Научная статья на тему 'Хирургическая коррекция функциональных нарушений при выполнении сфинктеросохранных операций по поводу рака прямой кишки'

Хирургическая коррекция функциональных нарушений при выполнении сфинктеросохранных операций по поводу рака прямой кишки Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

CC BY
311
44
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.
Ключевые слова
РАК ПРЯМОЙ КИШКИ / СФИНКТЕРОСОХРАННЫЕ ОПЕРАЦИИ / СИНДРОМ НИЗКОЙ ПЕРЕДНЕЙ РЕЗЕКЦИИ / АНАСТОМОЗ / COLORECTAL CANCER / SPHINCTEROSAFING OPERATIONS / LOW ANTERIOR RESECTION SYNDROME / ANASTOMOSIS

Аннотация научной статьи по клинической медицине, автор научной работы — Куликов Е.П., Каминский Ю.Д., Клевцова С.В.

На протяжении многих десятилетий главной целью онкологов являлось увеличение продолжительности жизни больных злокачественными новообразованиями, не уделяя должного внимания качеству жизни. В настоящее время целями лечения больных раком прямой кишки являются: излечить, минимизировать риск местного рецидива, сохранить нормальный ход кишечника, оптимизировать его функцию и обеспечить качество жизни. Длительное время стандартом хирургического лечения больных низким раком прямой кишки была брюшно-промежностная экстирпация, но в последнее время более широкое внедрение в практику хирургов получают сфинктеросохранные операции. Однако, функциональные результаты после выполнения данного вида оперативных вмешательств не всегда соответствуют ожиданиям хирургов и пациентов. В послеоперационном периоде у пациентов часто развивается так называемый синдром низкой передней резекции, характеризующийся частыми дефекациями, многомоментным, длительным и неполным опорожнением кишечника, императивными позывами на дефекацию. Проявление данного синдрома может значительно ухудшить качество жизни больного и свести на «нет» усилия хирурга по сохранению замыкательного аппарата прямой кишки, поскольку в данном случае для пациента предпочтительнее жить со стомой. Для хирургической коррекции синдрома низкой передней резекции были предложены различные виды толстокишечных резервуарных анастомозов. Целью формирования толстокишечных резервуаров является увеличение накопительной функции низводимой кишки. Однако, существующие на данный момент методики имеют ряд недостатков, связанных с техническими сложностями и риском развития эвакуаторной дисфункции, что служит предпосылкой для поиска новых путей оптимизации анастомозов при выполнении сфинктеросохранных операций по поводу рака прямой кишки.

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

Похожие темы научных работ по клинической медицине , автор научной работы — Куликов Е.П., Каминский Ю.Д., Клевцова С.В.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

Surgical correction of functional disorders in performing sphincterosafing operations for rectal cancer

For many decades the main goal of oncologists was to increase life expectancy of patients with malignant tumors, without paying due attention to quality of life. Currently, the goals of patients’ treatment with rectal cancer are to cure, to minimize the risk of local recurrence, preserve the normal course of intestine, to optimize it's function and to ensure quality of life. For a long time, the standard surgical treatment of patients with low rectal cancer was abdominoperineal extirpation, but recently sphincterosafing operations have seen a widespread introduction in surgical practice. However, functional results after these types of operations don't always meet the expectations of surgeons and patients. In the postoperative period, patients often develop a syndrome of low anterior resection, characterized by frequent bowel movements, repeated, prolonged and incomplete evacuation of bowel and the imperative urge to defecate. The manifestation of this syndrome can significantly impair the quality of patient's life and reduce to nothing the efforts of the surgeon to preserve the sphincter of the rectum. For surgical correction of low anterior resection syndrome, various types of colonic reservoir anastomoses have been proposed. The purpose of formation of colonic reservoirs is to increase the cumulative function of intestine. However, the existing methods have several disadvantages related to technical complications and the risk of developing evacuation dysfunction, which is the reason for search the new ways of optimization of anastomoses when performing sphincterotomy operations for cancer of the rectum.

Текст научной работы на тему «Хирургическая коррекция функциональных нарушений при выполнении сфинктеросохранных операций по поводу рака прямой кишки»

ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

© Куликов Е.П., Каминский Ю.Д., Клевцова С.В., 2017 DOI:10.23888/PAVLOVJ20174642-654

ХИРУРГИЧЕСКАЯ КОРРЕКЦИЯ ФУНКЦИОНАЛЬНЫХ НАРУШЕНИЙ ПРИ ВЫПОЛНЕНИИ СФИНКТЕРОСОХРАННЫХ ОПЕРАЦИЙ ПО ПОВОДУ РАКА ПРЯМОЙ КИШКИ (обзор литературы)

Е.П. Куликов, Ю.Д. Каминский, С. В. Клевцова

Рязанский государственный университет имени академика И.П. Павлова, ул. Высоковольтная, 9, 390026, г. Рязань, Российская Федерация

На протяжении многих десятилетий главной целью онкологов являлось увеличение продолжительности жизни больных злокачественными новообразованиями, не уделяя должного внимания качеству жизни. В настоящее время целями лечения больных раком прямой кишки являются: излечить, минимизировать риск местного рецидива, сохранить нормальный ход кишечника, оптимизировать его функцию и обеспечить качество жизни. Длительное время стандартом хирургического лечения больных низким раком прямой кишки была брюшно-промежностная экстирпация, но в последнее время более широкое внедрение в практику хирургов получают сфинкте-росохранные операции. Однако, функциональные результаты после выполнения данного вида оперативных вмешательств не всегда соответствуют ожиданиям хирургов и пациентов. В послеоперационном периоде у пациентов часто развивается так называемый синдром низкой передней резекции, характеризующийся частыми дефекациями, многомоментным, длительным и неполным опорожнением кишечника, императивными позывами на дефекацию. Проявление данного синдрома может значительно ухудшить качество жизни больного и свести на «нет» усилия хирурга по сохранению замыкательного аппарата прямой кишки, поскольку в данном случае для пациента предпочтительнее жить со стомой. Для хирургической коррекции синдрома низкой передней резекции были предложены различные виды толстокишечных ре-зервуарных анастомозов. Целью формирования толстокишечных резервуаров является увеличение накопительной функции низводимой кишки. Однако, существующие на данный момент методики имеют ряд недостатков, связанных с техническими сложностями и риском развития эвакуаторной дисфункции, что служит предпосылкой для поиска новых путей оптимизации анастомозов при выполнении сфинктеро-сохранных операций по поводу рака прямой кишки.

