CC BY
62
И.В. Нечушкина1, 2, П.А. Керимов1
1 НИИ детской онкологии и гематологии
ФГБНУ «Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина», Москва
2 ГБОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования» Минздрава России, Москва
Для корреспонденции
Нечушкина Инесса Викторовна -доктор медицинских наук, профессор кафедры детской онкологии ГБОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования» Минздрава России, врач хирургического отделения опухолей торакоабдоминальной локализации НИИ детской онкологии и гематологии ФГБНУ «Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина» Адрес: 115478, г. Москва, Каширское шоссе, д. 23 Телефон: (499)324-42-68 E-mail: [email protected]
Хирургическое лечение девочек с герминогенными опухолями яичников
Работа посвящена оценке возможности проведения только хирургического лечения у больных с герминогенными опухолями яичников. Изучены факторы, влияющие на результаты лечения: морфологическое строение опухоли, ее размеры и локализация, уровни опухолевых маркеров, операционные доступы и методы хирургического лечения.
Ключевые слова: детская онкология, герминогенные опухоли, яичники, хирургическое лечение
I.V. Nechushkina1-P.A. Kerimov1
1 Institute of Pediatric Oncology and Hematology, Russian Oncological Scientific Center named after N.N. Blokhin, Moscow
2 Russian Medical Academy of Postgraduate Education, Moscow
Surgical treatment of girls with ovarian germ cell tumors
The paper evaluates the possibility of surgical treatment alone in patients with ovarian germ cell tumors. The factors, which influence the outcomes of the treatment, are analyzed: the morphological structure of the tumor, its size and location, levels of tumor markers, surgical approaches and methods.
Keywords: pediatric oncology, germ cell tumors, ovaries, surgical treatment
Герминогенные опухоли - типичные новообразования детского возраста. Первичная половая клетка является источником этих опухолей. Злокачественные герминогенные опухоли составляют от 3 до 4% злокачественных новообразований детского возраста (до 15 лет). Клиническая картина заболевания и прогноз определяются локализацией процесса, его распространенностью, возрастом ребенка и морфологическим строением опухоли. Опухоли делятся на две большие группы: гонадные (яичник, яичко) и внегонадные или экстрагонадные (опухоли крестцово-копчиковой области, забрюшинного пространства, ЦНС и т.д.). На первых этапах развития детской онкологии, когда применялось только хирургическое лечение, 3-летняя выживаемость составляла от 15 до 20% [5, 27].
Развитие эры химиотерапии с включением в лечение больных препаратов платины значительно улучшило результаты лечения. Популяционные исследования показали улучшение результатов лечения на 12% за период с 1978 г. до 2005 г. [44]. Пятилетняя выживаемость на ранних стадиях заболевания составила 95% и около 85% при ИМУ стадиях процесса [19]. По мере накопления опыта установлено наличие многочисленных осложнений химиотерапии вплоть до возникновения вторых опухолей. Полученные данные потребовали изменения в подходах к лечению больных с герминогенными опухолями. Большинство исследований последние годы направлены на уменьшение рисков осложнений, получаемых детьми в процессе лечения злокачественных опухолей, путем отказа от проведения химиотерапии.
Таким образом, необходимо снижение осложнений от проводимой химиотерапии у детей с герминогенными опухолями яичников путем выделения пациентов, которым возможно проведение только хирургического лечения. Для этого следует выявить факторы, которые могут повлиять на результаты хирургическо-
го лечения (морфологическое строение и целостность капсулы опухоли, опухолевые маркеры и т.д.).
Морфологическое строение опухоли оказывает значительное влияние на прогноз заболевания, поэтому выделены группы больных с дисгерминомой и недис-герминомой. Лечение больных с дисгерминомой дает лучшие результаты, чем у больных с другими герминогенными опухолями. Другой морфологической особенностью герминогенных опухолей гонад является рост опухоли внутри пораженного органа с наличием хорошо выраженной капсулы. Этим герминогенные опухоли яичника отличаются от рака яичника, при котором процесс идет по поверхности пораженного органа и опухолевые клетки в брюшной полости появляются уже при I стадии процесса. У больных с герминогенными опухолями яичников имеются и другие клинические особенности. Так, при анализе больных с I стадией опухоли желточного мешка яичника в 84% случаев выявляются субклинические метастазы [22]. Следовательно, для решения вопроса об определении стадии процесса и возможности проведения только хирургического лечения необходимо рассматривать и другие показатели. При определении тактики лечения девочки с незрелой тератомой яичника следует учитывать, кроме стадии процесса, степень дифференцировки опухолевых клеток (G). При дифференциров-ке G3 только после хирургического удаления опухоли рецидивы наблюдаются в 70% случаев [33]. При III степени злокачественности опухоли живы в течение 5 лет только 25% больных с незрелыми тератомами. Следует помнить, что тератоидные опухоли разной степени злокачественности могут быть в составе смешанных гер-миногенных опухолей. Доля тератоидных опухолей в составе смешанных составляет 78,24%, причем 47% составляют опухоли, имеющие G III [18]. Кроме того, установлено, что незрелая тератома G III не является «чистой» опухолью, в 83% случаев имеет
#
в своем составе микроскопические фокусы опухоли желточного мешка, что является фактором рецидива заболевания [4]. Учитывая это, H. Li и соавт. [23] утверждают, что проведение только хирургического вмешательства у данной группы больных ведет к ухудшению результатов лечения. Однако другие исследователи предлагают не обращать внимания на степень диф-ференцировки клеток незрелой тератомы и химиотерапию проводить в случае рецидива заболевания [10].
