения иматиниба.
Установлено, что по сравнению с периодом 1991—1999 гг. показатели общей выживаемости повысились за последнее десятилетие почти на 20% — с 64 до 82% (рис. 4).
Важным достижением явилось отсутствие ранней летальности больных (первые 100 дней) в последнее десятилетие, которая в 1-е десятилетие достигала 20%.
Несмотря на отсутствие статистически значимой разницы в выживаемости больных с менее и более продолжительным анамнезом до ТКМ (рис. 5), отмечено, что при выполнении ТКМ в течение первого года заболевания могут быть получены лучшие результаты, чем в более отдаленные сроки.
Нами не выявлено различий в выживаемости больных до и после 35-летнего возраста: до 35 лет — 42 (75%) и старше 35 лет — 20 (70%).
Из 15 больных старше 40 лет в полной ремиссии остаются 10 (67%), лишь 1 больной наблюдается 12 мес, а остальные 14 больных — 64—148 мес.
За 20-летний период времени умерли 16 больных: 2 — от рецидива лейкоза, 3 — от тяжелых инфекций (аспергиллез, цитомегаловирусная инфекция, листериоз), 4 — от острой РТПХ, 6 — от хронической РТПХ, причина смерти 1 больного неизвестна. Следует отметить, что случаев смертельной острой РТПХ с 1998 г. не наблюдалось. Отсутствие летальности от острой РТПХ можно связать с совершенствованием иммуносупрессивной профилактики РТПХ путем дополнительного использования пред-низолона по схеме, предложенной T. Ruutu и соавт. [23]. Но от осложнений хронической РТПХ за 20 лет умерли всего 6 больных, проблема ее профилактики и лечения требует дальнейших изысканий.
Наш 20-летний опыт показал, что после ТКМ, предпринятой в 1-й хронической фазе ХМЛ, свыше 70% больных (в последние 10 лет — до 82%) могут считаться излеченными, вероятность развития рецидивов мала (11%), а в случаях их диагностики у 70% больных возможно достижение повторных полных молекулярных ремиссий. Накопленный в мире опыт свидетельствует о том, что ТКМ перестала быть те-
9
Гематол. и трансфузиол., 2012, т. 57, № 3
рапией высокого риска, что раньше было основной причиной отказа от ее выполнения [20]. В то же время в большинстве случаев терапия ИТК не приводит к полному уничтожению опухолевого клона, значительной проблемой остается резистентность больных к лечению, нестабильность полученных ответов, возможность развития тяжелых токсических осложнений, препятствующих проведению адекватной терапии. В последние годы большинству больных до ТКМ применяют иматиниб. Интересен тот факт, что число посттрансплантационных рецидивов в последние 10 лет осталось таким же (п = 3), как и в первое десятилетие (п = 3), когда до ТКМ больных лечили другими препаратами. Также не отмечено какого-либо влияния на результаты ТКМ и наличия ЦО. В то же время применение ИТК может сопровождаться токсическими осложнениями, порой серьезными. Поэтому вызывает сомнение целесообразность дальнейшего применения ИТК после достижения ГО, как оказалось, достаточного условия для выполнения успешных ТКМ. Также можно полагать, что переход на ИТК другого поколения имеет смысл лишь в случаях недостижения ГО на фоне терапии иматинибом.
Однако самым главным аргументом в пользу ранней ТКМ является тот факт, что излечивающий потенциал ТКМ уже известен. Свыше 80% реципиентов костного мозга достигают ПМО, что в 2 раза выше, чем при терапии ИТК. Этих больных можно считать биологически излеченными, они не нуждаются после ТКМ в специфической терапии, и их судьба во многом зависит от своевременно принятого решения о выполнении ТКМ. В то же время после лечения ИТК пока можно говорить лишь о возможности продления жизни больного. Остается неясным, приведет ли в конечном счете длительная терапия ИТК к биологическому выздоровлению больных и как долго их можно применять без серьезных осложнений, которые будут препятствовать дальнейшей терапии. Поэтому было бы неправильным отказываться от применения ТКМ на ранних этапах заболевания тем немногочисленным больным, у которых есть донор, особенно если учесть, что риск погибнуть после ТКМ является сейчас минимальным. ТКМ наиболее успешна, если произведена в течение 1-го, максимум 2-го года после диагностики ХМЛ. Таким образом, совершенно очевидно, что у больных, имеющих генетически идентичных сиблин-гов, есть реальная возможность выздороветь, и отказ от выполнения ранней ТКМ может лишить их этого единственного шанса. Имеются еще и экономические предпосылки к более широкому применению ранней ТКМ, так как стоимость терапии ИТК, несомненно, выше стоимости ТКМ, а обеспеченность дорогостоящими препаратами ИТК, особенно 2-го поколения, в России является пока недостаточной.
ЛИТЕРАТУРА
1. GratwohlA., BrandR., Apperley J. et al. Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for chronic myeloid leukemia in Europe 2006: transplant activity, long-term data and current results: an analysis by the chronic Leukemia Working party of the European Group for blood and marrow transplantation (EBMT). Haematologica 2006; 91 (4): 613—621.