Ключевые слова: рак прямой кишки, сфинктеросохранные операции, синдром низкой передней резекции, анастомоз.

До недавнего времени в колоректаль-ной хирургии брюшно-промежностная экстирпация была основным методом лечения больных при локализации опухоли всред-ней и нижней третях прямой кишки, но в последнее время имеется тенденция к расширению показаний к выполнению сфинк-

теросохранных операций (ССО) [1]. Было доказано, что интрамуральное распространение опухоли по стенке прямой кишки в дистальном направлении не превышает 1 см, что послужило предпосылкой к пересмотру отношений к дистальной линии резекции (1,5-2 см вместо 5 см, как считалось

раньше) [2-4]. Также более широкое внедрение ССО стало возможным благодаря использованию современных энергетических платформ для мобилизации удаляемого препарата, применению современных сшивающих аппаратов и внедрению предоперационной лучевой терапии, уменьшающей размеры первичной опухоли [5-9].

Выполнение ССО обусловлено желанием хирургов сохранить непрерывность желудочно-кишечного тракта, тем самым улучшив качество жизни пациентов. Однако, данная методика несет риск развития ряда периоперационных осложнений. К тому же сохранение замыкатель-ного аппарата прямой кишки не всегда обеспечивает удовлетворительные функциональные результаты.

В данном литературном обзоре нам бы хотелось подробнее остановиться на патогенетических аспектах и методиках хирургической коррекции функциональных нарушений при выполнении ССО по поводу рака прямой кишки.

Функциональная анатомия прямой кишки как основа патогенеза синдрома низкой передней резекции

Функциональные результаты сфинк-теросохранных операций зависят от ряда факторов: изначальной сохранности функции анального сфинктера и мышц тазового дна, качества хирургии, техники наложения анастомоза, возраста больного и др. [10]. С точки зрения функциональной анатомии прямой кишки, выделяют два основных компонента: вентиль - сфинктер-ный аппарат, создающий сопротивление на выходе и резервуар, основными функциями которого являются объем и растяжимость [11]. Вентиль в свою очередь состоит из наружного и внутреннего сфинктеров (mm. sphincter ani externus, internus); мышц, поднимающих задний проход (m. levatorani) и геморроидальных узлов. M. levatorani образована тремя мышцами: лобково-прямокишечной, лобково-копчи-ковой и подвздошно-копчиковой. Наиболее важную роль в функциональном отношении играет лобково-прямокишечная мышца, формирующая аноректальный угол (120°), при уплощении которого воз-

никают явления инконтиненции. Наружный сфинктер прямой кишки образован поперечно-полосатыми мышцами, состоящими из медленных волокон, не подвергающихся утомлению. Он состоит из трех частей, формирующих манжету вокруг средней и нижней части анального канала. Внутренний сфинктер прямой кишки является продолжением циркулярного слоя прямой кишки. Он обеспечивает 50% давления покоя в анальном канале и отвечает за ректоанальный ингибиторный рефлекс. Сфинктерный аппарат отвечает за формирование зоны повышенного давления в анальном канале и осуществляет функцию держания. В норме внутренний сфинктер находится в состоянии постоянного тонического сокращения, что контролируется как внешними, так и внутренними нервными импульсами [12]. Что касается наружного сфинктера, то его постоянная тоническая активность поддерживается нервными импульсами из Б2 сегмента спинного мозга. По данным литературы, внутренний сфинктер составляет 50-60% давления покоя в анальном канале, пубо-ректальная петля и наружный анальный сфинктер - 20-30%, геморроидальные «подушки» - 15-20% общего контроля, так же в поддержании функции сопротивления на выходе большую роль отводят конфигурации анального канала [13].

Ощущение позывов на дефекацию осуществляется посредством внекишеч-ных афферентных нейронов, которые активируются механорецепторами дисталь-ных отделов прямой кишки. Растяжение стенки прямой кишки рефлекторно вызывает расслабление внутреннего и сокращение наружного сфинктера. При расслаблении внутреннего сфинктера кишечное содержимое вступает в контакт с чувствительным эпителием анального канала для определения характера кишечного содержимого. В это время осуществляется кон-тиненция за счет рефлекторного сокращения наружного сфинктера. Произвольное сокращение наружного сфинктера может продлить период удержания каловых масс и за счет растяжимости стенки дистальных отделов толстой кишки приостановить

увеличение внутриректального давления. За счет выравнивания градиента давления, дальнейшего растяжения стенки прямой кишки и раздражения механорецепторов не происходит, ощущение позыва к дефекации проходит. Если же растяжение прямой кишки продолжается, происходит рефлекторное расслабление наружного сфинктера [14]. Данное явление получило название ректоанального ингибиторного рефлекса (РАИР). В настоящее время полагают, что РАИР осуществляется за счет интрамуральной рефлекторной дуги [15].