Незрелая тератома часто определяется при поражении опухолью яичника [4]. Еще одной отличительной особенностью тера-тоидных опухолей яичника является обнаружение во время операции у 30% больных глиоматоза брюшины [27]. Это значительно отличается от данных других авторов, которые утверждали, что глиоматоз - редкое явление. Однозначно высказаться о влиянии глиоматоза брюшины на течение опухолевого процесса сложно. Многие авторы считают, что глиоматоз брюшины не является неблагоприятным признаком заболевания и не требует дополнительного лечения [20, 36]. S.N. Nielsen и соавт. [32] считают, что наличие глиоматоза предполагает более благоприятный прогноз, однако эти же авторы подтверждают возможность прогрессирования тератомы по брюшине. Авторы предлагают вести поиск, кроме клеток глии, тератоидных элементов в данных имплантатах. Наличие тератоидных элементов отрицательно сказывается на прогнозе заболевания. K. Nagashima и соавт. еще в 1974 г. [29] описали возможность злокачественного поражения брюшины после удаления кистозной тератомы яичника с глиоматозом брюшины. Злокачественная трансформация глиома-тоза брюшины наблюдается, как правило, через 7 и более лет. Иногда этот диагноз ставят после повторной лапаротомии и удаления рецидивирующей опухоли брюшной полости [47]. S.C. Mengshoi и соавт. [28] описывают случай прогресси-рования болезни через 54 года после уда-
ления дермоидной кисты. Современные исследования [50] подтверждают значительное снижение 2-летней безрецидивной выживаемости у больных с незрелой тератомой и наличием глиоматоза брюшины по сравнению с больными, у которых глиоматоз брюшины отсутствовал (59,3 и 96,3% случаев соответственно). Авторы утверждают, что глиоматоз брюшины - важный прогностический фактор, влияющий на частоту рецидивов у больных с незрелыми тератомами яичника, но не оказывающий значительного влияния на общую выживаемость больных с незрелыми тератомами. Незрелые тератомы яичников с глиоматозом брюшины имеют большие размеры по сравнению с незрелыми тератомами без глиоматоза (19 см в диаметре по сравнению с 13 см).
Таким образом, лечение пациентов с незрелой тератомой яичника определяется не только стадией процесса, но и степенью незрелости первичной опухоли, наличием глиоматоза брюшины и размерами опухоли. Если в имплантатах брюшины обнаружены незрелая глиаль-ная ткань или компоненты тератоидной опухоли, лечение должно проводиться по плану лечения метастатической незрелой тератомы яичника. Детям с тератомой яичника и глиоматозом брюшины требуется длительное наблюдение, так как возможны поздние рецидивы заболевания со злокачественной трансформацией глиальных компонентов на брюшине [12, 14].
Следовательно, дети с различными по своему морфологическому строению опухолями имеют разный прогноз и должны получать лечение с учетом рисков течения опухолевого процесса. Тщательное морфологическое исследование удаленной опухоли имеет огромное значение, учитывая степень митотической активности клеток, сосудистой инвазии, зоны некрозов. Изучение генов в опухолевых клетках также позволяет прогнозировать течение опухолевого процесса. Исследована роль генов-супрессоров опухолевого роста. Важный
ген супрессии опухолевого роста Р53 практически не поврежден в большинстве герминогенных опухолей, это, возможно, объясняет высокую чувствительность этих опухолей к химиотерапии [21]. Высокие уровни karyopherin 2 (KPNA2) и SALL4 (spalt-like transcription factor 4) совпадают с плохим прогнозом заболевания у больных с герминогенными опухолями [8, 17].
Кроме морфологического строения опухоли, статистически значимыми в прогнозе заболевания являются уровни опухолевых маркеров. Наличие повышенных уровней маркеров является не только диагностическим признаком герминогенной опухоли (гистологического типа опухоли), но и прогностическим фактором в процессе лечения [2, 11, 49]. Замедленное снижение уровня опухолевых маркеров в процессе лечения, а также волнообразное его снижение, является плохим прогностическим признаком. Уровни АФП (альфа-фетопротеин) и локализация опухоли являются наиболее значимыми факторами при решении вопроса о выборе тактики лечения [26].
Отмечен риск развития острого живота (8-16%), обусловленного перекрутом ножки опухоли или разрывом ее капсулы, у девочек с герминогенными опухолями яичников [4, 38], т.е. появлением опухолевых клеток в брюшной полости. Появление опухолевых клеток в брюшной полости сопровождается быстрой диссеминацией процесса и ухудшением прогноза заболевания.
Все вышеперечисленное привело к пересмотру классификации герминогенных опухолей у детей [6, 11]. Как видно из табл. 1, наличие опухолевых клеток в брюшной полости соответствует III стадии процесса, а не Ic по классификации FIGO. Поражение лимфатических узлов может быть и при II стадии процесса. При определении I стадии процесса необходимо учитывать в послеоперационном периоде уровни опухолевых маркеров, определяемых после периода полураспада. Учитывается также операционный доступ при проведении хирургического лечения [37, 38]. Кроме того, у больных с герминогенными опухолями яичников необходим не только визуальный, но и пальпаторный контроль состояния органов и тканей, а также удаление дополнительных образований с проведением морфологического исследования для исключения прогрессирования опухолевого процесса по брюшной полости. Следовательно, для определения I стадии процесса должна быть выполнена лапаро-томия у больных с герминогенными опухолями яичников. Правильно выполненная с учетом онкологических стандартов операция является мощным фактором, влияющим на результаты лечения [15].
Расширение объема оперативных вмешательств у больных с герминогенными опухолями яичников не сопровождается достоверным улучшением 5-летней безрецидивной выживаемости [25].