2. Von BubnoffN., Duyster J. Chronic myelogenous leukemia: treatment and monitoring. Dtsch Arztebl Int. 2010; 107(7): 114—121.
3. Goldman J. Allogeneic stem cell transplantation for chronic myeloid leukemia — status in 2007. Bone Marrow Transplant. 2008; 42 (suppl. 1): S11—S13.
4. Hehlmann R., HochhausA., Baccarani M.; European Leukemia Net. Chronic myeloid leukaemia. Lancet 2007; 370 (9584): 342—350.
5. Hehlmann R., Berger U., Pfirrmann M. et al. Drug treatment is superior to allografting as first line therapy in chronic myeloid leukemia. Blood 2007; 109 (11): 4686—4692.
6. Hochhaus A., La Rosee P. Imatinib therapy in chronic myeloid leukemia: strategies to avoid and overcome resistance. Leukemia 2004; 18 (8): 1321—1331.
7. Lee S. G., KukrejaM., Wang T. et al. Impact of prior imatinib mesylate on the outcome of hematopoietic cell transplantation for chronic myeloid leukemia. Blood 2008; 112 (8): 3500—3507.
8. Bacher U., KlyuchnikovE., Zabelina T. et al. The changing scene of allogeneic stem cell transplantation for chronic myeloid leukemia — the report from the German Registry covering the period from 1998 to 2004. Ann. Hematol. 2009; 88 (12): 1237—1247.
9. Любимова Л. С., Савченко В. Г., Демидова И. А. и др. Трансплантация аллогенного костного мозга у больных хроническим миелолейкозом. Гематол. и трансфузиол. 2007; 52 (6): 27—31.
10. Traer E., Deininger M. W. How much and how long: tyrosine kinase inhibitor therapy in chronic myeloid leukemia. Clin. Lymphoma Myeloma Leuk. 2010; 10 (suppl. 1): S20—S26.
11. Park J., Kim K. I., Koh J. et al. Establishment of a new Glivec-resistant chronic myeloid leukemia cell line, SNUCML-02,using an in vivo model. Exp. Hematol. 2010; 38 (9): 773—781.
12. Brave M., Goodman V., Kaminskas E. et al. Sprycel for chronic myeloid leukemia and Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia resistant to or intolerant of imatinib mesylate. Clin. Cancer Res. 2008; 14 (2): 352—359.
13. Hazarika M., JiangX., Liu Q. et al. Tasigna for chronic and accelerated phase Philadelphia chromosome—positive chronic myelogenous leukemia resistant to or intolerant of imatinib. Clin. Cancer Res. 2008; 14 (17): 5325—5331.
14. Breccia M., Palandri F., Iori A. P. et al. Second-generation tyrosine kinase ingibitors before allogeneic cell transplantation in patients with chronic myeloid leukemia resistant to imatinib. Leukemia Res. 2010; 34 (2): 143—147.
15. SuttorpM., Yaniv I., SchultzK. R. Controversies in the treatment of CML in children and adolescents: TKIs versus BMT? Biol. Blood Marrow Transplant. 2011; 17 (1, suppl.): S115—122.
16. Kolb H. J. Graft-versus-leukemia effects of transplantation and donor lymphocytes. Blood 2008; 112 (12): 4371—4383.
17. Klyuchnikov E., Kroger N., Brummendorf T. H. et al. Current status and perspectives of tyrosine kinase inhibitor treatment in the posttransplant period in patients with chronic myelogenous leukemia (CML). Biol Blood Marrow Transplant. 2010; 16 (3): 301—310.
18. Fernandez H. F., Kharfan-Dabaja M. A. Tyrosine kinase inhibitors and allogeneic hematopoietic cell transplantation for chronic myeloid leukemia: targeting both therapeutic modalities. Cancer Control. 2009; 16 (2): 153—157.
19. Gratwohl A., Heim D. Current role of stem cell transplantation in chronic myeloid leukaemia. Best. Pract. Res. Clin. Haematol. 2009; 22 (3): 431—443.
20. Saussele S., Lauseker M., Gratwohl A. German CML Study Group. Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allo SCT) for chronic myeloid leukemia in the imatinib era: evaluation of its impact within a subgroup of the randomized German CML Study IV Blood 2010; 115 (10): 1880—1885.
21. Gratwohl A., Hermans J., Goldman J. M. et al. Risk assessment for patients with chronic myeloid leukaemia before allogeneic blood or marrow transplantation. Chronic Leukemia Working Party of the European Group for Blood and Marrow Transplantation. Lancet 1998; 352 (9134): 1087—1092.
22. Хорошко Н. Д. Современная терапия хронического миело-лейкоза: Автореф. дис. ... д-ра мед. наук. М.; 1992.
23. Ruutu T., Volin L., Parkkali T. et al. Cyclosporine, methotrexate, and methylprednisolone compared with cyclosporine and methotrexate for the prevention of graft-versus-host disease in bone marrow transplantation from HLA-identical sibling donor: a prospective randomized study. Blood 2000; 96 (7): 2391—2398.
Поступила 14.03.12
10