Таким образом, механизм держания кишечного содержимого очень сложный. Причины инконтиненции могут быть обусловлены патологией со стороны «вентиля», «резервуара» и другими факторами:

• Вентиль: дефект сфинктера, дисфункция сфинктера, нарушение конфигурации анального канала: отсутствие пубо-ректальной функции - полная инконти-ненция; дефицит наружного анального сфинктера - нарушение волевого контроля; дефицит внутреннего анального сфинктера - нарушение тонкой настройки; деформация по типу замочной скважины -подтекание кала.

• Резервуар: уменьшение объема после низкой передней резекции, лучевой терапии, опухоли, стриктуры, воспаления.

• Жидкий стул: синдром раздраженного кишечника, лучевой проктит и др.

Хирургическая травма вегетативных нервов также имеет негативное влияние на функциональные результаты в послеоперационном периоде [16]. Отражением этого является исчезновение РАИР [17,18].

Методики хирургической коррекции функциональных нарушений у больных низким раком прямой кишки

При хирургическом лечении рака прямой кишки применяют следующие виды оперативных вмешательств с различными видами реконструктивных методик: передняя резекция с прямым анастомозом, J-образным/ колопластическим резервуаром, анастомозом «бок в конец»; интер-сфинктерная резекция брюшно-промеж-ностная экстирпация прямой кишки (стан-дартная/экстралеваторная).

Формирование низких анастомозов получило широкое распространение после внедрения в практику хирургов «прямого» колоанального анастомоза по A. Parks [18] и современных сшивающих аппаратов. Однако, данная методика сопряжена с различными видами нарушения акта дефекации: частые (до 6 раз в сутки) акты дефекации; многомоментное, длительное и неполное опорожнение кишечника; императивные позывы на дефекацию; различной степени выраженности явления анальной инконтиненции. Этот симптомокомплекс получил название «синдром низкой передней резекции» (СНПР). Ведущим патогенетическим звеном данных функциональных нарушений является частичная или полная утрата ампулы прямой кишки с нарушением её резервуарной функции.

С появлением интереса к проблеме СНПР, в середине 1980 гг., стали разрабатываться методики профилактики данного осложнения и были предложены различные техники формирования резервуаров [20].

В 1986 г. F. Lasorthes и R. Parc независимо друг от друга сообщили о первом опыте формирования толстокишечного резервуара в форме латинской буквы «J». Эффективность данного метода была доказана в сравнительном исследовании с группой пациентов с «прямым» анастомозом. По результатам исследования было установлено, что пороговый и максимально переносимый объем были выше в группе пациентов с резервуарным анастомозом, при этом частота дефекаций у больных с «1»-анастомозом была реже (1-2 раза в день), чем у больных с прямым анастомозом (3 и более раз в день). На основании полученных данных автором был сделан вывод, что частота стула обратно пропорциональна величине максимально переносимого объема и что в свою очередь зависит от размеров резервуарной конструкции [21]. Однако, в данной работе не исследовалась растяжимость низводимой кишки.

В 1980 г. начали проводиться работы по изучению растяжимости прямой кишки. По данным исследований ряда авторов (H. Suzuki, B. Pedersen, et al.), изучавших данную функцию у пациентов с «прямым»

анастомозом, полученные показатели оставались довольно низкими как в ближайшем, так и в отдаленном послеоперационном периоде [22-26].

При изучении адаптационной функции стенки толстой кишки «»-резервуара, данные большинства исследований указывают на то, что показатели растяжимости приближаются к физиологической норме примерно через год после закрытия превентивной стомы [26-28]. Результаты работ многих авторов свидетельствуют о том, что частота анальнойинконтиненции у больных с прямым анастомозом выше, чем у пациентов с резервуарным анастомозом [29-31].

Еще одной из проблем резервуарных конструкций была проблема эвакуаторной дисфункции. Первый опыт формирования резервуаров показывал, у 25-50% больных были проблемы с опорожнением кишечника [26,32,33]. Причиной этому служил размер резервуара. При сравнительной оценке эвакуаторных способностей у больных с «коротким» (5 см) и «длинным» (10 см) резервуаром, было доказано, что у пациентов с «коротким» резервуаром возникает меньше проблем эвакуаторного характера [34]. Таким образом, уменьшение размеров резервуара позволило достичь лучших функциональных результатов.

Так же одним из преимуществ <«Т»-резервуара, по мнению многих авторов, является меньшая частота несостоятельности швов анастомоза, что объясняется лучшим кровоснабжением анастомозируемого участка (в то время как стенка низводимой кишки в области прямого анастомоза в большей степени подвержена ишемии) и заполнением «мертвого» пространства малого таза резервуарной конструкцией [35].

Недостатком же «»-резервуара является «массивность» конструкции, что вызывает сложности при низведении, особенно в условиях узкого таза и наличия выраженной брыжейки у низводимой кишки [36,37].

В 1999 г. К. 2'§г১еп, е! а1. разработали новый способ воссоздания утраченной ампулы прямой кишки. Исследователи формировали однопетлевой резервуар путем продольного рассечения, а затем попе-

речного сшивания низводимой кишки непрерывным швом. В зависимости от диаметра толстой кишки, длина разреза составляла 7-9 см. Операцию завершали формированием анастомоза "конец-в-конец", отступя от наложенного шва в проксимальном направлении 2-3 см. По мнению C.J. Brown, он обладал следующими преимуществами: компактность, простота низведения в условиях малого таза и у лиц с короткой брыжейкой ободочной кишки [30]. Однако, по данным большинства исследований, не было получено статистически значимых различий в функциональных показателях по сравнению с «.[»-образным резервуаром [38,39].