Таким образом, правильно выполненное оперативное вмешательство без вскрытия
Таблица 1. Стадии герминогенных опухолей яичников у детей, POG/CCG
Стадия Распространенность поражения
I стадия Опухоль ограничена яичником (яичниками), опухолевых клеток в брюшной полости нет, опухолевые маркеры в N1, определенные после периода полураспада (период полураспада АФП - 5 дней, ХГ - 16 ч)
II стадия Микроскопически остаточная опухоль или позитивные л/у (<2 см), злокачественных клеток в брюшной полости нет, опухолевые маркеры +/-, определенные после периода полураспада
III стадия Макроскопически остаточная опухоль или только биопсия опухоли, л/у (>2 см), висцеральные поражения на сальнике, кишке, мочевом пузыре, опухолевые клетки в брюшной полости, опухолевые маркеры +/-
IV стадия Отдаленные метастазы, включая печень
Репродуктивное здоровье детей и подростков / 2015, №3 55
#
капсулы опухоли влияет, кроме всех прочих факторов, на возможность диагностики I стадии процесса. Больные с гермино-генными опухолями гонад I стадии входят в группу низкого риска прогрессирования заболевания. По данным F.J. Rescorla [37], больным с незрелыми тератомами яичника I стадии может быть рекомендовано только хирургическое лечение. Все больные с II-IV стадиями процесса должны получать комбинированное лечение: операция и химиотерапия.
Совершенно другие подходы применяют при лечении больных с прогрессиро-ванием заболевания. Операционное вмешательство следует за химиотерапией, как правило, после сокращения размеров рецидива или метастазов и нормализации уровня опухолевых маркеров. Результаты лечения больных с диссеминированными герминогенными опухолями значительно хуже, если перед операцией в процессе химиотерапии не удается нормализовать уровни опухолевых маркеров [16].
Большинство исследователей в настоящее время не обсуждают вопрос, удалять или не удалять остаточную опухоль. Остаточная опухоль должна быть удалена. Это стандарт в лечении больных с герминогенными опухолями [40]. Одни авторы считают, что прогноз лучше при удалении остаточной опухоли меньше 2 см и отсутствии асцита [31]. В исследовании J. Li и соавт. [24] отмечено значение размеров остаточной опухоли после повторного хирургического вмешательства (surgical salvage). Пятилетняя выживаемость при полном удалении опухоли или наличии остаточной, равной или меньше 1 см, составила 60,95%, а при наличии остаточной опухоли более 1 см - 14,04%. Значение размеров остаточной опухоли подтверждается и в других исследованиях [48]. В случае сомнения в возможности удаления остаточной опухоли необходимо отказаться от оперативного вмешательства, так как результаты лечения у пациентов c неполным удалением остаточной опухо-
ли могут быть хуже, чем у больных, которым остаточную опухоль не удаляли [24].
Специалисты обсуждают возможность и целесообразность лапароскопических операций у детей с опухолевыми поражениями яичников [3, 45, 46]. Условием для лапароскопического удаления являются размер опухоли меньше 10 см в диаметре [34] и отсутствие злокачественного поражения яичников [43]. Наиболее частым осложнением при лечении образований яичников является разрыв кист, который наблюдается в 16,6% случаев: при удалении придатков данное осложнение встречается в 7,4% случаев, при консервативной цистэктомии его частота возрастает до 29,5% случаев [42]. Исследования показали, что лапароскопические операции достоверно чаще по сравнению с лапаротомиями сопровождаются разрывами кистозных компонентов опухоли и прогрессированием по брюшине [13, 39].
Материал и методы
Проведен анализ результатов лечения 250 девочек со злокачественными герми-ногенными опухолями яичников. Поражение яичников у девочек в 62,1% случаев отмечено в возрасте от 7 до 13 лет, средний возраст составил 10,54±0,23 года.
Наиболее часто у детей диагностируют дисгерминому и смешанные герминоген-ные опухоли (табл. 2).
Нами проанализирована частота выявления различных герминогенных опухолей в составе смешанных опухолей яичника. Опухоль желточного мешка присутствует в составе сложных герминогенных опухолей у 67,90% больных, а дисгермино-ма - только у 34,57% пациенток. Возрастает частота эмбриональной карциномы с 5,32 до 38,27%, хориокарциномы -с 2,36 до 14,81%. Полиэмбриома (17,28%) встречается в нашем исследовании только в составе смешанных герминогенных опухолей. Обращает на себя внимание большая доля тератоидных опухолей (зрелая
Таблица 2. Структура герминогенных опухолей яичников у детей
Герминогенные опухоли яичников Абс. число о/ %
I. Герминогенные опухоли
Дисгерминома 90 36,0
Незрелая тератома 38 15,2
Опухоль эндодермального синуса 28 11,2
Эмбриональная карцинома 9 3,6
Хориокарцинома 4 1,6
В с е г о 169 67,6
II. Смешанные герминогенные опухоли 81 32,4
В с е г о 250 100,00
Таблица 3. Частота выявления различных опухолевых компонентов в смешанных герминогенных опухолях
#
Опухоли, определяемые в смешанной герминогенной опухоли Абс. число %
Опухоль желточного мешка 55 67,90
Незрелая тератома 39 48,15
Эмбриональная карцинома 31 38,27
Дисгерминома 28 34,57
Зрелая тератома 26 32,10
Полиэмбриома 14 17,28
Хориокарцинома 12 14,81
Нейробластома 1 1,23
Ф
Таблица 4. Размеры герминогенных опухолей яичников у детей
Размеры <10 см Размеры 10-20 см Размеры >20 см В с е г о
число больных % число больных число больных % число больных %
40 20,94 94 49,22 57 29,84 191 100,00
и незрелая тератома) в составе смешанных герминогенных опухолей (80,25%) (табл. 3).