Альтернативным вариантом ранее предложенным конструкциям, наиболее применяемым в настоящее время, является анастомоз «бок в конец», методика наложения которого впервые была опубликована J.W. Baker в 1950 г. [40]. Примущест-вами бококонцевого анастомоза являются техническая простота формирования, снижение частоты явлений инконтиненции за счет резервуарной функции слепого участка низводимой кишки, возможность использования в условиях узкого малого таза и снижение риска несостоятельности анастомоза за счет лучшего кровоснабжения анастомозируемых участков. По данным мета-анализа Cochrane, в пяти рандомизированных исследованиях, сравнивающих результаты формирования «.»-образного резервуара и бококонцевого анастомоза, не было выявлено статистически значимых различий как в отношении непосредственных, так и отдаленных результатов.

В 2015 г. были опубликованы результаты проспективногорандомизирован-ного исследования, проводимого в ФГБУ «ГНЦ колопроктологии им. А.Н. Рыжих», в котором сравнивалась эффективность формирования анастомоза «бок в конец» по сравнению с прямым по данным функциональных результатов, физиологических исследований и показателей качества жизни пациентов. В исследование было включено 80 пациентов (по 40 в основной и контрольной группах). На основании результатов исследований, авторы пришли к

выводам, что функциональные результаты после НИР с боко-концевым колоректаль-ным анастомозом лучше, чем с прямым в отношении тяжести инконтиненции по шкале Wexner. Данный факт также подтверждался данными физиологических исследований: боко-концевой анастомоз обеспечивает лучшие показатели в отношении объема среднего постоянного позыва на дефекацию и максимально переносимого объема. По результатам опросника FIQL, качество жизни больных с бо-ко-концевыми анастомозами страдает в меньшей степени, чем с прямыми [41].

Литература

1. Семионкин Е.И., Хубезов Д.А., Куликов Е.П., и др. Анализ результатов передней резекции прямой кишки // Российский медико-биологический вестник имени И.П. Павлова. 2013. №2. С. 107-110.

2. Мамедли З.З. Комплексное лечение больных раком средне- и нижнеампу-лярного отделов прямой кишки: Дис. ... канд. мед. наук. М.; 2011. Доступно по: http://medical-diss.com/medicina/kompleksnoe-lechenie-bolnyh-rakom-sredne-i-nizhneampu-lyarnogo-otdelov-pryamoy-kishki. Ссылка активна на 25.11.2017.

3. Невольских А. А. Современные подходы к лечению больных резектабель-ным раком прямой кишки: Дис. ... докт. мед. наук. М.; 2011. Доступно по: https://search.rsl.ru/ru/record/01005009371. Ссылка активна на 25.11.2017.

4. Williams N.S., Dixon M.F., Johnston D. Reappraisal of the 5 cm rule of distal excision for carcinoma of the rectum: a study of distal intramural spread and of patient survival // Br. J. Surg. 1983. Vol. 70, №3. P. 150-154.

5. Барсуков Ю.А. Возможности сфинк-теросохраняющего лечения больных местно-распространенным первично-неоперабельным раком прямой кишки // Онкологическая колопроктология. 2012. №4. C. 21-25.

6. Бердов Б.А. Нужна ли лучевая терапия современной хирургии резектабель-ного рака прямой кишки? // Онкологическая колопроктология. 2011. №2. С. 52-55.

Заключение

Таким образом, по данным большинства авторов, функциональные результаты у больных с анастомозом «бок в конец» оказались лучше, чем у пациентов, которым был сформирован анастомоз по типу «конец в конец». Однако, и в настоящее время остаются нерешенными многие вопросы в отношении данной методики оперативного вмешательства, а функциональные результаты не всегда полностью отвечают запросам врача и пациента. Эти обстоятельства служат основанием для проведения дальнейших исследований.

Конфликт интересов отсутствует.

7. Куликов Е.П., Каминский Ю.Д. Предоперационная лучевая терапия при низких раках прямой кишки // Евразийский онкологический журнал. 2014. №3. С. 490-491.

8. Колядич Г.И. Комбинированное лечение больных раком прямой кишки с применением предоперационной крупнофракционной дистанционной и сочетанной лучевой терапии: Дис. ... канд. мед. наук. Мн; 2006. Доступно по: http://dep.nlb.by/ jspui/handle/nlb/25219. Ссылка активна на 25.11.2017.

9. Расулов А. О. Хирургическая тактика после химиолучевой терапии рака прямой кишки: Дис. ... докт. мед. наук. М.; 2012. Доступно по: http://medical-diss.com/medicina/hirurgiches-kaya-taktika-posle-himioluchevoy-terapii-raka-pryamoy-kishki. Ссылка активна на 25.11.2017.

10. Laforest A., Bretagnol F., Mouazan A.S., et al. Functional disorders after rectal cancer resection: does a rehabilitation programme improve anal continence and quality of life? // Colorectal Dis. 2012. Vol. 10, №4. P. 1231-1237.

11. Одарюк Т.С., Воробьев Г.И., Ше-лыгин Ю. А. Хирургия рака прямой кишки. М.: Дедалус; 2005.

12. Meunier P., Mollard P. Control of the internal anal sphincter (manometric study with human subjects) // Pflugers Arch. 1977. Vol. 370, №3. P. 233-239.

13. Lestar B., Penninckx F., Kerremans R. The composition of anal basal pressure. An

in-vivo and in-vitro study in man // Int. J. Colorectal Dis. Vol. 11, №3. P. 118-122.

14. Henry M.M., Swash M., editors. Coloproctology and the Pelvic Floor. London: Butterworths; 1985.

15. Gowers W.R.G. The automatic action of the sphincter ani // Proceedings of the Royal Society. 1877. №26. P. 77-84.

16. Kim N.K. Anatomic basis of sharp pelvic dissection for curative resection of rectal cancer // Yonsei Med. J. 2005. Vol. 46, №6. P. 737-749.

17. Фоменко О.Ю. Роль изменения параметров ректоанального ингибиторного рефлекса в патогенезе анальной инконтинен-ции // Колопроктология. 2012. №6. C. 20-27.

18. Allgayer H.D., Rohde W., Koch G.F., et al. Prospective comparison of short-and long-term effects of pelvic floor exercise/biofeedback training in patients with fecal incontinence after surgery plus irradiation versus surgery alone for colorectal cancer: clinical, functional and endoscopic/endo-sonographic findings // Scandinavian Journal of Gastroenterology. 2005. Vol. 40, №10. P. 1168-1175.

19. Parks A.G. Transanal technique in low rectal anastomosis // Proceedings of the Royal Society. 1972. Vol. 65. P. 47-48.

20. Hallbook O., Pahlman L., Krog M. Randomized comparison of straight and colonic J pouch anastomosis after low anterior resection // Annals of Surgery. 1996. №1. P. 58-65.

21. Lazorthes F., Gamagami R., Chiotasso P., et al. Prospective, randomized study comparing clinical results between small and large colonic J-pouch following coloanal anastomosis // Dis. Colon Rectum. 1997. Vol. 12, №40. P. 1409-1413.

22. Suzuki H., Motsumoto K., Amuno J., et al. Anorectal pressure and rectal compliance after low anterior resection // Br. J. Surg. 1980. №67. P. 655-657.

23. Pedersen I.K., Hint K., Olsen J., et al. Anorectal function after low anterior resection for carcinoma // Ann. Surg. 1986. №204. P. 133-135.

24. Ho Y.H., Tan M., Seow-Choen F. Prospective randomized controlled study of clinical function and anorectal physiology after low anterior resection: comparison of

straight and colonic J pouch anastomoses // Br. J. Surg.1996. №7. P. 78-80.

25. Nicholls R.J., Lubowski D.Z., Donaldson D.R. Comparison of colonic reservoir and straight colo-anal reconstruction after rectal excision // Br. J. Surg. 1988. №75. P. 318-320.

26. Ortiz H., De Miguel М., Armendariz P., et al. Coloanal anastomosis: are functional results better with a pouch? // Dis. Colon Rectum. 1995. №38. P. 375-377.

27. Seow-Choen F., Goh H.S. Prospective randomized trial comparing J colonic pouch-anai anastomosis and strightcoloanal reconstruction // Br. J. Surg. 1995. №82. P. 608-610.

28. Williams M.S., Seow-Choen F. Phisiological and functional outcome following ultra-low anterior resection with colon pouch-anal anastomosis // Br. J Surg. 1998. №85. P. 1029-1035.

29. Park J.G., Lee M.R., Lim S.B., et al. Colonic J-pouch anal astomosis after ultralow anterior resection with upper sphincter excision for low-lying rectal cancer // World J. Gastro-enterol. 2005. Vol. 17, №11. P. 2570-2573.

30. Brown C.J., Fenech D.S., McLeod R.S. Reconstructive techniques after rectal resection for rectal cancer // Cochrane Database Syst. Rev. 2008. №2.

31. Воробьев Г.И., Одарюк Т.С., Царьков П.В., и др. Ближайшие и отдаленные результаты сфинктеросохраняющих операций с формированием толстокишечного «-образного резервуара // Хирургия. 2000. №6. С. 41-47.

32. Pahlman L. Straight coloanal or co-lon-J-pouch anal reconstruction // Swiss Surg. 1997. Vol. 6, №3. P. 255-258.

33. Fuchs K.H., Sailer M., Kraemer M., et al. Coloanal J-pouch reconstruction following low rectal resection // Recent Results Cancer Res. 1998. №146. P. 87-94.

34. Hida J., Yasutomi M., Fujimoto K., et al. Functional outcome after low anterior resection with low anastomosis for rectal cancer using the colonic J-pouch. Prospective randomized study for determination of optimum pouch size // Dis. Colon Rectum. 1996. Vol. 39, №9. P. 986-991.

35. Halbook O., Johansson K., Sjodahl R. Laser doppler blood flow measurement in rectal

resection for carcinoma: comparision between the stright and colonic J pouch reconstruction // Br. J. Surg.1996. №83. P. 398-392.

36. Ho Y.H., Yu S., Ang E.S., et al. Small colonic J-pouch improves colonic retention of liquids-randomized, controlled trial with scintigraphy // Dis. Colon Rectum. 2002. Vol. 45, №1. P. 76-82.

37. Lazorthes F., Chiotasso P., Gamagami R.A., et al. Late clinical outcome in a randomized prospective comparison of colon-ic J pouch and straight coloanal anastomosis // Br. J. Surg. 1997. №10. P. 1449-1451.

38. Pimentel J.M., Duarte A., Gregorio C., et al. Transverse coloplasty pouch and colonic J-pouch for rectal cancer comparative study // Colorectal Dis. 2003. Vol. 5, №5. P. 465-470.

39. Fazio V.W., Zutshi M., Remzi F.H., et al. A randomized multicenter trial to compare long-term functional outcome, quality of life, and complications of surgical procedures for low rectal cancers // Ann. Surg. 2007. Vol. 246, №3. P. 481-490.

40. Baker J.W. Low end to side rectosigmoidal anastomosis; description of technic // Arch. Surg. 1950. Vol. 61, №1. P. 143-157.