Размеры опухолей установлены у 191 больной с герминогенными опухолями яичников (табл. 4). Практически у 80% больных размеры опухоли превышали 10 см в диаметре, а у 29,84% больных они были более 20 см.
Результаты
Нами прослежена выживаемость больных в зависимости от строения гермино-генной опухоли яичников, размеров опухоли, наличия разрыва капсулы опухоли, уровня опухолевых маркеров, тактики хирургического лечения.
Результаты лечения лучше у больных с незрелой тератомой и дисгерминомой. 10-летняя выживаемость у больных с дис-герминомой 94,55%, с незрелой тератомой - 100,0%. После 10 лет результаты ухудшаются из-за поздних рецидивов заболевания в этой группе больных. В группе смешанных герминогенных опухолей 10-летняя выживаемость составляет около 84,42%, а в группе с опухолью желточного мешка - только 71,43%. Результаты лечения не меняются после 10 лет, так как в этой группе больных не было поздних рецидивов (рис. 1).
Нами изучено влияние размеров первичной опухоли на выживаемость больных с герминогенными опухолями. Отме-
#
1,05
[?1,00 >
£ 0,95 œ I 0,90 t
0,85
CD
^ 0,80 >
^ 0,75 ¿3 0,70 0,65
Cumulative Proportion Surviving (Kaplan-Meier)
& Г-Т-Т-Т7! П lu -1 ■ 1 -1
О^ - -
f^FFFFl FFH1-^ -il-tl^ N=...... "■■г
i,
..... i о--- ____
0
5
20
25
30
10 15 Время
p=0,01
о Complete —Дисгерминома + Censored —Незрелая тератома
— Опухоли желточного мешка
...... Смешанные
герминогенные опухоли
Рис. 1. Выживаемость больных герминогенны-ми опухолями яичников в зависимости от морфологического строения опухоли
чено достоверное ухудшение результатов лечения при увеличении размеров опухоли более 20 см в диаметре - до 57,76%. Обращает на себя внимание тот факт, что позднее прогрессирование процесса через 11-16 лет отмечено в группах больных с большими размерами опухоли: 1,06 и 3,51% соответственно.
Изучено влияние повышенных уровней маркеров на результаты лечения. Лечение получили 57 больных с повышенными титрами АФП. Выживаемость больных составила 80,70%, а в группе без повышенных уровней - 94,81%. Нами проведен анализ результатов лечения в зависимости от длительности определения повышенных
уровней АФП. Определение повышенных уровней АФП после 3 и 6 курсов химиотерапии сопровождается прогрессивным ухудшением результатов лечения: живы 57,14 и 50% больных соответственно (табл. 5).
К сожалению, в нашей стране до сих пор высок процент детей, которым диагноз злокачественной опухоли яичника ставится после экстренного оперативного вмешательства. Наличие острого болевого синдрома обусловило проведение экстренных операций у 33,6% больных с герминоген-ными опухолями яичников: примитивные герминогенные опухоли - 34,91%, смешанные герминогенные опухоли - 30,86%. Из табл. 6 следует, что опухоль желточного мешка, эмбриональная карцинома и хориокарцинома у 46,43-77,78% больных сопровождаются осложнениями, приводящими к экстренному оперативному вмешательству.
Причинами острого болевого синдрома были перекрут ножки опухоли яичника и/или разрыв капсулы опухоли. Перекрут ножки опухоли яичника наиболее часто происходит у больных с дисгерминомой и незрелой тератомой и значительно реже сопровождается разрывом капсулы опухоли. Разрыв капсулы опухоли регистрируется и при плановых оперативных вмешательствах. Разрыв капсулы опухоли установлен у 62 (24,8%) больных с герминогенными опухолями яичников: экстренные оперативные вмешательства проведены у 43, плановые операции -у 19 пациентов.
У больных с опухолью желточного мешка, эмбриональной карциномой, хорио-карциномой или смешанной герминоген-
Таблица 5. Результаты лечения и длительность определения повышенных уровней маркеров
Результаты лечения Повышенные уровни АФП после
1-го курса 3-го курса 6-го курса
Живы без рецидива заболевания 24/82,76% 8/57,14% 3/50,00%
Умерли от прогрессирования заболевания 9/17,24% 6/42,86% 3/50,00%
В с е г о 33/100,00% 14/100,00% 6/100,00%
Таблица 6. Частота экстренных операций в зависимости от морфологической структуры опухоли
Морфологическая структура опухоли Число больных Экстренные операции
абс. абс. %
Дисгерминома 90 29 32,22
Незрелая тератома 38 8 21,05
Опухоль желточного мешка 28 13 46,43**
Эмбриональная карцинома 9 7 77,78*
Хориокарцинома 4 2 50,00
Смешанная герминогенная опухоль 81 25 30,86
В с е г о 250 84 33,60
Примечание. *р<0,05 - больных с эмбриональной карциномой достоверно чаще по сравнению с больными с дисгерминомой, незрелой тератомой и смешанной герминогенной опухолью оперируют в экстренном порядке; **р<0,05 - больных с опухолью желточного мешка достоверно чаще, чем больных с незрелой тератомой, оперируют в экстренном порядке.
Таблица 7. Частота осложнений течения опухолевого процесса, требующих экстренного оперативного вмешательства
#
Морфологическое строение опухоли Число Перекрут ножки Разрыв капсулы
экстренных опухоли опухоли
операции абс. % абс. %
Дисгерминома 29 20 68,97* 9 31,03
Незрелая тератома 8 7 87,50* 2 25,00
Опухоль желточного мешка 13 2 15,38 13 100,0**
Эмбриональная карцинома 7 1 14,29 7 100,0**
Хориокарцинома 2 - - 1 50,0
Смешанные герминогенные опухоли 25 4 16,00 11 44,00**
В с е г о 84 34 40,48 43 51,19
Ф
Примечание. *р<0,05 - при дисгерминоме и незрелой тератоме яичников достоверно чаще происходит перекрут ножки опухоли по сравнению с разрывом капсулы опухоли; **р<0,05 - при опухоли желточного мешка, эмбриональной карциноме, смешанной герминогенной опухоли достоверно чаще происходит разрыв капсулы опухоли по сравнению с перекрутом ножки опухоли.
ной опухолью яичника разрыв капсулы опухоли может происходить без предварительного перекрута ножки опухоли. У экстренно оперированных больных с опухолью желточного мешка, эмбриональной карциномой яичника разрыв капсулы опухоли отмечен в 100% случаев. Опухоль желточного мешка и эмбриональная карцинома наиболее часто сопровождаются разрывом капсулы опухоли (табл. 7). Нарушение целостности капсулы опухоли влияет на результаты лечения больных в пределах одной стадии процесса (рис. 2). Наличие разрыва капсулы опухоли достоверно ухудшает результаты
лечения в группе больных с III стадией процесса.
При анализе выживаемости всей группы больных детей с герминогенными опухолями яичников установлена статистическая разница в результатах лечения в зависимости от стадии процесса. Все больные с I стадией процесса живы, а с III стадией живы 79% больных. 10-летняя выживаемость составила при II стадии 93,45%, III стадии - 86,35%, IV стадии -60% (рис. 3). Обращает на себя внимание факт, что больные с III и IV стадиями процесса могут иметь прогрессирование заболевания через 10 лет и более.
#
1,
|0,
¿о 0, с
Л 0:
Но,
о
¿с о,
J 0.
„
S 0.
Ло: 0,
Cumulative Proportion Surviving (Kaplan-Meier)
t I ста] ¡ия — 00% б( жьных живы
V __
оч—1—1— ■
— - ■ ■ н-----
0
5
10
20
25
1
10,
¿о 0, с
Л 0:
H0,
о
¿С 0,
J 0.
„
S 0.
J0: 0
Cumulative Proportion Surviving (Kaplan-Meier)
Ï I стадия — 00% б< >льных живы
ч-h-
-1
■ Q4—1—1—
<5-444-- ч-----
30
15 Время
p<0,05 при сравнении результатов лечения больных с I и III стадиями процесса
о Complete —II стадия + Censored —III стадия —-. IV стадия
Рис. 2. Выживаемость больных с III стадией в зависимости от наличия разрыва капсулы опухоли
Правильный выбор хирургического доступа и объема лечения имеет огромное значение для прогноза заболевания и качества жизни излеченной пациентки. Ниже мы приводим пример из историй болезни детей, оперированных эндоскопическим доступом.
Больная С.О.А., 10 лет. Клинический диагноз: герминогенная опухоль сложного строения правого яичника. Состояние после нерадикальной операции. Рецидив.
27.06.2001 произведена лапароскопия, удаление тератоидной опухоли правого яичника. Образование многокамерное, размерами 10x10 см. Опухолевые маркеры не определялись. Через 6 мес больная поступила в НИИ детской онкологии и гематологии с жалобами на увеличение живота и боли. АФП - 6500 МЕ/мл. Размеры образования в брюшной полости 15x18x15 см. После проведения 2 курсов химиотерапии в режиме ВЕР больная экстренно оперирована с клинической кар-
0
5
10
20
25
30
15 Время
p<0,05 при сравнении результатов лечения больных с I и III стадиями процесса
о Complete —II стадия + Censored —III стадия —- IV стадия
Рис. 3. Выживаемость больных с гермино-генными опухолями яичников в зависимости от стадии процесса
тиной кишечной непроходимости. Произведена экстирпация матки с опухолевым узлом (20x15x20 см), удаление опухолевого узла из дугласова пространства, удаление некротизированного узла тощей кишки с расправлением «двустволки». Химиотерапия была продолжена. Уровень опухолевого маркера (АФП) снизился только после 4 курсов химиотерапии.
Следовательно, попытка удаления кис-тозного образования без дополнительного обследования на наличие опухолевых маркеров привела к разрыву капсулы и быстрому рецидиву заболевания. При хирургическом лечении рецидива была удалена матка.
Правильно выбранный план лечения позволил бы данной пациентке сохранить матку и возможность в последующем иметь детей.
Больная Б.М.Ф., 13 лет. Клинический диагноз: герминогенная опухоль сложного строения правого яичника. Состояние после нерадикальной операции. Рецидив.
11.02.2005 произведена лапароскопия, удаление правого яичника с опухолью, биопсия левого. Размеры опухоли 10х15 см. Опухоль была удалена через дополнительный разрез в надлобковой области. Гистологическое исследование -зрелая тератома. Через 3 мес больная поступила в НИИ детской онкологии и гематологии с жалобами на резкое увеличение живота, боли. АФП - 1800 МЕ/мл. Компьютерное исследование: в брюшной полости 2 опухолевых узла, размерами 21x9x16 см и 4x8x6 см. Опухоль прорастает в переднюю брюшную стенку, нельзя исключить прорастания в правую долю печени, тонкую кишку, в переднюю стенку мочевого пузыря. После проведения 4 курсов химиотерапии удалось значительно снизить уровень АФП - до 11 МЕ/мл. Больная оперирована. Произведены срединная лапаротомия, удаление опухоли брюшной полости, левых придатков матки, большого сальника, опухоли надлобковой области, аппендэктомия.