41. Будтуев А. С. Анастомоз бок в конец при низких передних резекциях прямой кишки: Дис. ... канд. мед. наук. М.; 2015. Доступно по: http://medical-diss.com/ medicina/anastomoz-bok-v-konets-pri-nizkih-perednih-rezektsiyah-pryamoy-kishki. Ссылка активна на 25.11.2017.

Куликов Е.П. - д.м.н., профессор, зав. кафедрой онкологии с курсом лучевой диагностики ФДПО ФГБОУ ВО РязГМУ Минздрава России, г. Рязань, Российская Федерация. ORCID ID 0000-0003-4926-6646, Researcher ID U-3350-2017.

Каминский Ю.Д. - к.м.н., доцент кафедры онкологии с курсом лучевой диагностики ФДПО ФГБОУ ВО РязГМУ Минздрава России, г. Рязань, Российская Федерация. SPIN 4546-0324, ORCID ID 0000-0001-87853687, Researcher ID U-3096-2017.

Клевцова С.В. - ассистент кафедры онкологии с курсом лучевой диагностики ФДПО ФГБОУ ВО РязГМУ Минздрава России, г. Рязань, Российская Федерация. ORCID 0000-0001-7708-1644, Researcher ID U-3095-2017.

E-mail: klevcovasveta1@rambler.ru

© Kulikov E.P., Kaminskiy Y.D., Klevcova S.V., 2017

SURGICAL CORRECTION OF FUNCTIONAL DISORDERS IN PERFORMING SPHINCTEROSAFING OPERATIONS FOR RECTAL CANCER

(literature review)

E.P. Kulikov, Y.D. Kaminskiy, S.V. Klevcova

Ryazan State Medical University Vysokovoltnaya str., 9, 390026, Ryazan, Russian Federation

For many decades the main goal of oncologists was to increase life expectancy of patients with malignant tumors, without paying due attention to quality of life. Currently, the goals of patients' treatment with rectal cancer are to cure, to minimize the risk of local recurrence, preserve the normal course of intestine, to optimize it's function and to ensure

quality of life. For a long time, the standard surgical treatment of patients with low rectal cancer was abdominoperineal extirpation, but recently sphincterosafing operations have seen a widespread introduction in surgical practice. However, functional results after these types of operations don't always meet the expectations of surgeons and patients. In the postoperative period, patients often develop a syndrome of low anterior resection, characterized by frequent bowel movements, repeated, prolonged and incomplete evacuation of bowel and the imperative urge to defecate. The manifestation of this syndrome can significantly impair the quality of patient's life and reduce to nothing the efforts of the surgeon to preserve the sphincter of the rectum. For surgical correction of low anterior resection syndrome, various types of colonic reservoir anastomoses have been proposed. The purpose of formation of co-lonic reservoirs is to increase the cumulative function of intestine. However, the existing methods have several disadvantages related to technical complications and the risk of developing evacuation dysfunction, which is the reason for search the new ways of optimization of anastomoses when performing sphincterotomy operations for cancer of the rectum.

Keywords: colorectal cancer, sphincterosafing operations, low anterior resection syndrome, anastomosis.

Until recently, abdominoperineal extirpation was the primary treatment for patients with tumor in middle and lower thirds of the rectum in colorectal surgery, but lately there is a trend to expand the indications for performing sphincterosafing operations [1]. It has been proven that intramural spread of the tumor along the wall of the rectum in distal direction is less than 1cm, what was the background to revision of relations to distal resection line (1.5-2 cm instead of 5) [2-4]. More widespread use of sphincterosafing operations is made possible through the use of modern energy platforms for mobilization of removed preparation, the use of modern suturing devices and introduction of neoadjuvant radiotherapy, which reduce the size of the primary tumor [5-9].

Performance of sphincterosafing operations is caused by desire of surgeons to keep the continuity of gastrointestinal tract, thereby improving the quality of patient's life. However, this technique carries the risk of some perioperative complications. Moreover, the preservation of rectal sphincter doesn't always provide satisfactory functional results.

In this literature review we would like to elaborate on the pathogenetic aspects and techniques of surgical correction of functional disorders in performing sphincterosafing operations for rectal cancer.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

The functional anatomy of the rectum as the pathogenesis of low anterior resection syndrome

Functional results of sphincterosafing operations depend on a number of factors: the original function of anal sphincter and pelvic muscles, quality of surgery, technology of anastomosis, patient's age, etc. [10]. In functional anatomy of the rectum there are two main components: the valve - a sphincter apparatus that creates resistance at the exit and the reservoir, whose main functions are volume and extensibility [11]. The valve consists of external and internal sphincter muscles (mm. sphincter ani externus, internus); the muscles that raises anus (m. levator ani) and hemorrhoids. M. levator ani is formed by three muscles: puborectalis, pubococcygeal and iliococcygeal. The most important role in the functional relation is played by puborectalis muscle, forming the anorectal angle (120o). The flattening of this angle is the cause of incontinence. The external rectal sphincter is formed by striated muscles from slow fibers, which aren't prone to fatigue. It consists from three parts, forming a cuff around the middle and lower parts of the anal channel. The internal sphincter of the rectum is a continuation of the circular layer of the rectum. It provides 50% of resting pressure in the anal channel and is responsible for recto-anal inhibitory

reflex. The sphincter apparatus responsible for formation of the zone of increased pressure in the anal channel and performs the holding function. The internal sphincter is in a state of constant tonic contraction, which is controlled by both external and internal nervous impulses [12]. The constant tonic activity of the external sphincter is maintained by nerve impulses from the S2 segment of the spinal cord. According to the literature, the internal sphincter provides 5060% of the resting pressure in the anal channel, puborectalis loop and the external anal sphincter is 20-30%, the hemorrhoidal "cushions" -15-20% of total control. Configuration of the anal channel plays an important role in maintaining function of output resistance [13].