Общие размеры опухоли 25x25x15 см, масса 1200 г.
Неправильно выбранный операционный доступ, нерадикальность оперативного вмешательства, отсутствие онкологической настороженности привели к быстрому прогрессированию заболевания. В результате дальнейшего лечения был удален и другой яичник, т.е. произведена хирургическая кастрация пациентки в 13 лет.
Заключение
Анализ собственных данных и данных литературы подтверждает важное значение морфологического строения, уровня опухолевых маркеров, размеров опухоли, целостности капсулы опухоли. Правильно выбранная тактика лечения позволяет максимально избежать ошибок и осложнений последующего лечения. Хирургическое лечение на первом этапе больных с герминогенными опухолями гонад позволяет определить стадию опухолевого процесса и решить вопрос о целесообраз-
ности проведения химиотерапии. Решение об отказе проведения химиотерапии после операции должно быть взвешенным и четко обоснованным. Подтверждением этому являются данные Z. Horton и соавт. [19] о низком уровне 5-летней безрецидивной выживаемости при проведении только хирургического лечения даже у детей с I стадией герминогенной опухоли яичка по сравнению с детьми, имеющими
IV стадию заболевания (I стадия - 81,8%, II - 100%, III - 100%, IV - 86,4%). При планировании лечения у больных с гермино-генными опухолями яичников необходимо учитывать риски рецидива заболевания.
V больных с опухолями желточного мешка яичника 93% рецидивов заболевания развиваются в течение первого года после операции, а 93% случаев смерти от основного заболевания наступают в течение первых двух лет. На результаты лечения влияют размеры опухоли и стадия заболевания [22]. Современные исследования Children's Oncology Group [7] показали, что 50% детей с I стадией герминогенной опухоли яичника могут быть излечены без химиотерапии, но у 50% детей будет выявлено прогрессирование процесса. У половины этих детей будут диагностированы рецидивы, локализованные в малом тазу. «Агрессивное» хирургическое вмешательство играет ключевую роль в лечении рецидивов герминогенных опухолей [35]. Это значит, что в процессе противорецидивного лечения возрастает опасность удаления матки и оставшегося яичника при выполнении операции по удалению остаточной опухоли. Для гер-миногенных опухолей яичников I стадии проведение только хирургического лечения можно рекомендовать для лечения больных с опухолями яичника до 10 см в диаметре при морфологическом строении опухоли, соответствующем дис-герминоме и незрелой тератоме, имеющей степень дифференцировки G I. Степень дифференцировки G II-III незрелой тератомы, большие размеры опу-
холи, наличие глиоматоза брюшины, а также определение при морфологическом исследовании инвазии сосудов, зон некроза, определение повышенных уровней кариоферина 2, SALL 4 и Ki 67 являются показаниями к назначению химиотерапии больным с I стадией дис-герминомы и незрелой тератомы. Вопрос о ведении больных с опухолью желточного мешка, эмбриональной карциномой, хориокарциномой, смешанной гермино-генной опухолью яичника I стадии до сих пор окончательно не решен, однако большинство авторов склоняются к проведению химиотерапии.
Группа детей, получивших химиотера-певтическое лечение по поводу рецидива заболевания, подлежит повторному хирургическому лечению [41]. Роль повторных оперативных вмешательств велика, так как только после раннего выявления рецидива заболевания и его удаления после химиотерапии возможно получение эффекта от лечения [51].
Следовательно, при лечении детей с герминогенными опухолями гонад хирургический этап может быть самостоятельным методом у ограниченного количества пациентов при условии правильного выбора операционного доступа
и объема вмешательства. Операции следует проводить без нарушения капсулы опухоли.
Лапароскопические операции выполняют больным, получившим лечение по поводу опухоли яичников, в качестве контроля проводимого лечения.
Проведение операций типа second-look после проведенного лечения и решения вопроса о прекращении химиотерапии может быть рекомендовано в группе больных с тератоидными опухолями и больных с опухолями яичников и нормальными уровнями опухолевых маркеров [1, 9].
Для детей с поздними рецидивами процесса перед проведением химиотерапии необходима верификация процесса, так как возможно прогрессирование в результате перерождения различных компонентов тератоидной опухоли.
В заключение хотелось бы отметить, что в настоящий момент достигнуты значительные успехи в лечении детей с опухолями половых органов. Основным залогом успешного лечения являются ранняя диагностика и лечение в условиях специализированного учреждения. Дети после лечения должны находиться под регулярным наблюдением из-за возможности развития поздних рецидивов.
Сведения об авторах
Нечушкина Инесса Викторовна - доктор медицинских наук, профессор кафедры детской онкологии ГБОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования» Минздрава России, врач хирургического отделения опухолей торакоаб-доминальной локализации НИИ детской онкологии и гематологии ФГБНУ «Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина» (Москва) E-mail: [email protected]
Керимов Полад Акшенович - старший научный сотрудник хирургического отделения опухолей торакоабдоминальной локализации НИИ детской онкологии и гематологии ФГБНУ «Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина» (Москва) E-mail: [email protected]
Литература/References
1. Aziz M.F. Current management of malignant germ cell tumor 2. Baranzelll M.C., Bouffet E., Quintana E., et al. Non-seminoma-of the ovary. GanTo Kagaku Ryoho. 1995; Vol. 22, N 3: 262-76. tous ovarian germ cell tumors in children. Eur J Cancer. 2000;
Vol. 36, N 3: 376-83.
3. Barbancho D.C., Novillo I.C., Vazquez A.G., et al. Laparos-copy for ovarian tumors in children. Cir Pediatr. 2007; Vol. 20, N 1: 15-8.
4. Billmire D.F. Malignant germ cell tumors in childhood. Sem Pediat Surg. 2006; Vol. 15, N 1: 30-6.
5. Billmire D.F., Grosfeld J.L. Teratomas in childhood: analysis of 142 cases. J Pediatr Surg; 1986; Vol. 21, N 6: 548-51.
6. Billmire D., Vinocur C., Rescoria F., et al. Outcome and staging evaluation in malignant germ cell tumors of the ovary in children and adolescents: an intergroup study. J Pediatr Surg. 2004; Vol. 30, N 3: P. 424-9.
7. Billmire D.F., Cullen J.W., Rescorla F.J., et al. Surveillance after initial surgery for pediatric and adolescent girls with stage I ovarian germ cell tumors: report from the children's oncology group. J Clin Oncol. 2014. Jan. 6: http://www.ncbi. nlm. nih.gov/pubmed/24395845/abstract (дата обращения 09.01.2014)
8. Camparo P., Comperat E.M. SALL4 is a useful marker in the diagnostic work-up of germ cell tumors in extra-testicular locations. Virchows Arch. 2013; Vol. 462, N 3: 337-41.
9. Culine S., Lhomme C., Kattan J., et al. Pure malignant immature teratoma of the ovary: the role of chemotherapy and second-look surgery. Int J Gynecol Cancer. 1995; Vol. 5, N 6: 432-7.
10. Cushing B., Giller R., Albin A., et al. Surgical resection alone is effective treatment for ovarian immature teratoma in children and adolescents: a report of the pediatric oncology group and the children's cancer group. Am J Obstet Gynecol. 1999; Vol. 181, N 2: 353-8.
11. Cushing B., Giller R., Cullen J.W., et al. Randomized comparison of combination chemotherapy with etoposide, bleomycin, and either high-dose or standard-dose cisplatin in children and adolescent with high-risk malignant germ cell tumors: a pediatric intergroup study-Pediatric Oncology Group 9049 and Children's Cancer Group 8882. J ClinOncol. 2004; Vol. 22, N 13:2691-700.
12. Das C.J., Sharma R., Thulkar S., et al. Mature ovarian teratoma with gliomatosisperitonei - A case report. Indian J Cancer. 2005; Vol. 42, N 3: 165-7.
13. Fauvet R., Boccara J., Dufournet C., et al.Laparoscopic management of borderline ovarian tumors: results of a French multicenter study. Ann Oncol. 2005; Vol. 16, N 3: 403-10.
14. Ferry P., de Tayrac R. Peritoneal gliomatosis. A case report and review of the literature. J Gynecol Obstet Biol Reprod (Paris). 2003; Vol. 32, N 7: 663-7.
15. Gobel U., Schneider D.T., Calaminus G., et al. Germ-cell tumors in childhood and adolescence. GPOH MAKEI and the MAHO study groups. Ann Oncol. 2000; Vol. 11, N 3: 263-71.
16. Habuchi T., Kamoto T., Hara I., et al. Factors that Influence the results of salvage surgery in patients with chemorefractory germ cell carcinomas with elevated tumor markers. Cancer. 2003; Vol. 98, N 8: 1635-42.
17. He L., Ding H., Wang G.H., et al. Overexpression of karyopherin 2 in human ovarian malignant germ cell tumor correlates with poor prognosis. Plos One. 2012; Vol. 7, N 9. e42992.
18. Heifetz S.A., Cushing B., Giller R., et al. Immature teratomas in children: pathologic considerations: a report from the combined pediatric oncology group / children's cancer group. Am J Surg Pathol. 1998; Vol. 22, N 9: 1115-24.
19. Horton Z., Schlatter M., Schultz S. Pediatric germ cell tumors. Surg Oncol. 2007; Vol. 16, N 3: 205-13.
20. Jo S., Kaku T., Tsukamoto M., et al. Gliomatosisperitonei. Gan No Rinsho. 1987; Vol. 33, N 2: 231-5.
21. Kersemaekers A-MF., Mayer F., Molier M., et al. Role of P53 and MDM2 in treatment response of human germ cell tumors. J Clin Oncol. 2002; Vol. 20, N 6: 1551-61.
22. Kurman R.J., Norris H.J. Endodermal sinus tumor of ovary: a clinical and pathologic analysis of 71 cases. Cancer. 1976; Vol. 38, N 6: 2404-19.
23. Li H., Hong W., Zhang R., et al. Retrospective analysis of 67 consecutive cases of pure ovarian immature teratoma. Chin Med J (Engl). 2002; Vol. 115, N 10: 1496-1500.
24. Li J., Yang W., Wu X. Prognostic factors and role of salvage surgery in chemorefractory ovarian germ cell malignancies: a study in Chinese patients. Gynecol Oncol. 2007; Vol. 105, N 3: 769-75.
25. Liu Q., Ding X., Yang J., et al. The signification of comprehensive staging surgery in malignant ovarian germ cell tumors. Gynecol Oncol. 2013; Vol. 131: 551-4.
26. Mann J.R., Raafat F., Robinson K., et al. The United Kingdom children's cancer study group's second germ cell study: carboplatin, etoposide and bleomycin are effective treatment for children with malignant extracranial germ cell tumors, with acceptable toxicity. J Clin Oncol. 2000; Vol. 18, N 22: 3809-18.
27. Marina N.M., Cushing B., Giller R., et al. Complete surgical excision is effective treatment for children with immature teratomas with or without malignant elements: a pediatric oncology group/ children's cancer group intergroup study. J Clin Oncol. 1999; Vol. 17, N 7: 2137-43.
28. Mengshoi S.C., Dermars L.R., Schned A.R. Gliomatosis perito-nei and teratomatous implant with carcinomatous transformation presenting 54 years following oophorectomy for dermoid cyst. Gynecol Oncol. 2004; Vol. 92, N 1: 353-6.