The feeling of desires on defecation is performed by extraintestinal afferent neurons, which are activated by mechanoreceptors of the distal rectal parts. Stretching of the rectal wall causes a reflex relaxation internal and contraction of external sphincters. In the moment of internal sphincter relaxation, intestinal contents contact with the sensitive epithelium of the anal channel to determine the nature of intestinal contents. This continence is due to reflex contraction of the external sphincter. The reduction of the external sphincter can extend the period of retention of fecal masses and due to extensibility of the distal parts of colon walls to suspend the increasing of intrarectal pressure. By equalizing the pressure gradient, the further stretching of the rectal wall and stimulation of mechanoreceptors doesn't occur, sensation of urge to defecate passes. If the stretching of the rectum continues, reflex relaxation of the external sphincter occurs [14]. This phenomenon is called recto-anal inhibitory reflex (RAIR). Currently, it is believed that the RAIR is carried out by intramural reflex arcs [15].

Thus, the holding mechanism of intestinal contents is very complex. Causes of incontinence can be caused by disorders from the "valve", "tank" and other reasons:

• Valve: a defect of the sphincter, sphincter dysfunction, violation of the anal channel configuration: lack of the puborectalis function - a full incontinence; the deficit of the external anal sphincter - violation of strong-willed control; the deficit of internal

anal sphincter - a violation of fine-tuning; deformation as a keyhole - leakage of feces.

• Tank: volume reduction after low anterior resection, radiotherapy, tumors, strictures, inflammation.

• Diarrhea: irritable bowel syndrome, radiation proctitis, etc.

The surgical injury of vegetative nerves also has negative impact on functional results in postoperative period [16]. Reflection of this is disappearance of RAIR [17,18].

Methods of surgical correction of functional disorders for patients with low rectal cancer

In the surgical treatment of rectal cancer the following types of surgical interventions with different types of reconstructive techniques are used: anterior resection with direct anastomosis, «J» rectal reservoir, coloplastic rectal reservoir, "side to end" anastomosis; intersphincteric resection, abdominoperineal extirpation of the rectum (standard/ extralevatory). The formation of low anastomoses became widespread after introduction in practice of surgeons "direct" colo-anale anastomosis for A. Parks [18] and modern stitching machines. However, this technique is associated with various types of defecation disorders: frequent (up to 6 times per day) acts of defecation; prolonged and incomplete emptying of the bowel; the imperative urge to defecate; the phenomenon of anal incontinence. This syndrome is called "low anterior resection syndrome". The leading pathogenetic link of these functional disorders is a partial or complete loss of the rectal ampoule with violation of its reservoir function.

With the advent of interest in "low anterior resection syndrome" problem, in the middle of 1980's, the methods of prevention of this complication began to develop and various techniques of reservoirs were offered [20].

In 1986, F. Lasorthes and R. Parc, independently from each other, reported the first experience of formation of colonic reservoir in form of the latin letter "J". The efficiency of this method was proven in comparative study in a group of patients with «straight» anastomosis. According to results of the study was established that the minimum and maximum tolerated volume were higher in group

of patients with reservoir anastomosis, the frequency of defecation in patients with J-anastomosis was rarer (1-2 times daily) than in patients with «straight» anastomosis (3 or more times a day). Based on this data, the author concluded that stool frequency is inversely proportional to the maximum carrying capacity and it depends on the size of the reservoir construction [21]. However, in this work the extensibility of intestine down loading wasn't investigated.

In 1980, works on studying rectal distensibility was started. According to the researches, some authors (H. Suzuki, et al.), who studied this function in patients with «straight» anastomosis, the figures obtained remained fairly low in the next and late postoperative period [22-26].

When studying the adaptive functions of the colon wall of "J"-reservoir, data of most studies suggest that the rates of expansion was closer to the physiological norm about a year after the closure of preventive stoma [26-28]. The results of the work of many authors indicate that the frequency of anal incontinence in patients with a «straight» anastomosis is higher than in patients with reservoir anastomosis [29-31].

One of the problems of reservoir constructions was the problem of evacuation dysfunction. The first experience in formation of reservoirs shows, that 25-50% of patients had problems with bowel movement [26,32,33]. The reason for this was the size of the reservoir. At comparative assessment of evacuation abilities in patients with short (5 cm) and "long" (10 cm) reservoirs, it was proven that patients with shorter reservoir have fewer evacuation disorders [34]. Thus, reducing the size of the reservoir made it possible to achieve the best functional results.

One of the advantages of the "J"-reservoir is the lower frequency of the lack anastomosis stitches, due to a better blood supply anastomosing site (while the wall of intestine down loading in the area of the «straight» anastomosis are more prone to ischemia), and filling "dead" space of pelvis of reservoir construction [35].

The disadvantage of the "J"-reservoir is a great size that creates problems with down

loading, especially in narrow pelvis and the presence of distinct mesentery in sending down intestine [36,37].

In 1999, K. Z'graggen, et al. developed a new method of recreating the missing ampoule of the rectum. The researchers formed the one-loop reservoir by a longitudinal incision, and then cross sewing together of the reduced gut by continuous suture. Depending of the colon diameter, the length of the incision was 7-9 cm. According to C.J. Brown, he had the following advantages: compactness, ease of sending down in conditions of small pelvis and in patients with a short mesentery of the colon [30]. However, according to most studies, there was statistically significant differences in functional performance compared with "J" reservoir [38,39].