29. Nagashima K., Yamaguchi K., Hasumi K., et al. Malignant glio-matosisperitonei originating from cystic ovarian teratoma. Acta Pathol Jpn. 1974; Vol. 24, N 4: 529-39.
#
30. Nastaly P., Ruf C. G., Becker p., et al. Circulating tumor cells in patients with testicular germ cell tumors [Electronic resource]. Clin Cancer Res. 2014; Vol. 20, N 14: 3830-41.
31. Nawa A., Obata N., Kikkawa F., et al.Prognostic factors of patients with yolk sac tumors of ovary. Am J Obstet Gynecol. 2001; Vol. 184, N 6: 1182-8.
32. Nielsen S.N., Scheithauer B.W., Gaffey T.A. Gliomatosis peritonei. Cancer. 1985. Vol. 56, N 10: 2499-2503.
33. Norris H.J., Zirkin H.J., Benson W.L. Immature (malignant) teratoma of the ovary: a clinical and pathologic study of 58 cases. Cancer. 1976: Vol. 37, N 5: 2359-72.
34. Odegaard E., Staff A.C., Langebrekke A., et al. Surgery of borderline tumors of the ovary: retrospective comparison of short-term outcome after laparoscopy or laparotomy. Acta Obstet Gynecol Scand. 2007; Vol. 86, N 5: 620-6.
35. Oechsle K., Kollmannsberger C., Honecker F., et al. Ling-term survival after treatment with gemcitabine and oxaliplatin with and without paclitaxel plus secondary surgery in patients with cisplatin-refractory and/or relapsed germ cell tumors. Europ Urol. 2011; Vol. 60: 850-5.
36. Okamoto D., Ishigami K., Yoshimitsu K., et al. Gliomatosisperi-tonei associated with immature ovarian teratoma: a mimicker of peritoneal dissemination of malignant diseases. J Comput Assist Tomogr. 2007. Vol. 31, N 2: 317-9.
37. Rescorla F.J. Pediatric germ cell tumors. Sem Pediat Surg. 2012; Vol. 21: 51-60.
38. Rogers P.C., Olson T.A., Cullen J.W., et al. Treatment of children and adolescents with stage II testicular and stages I and II ovarian malignant germ cell tumors: a pediatric intergroup study -pediatric oncology group 9048 and children's cancer group 8891. J Clin Oncol. 2004; Vol. 22, N 17: 3563-9.
39. Salani R., Goodrich K., Song C., et al. Three cases reports of laparoscopic management of granulose cell tumor with intraoperative rupture and subsequent upstaging. J Minim Invasive Gynecol. 2008; Vol. 15, N 4: 511-3.
40. Sim H.G., Lange P.H., Lin D.W. Role of post-chemotherapy surgery in germ cell tumors. Urol Clin North Am. 2007; Vol. 34, N 2: 199-217.
41. Schlatter M., Rescorla F., Giller R., et al. Excellent outcome In patients with stage I germ cell tumors of the testes: a study of the children's cancer group/ pediatric oncology group. J Pediatr Surg. 2003; Vol. 38, N 3: 319-24.
42. Smorqick N., Barel O., Halperin R., et al. Laparoscopic removal of adnexal cysts: is it possible to decrease inadvertent intraoperative rupture rate. Am J Obstet Gynecol. 2009; Vol. 200, N 3: 237-40.
43. Song Y.N., Zhu L., Lang J.H. Recurrent mature ovarian teratomas: retrospective analysis of 20 cases. Zhonghua Yi Xue Za Zhi. 2007; Vol. 87, N 17: 1184-6.
44. Stiller C.A., Kroll M.E., Pritchard-Jones K. Population survival from childhood cancer in Britain during 1978-2005 by eras of entry to clinical trials. Ann Oncol. 2012; Vol. 23, N 9: 2464-9.
45. Takeda A., Manabe S., Mitsui T., et al. Laparoscopic management of mature cystic teratoma of bilateral ovaries with adnexal torsion occurring in a 9-year-old premenarchal girl. J Pediatr Adolesc Gynecol. 2006; Vol. 19, N 6: 403-6.
46. Takeda A., Mori M., Sakai K., et al. Laparoscopic management of ovarian dysgerminoma presenting with acute abdomen caused by adnexal torsion in a 17-year-old girl. J Pediatr Adolesc Gynecol. 2009; Vol. 22, N 1: 9-13.
47. Trabelsi A., Conan-Charlet V., Lhomme C., et al. Peritoneal glioblastoma: recurrence of ovarian immature teratoma (report of a case). Ann Pathol. 2002. Vol. 22, N 2: 130-3.
48. Umezo T., Kajiyama H., Terauchi M., et al. Long-time outcome and prognostic factors of yolk sac tumor of the ovary. Nagoya J Med Sci. 2008; Vol. 70, N 1-2: 29-34.
49. West J.A., Viswanathan S.R., Yabuuchi A., et al. A role for Lin28 in primordial germ cell development and germ cell malignancy. Nature. 2009; Vol. 13: 909-13.
50. Yoon N.R., Lee J., Kim B., et al. Gliomatosis oeritonei is associated with frequent recurrence, but does not affect overall survival in patients with ovarian immature teratoma. Virchows Arch. 2012; Vol. 461: 299-304.
51. Zhang C.H., Zhang Z.C. Pathologic study and prognostic factors in 28 patients with ovarian immature teratoma. Zhonghua Zhong Lui Za Zhi. 1988; Vol. 10, N 3; 209-12.
64 Репродуктивное здоровье детей и подростков / 2015, №3