Alternative version of the previously proposed structures is "side to end" anastomosis, first described by J.W. Baker in 1950 [40]. The advantages of "side to end" anastomosis are the technical simplicity of formation, reducing the frequency of symptoms of incontinence, the ability to use in narrow pelvis and reduce the risk of lack anastomosis stitches due to better blood supply of anastomosing sites. According to a meta-analysis of Cochrane, in five randomized studies comparing the results of forming "J" "-reservoir and "side to end" anastomosis, there were no statistically significant differences in relation to immediate and remote results.

In 2015 were published the results of prospective randomized study conducted in "State scientific center of Coloproctology after A.N. Ryzhikh" that compared the efficiency of "side to end" anastomosis and "straight" anastomosis according to functional results of physiological studies and quality of patient's life. The study included 80 patients (40 in the main and control groups). Based on the research results, the authors came to the conclusion that the functional results after low anterior resection with "side to end" anastomosis is better than "straight" in relation to severity of incontinence according Wexner's scale. This fact was also confirmed by the data of physiological studies: "side to end" anastomosis provides the best performance in terms of average constant urge to defecate and max-

imum carrying capacity. According to the results of the FIQL questionnaire, the quality of patient's life with "side to end" anastomosis is better than those with «straight» [41].

Conclusion Thus, according to most authors, the functional results of patients with "side to

References

1. Semionkin EI, Khubezov DA, Kulikov EP, et al. Analiz rezul'tatov perednej rezekcii prjamoj kishki. Rossijskiy mediko-biologicheskiy vestnik imcni akademika I.P. Pavlova. 2013;21(2):107-10. (In Russ).

2. Mamedli ZZ. Kompleksnoe lechenie bol'nyh rakom sredne- i nizhneampulyarnogo otdelov pryamoj kishki [dissertation]. Moscow; 2011. Available from: http://medical-diss.com/medicina/kompleksnoe-lechenie-bolnyh-rakom-sredne-i-nizhneampulyarnogo-otdelov-pryamoy-kishki. Accessed: 25.11.2017. (In Russ).

3. Nevol'skih AA. Sovremennye podhody k lecheniyu bol'nyh rezektabel'nym rakom pryamoj kishki [dissertation]. Moscow; 2011. Available from: https://search.rsl.ru/ru/record/ 01005009371. Accessed: 25.11.2017. (In Russ).

4. Williams NS, Dixon MF, Johnston D. Reappraisal of the 5 cm rule of distal excision for carcinoma of the rectum: a study of distal intramural spread and of patient survival. Br J Surg. 1983;70:150-4.

5. Barsukov YuA. Vozmozhnosti sfinkte-rosohranyayushchego lecheniya bol'nyh mestno-rasprostranennym pervichno-neoperabel'nym rakom pryamoj kishki. Onkologicheskaya koloproktologiya. 2012;4:21-5. (In Russ).

6. Berdov BA. Nuzhna li luchevaya terapiya sovremennoj hirurgii rezektabel'-nogo raka pryamoj kishki? Onkologicheskaya koloproktologiya. 2011;2:52-5. (In Russ).

7. Kulikov EP, Kaminsky YuD. Preoperative radiotherapy for low rectal cancers. Eurasian journal of Oncology. 2014; 3(3):490-1.

8. Kolyadich GI. Kombinirovannoe lechenie bol'nyh rakom pryamoj kishki s pri-meneniem predoperacionnoj krupnofrakcionnoj distancionnoj i sochetannoj luchevoj terapii [dissertation]. Minsk; 2006. Available from:

end" anastomosis was better than in patients with "end to end" anastomosis. But currently remain many questions about this technique of surgery, and functional results don't always fully meet the demands of doctors and patients. These circumstances serve as the basis for further researches.

Authors have no conflict of interest to declare.

http://dep.nlb.by/jspui/handle/nlb/25219. Accessed: 25.11.2017. (In Russ).

9. Rasulov AO. Hirurgicheskaya taktika posle himioluchevoj terapii raka pryamoj kishki [dissertation]. Moscow; 2012. Available from: http://medical-diss.com/medicina/hirurgi-cheskaya-taktika-posle-himioluchevoy-terapii-raka-pryamoy-kishki. Accessed: 25.11.2017. (In Russ).

10. Laforest A, Bretagnol F, Mouazan AS, et al. Functional disorders after rectal cancer resection: does a rehabilitation programme improve anal continence and quality of life? Colorectal Dis. 2012;4(10):1231-7.

11. Odaryuk TS, Vorob'ev GI, Shelygin YuA. Hirurgiya raka pryamoj kishki. Moscow: Dedalus; 2005. (In Russ).

12. Meunier P, Mollard P. Control of the internal anal sphincter (manometric study with human subjects). Pflugers Arch. 1977; 370(3):233-9.

13. Lestar B, Penninckx F, Kerremans R. The composition of anal basal pressure. An in-vivo and in-vitro study in man. Int J Colorectal Dis. 1992;11(3):118-22.

14. Henry MM, Swash M, editors. Coloproctology and the Pelvic Floor. London: Butterworths; 1985.

15. Gowers WRG. The automatic action of the sphincter ani. Proceedings of the Royal Society. 1877;26:77-84.

16. Kim NK. Anatomic basis of sharp pelvic dissection for curative resection of rectal cancer. Yonsei Med J. 2005;46(6):737-49.

17. Fomenko OJu, Podmarenkova LF, Titov AJu, et al. Rol' izmenenija parametrov rektoanal'nogo ingibitornogo refleksa v pato-geneze anal'noj inkontinencii. Koloproktologiya. 2012;41(3):20-7. (In Russ).

18. Allgayer HD, Rohde W, Koch GF, et al. Prospective comparison of short- and

long-term effects of pelvic floor exercise/ biofeedback training in patients with fecal incontinence after surgery plus irradiation versus surgery alone for colorectal cancer: clinical, functional and endoscopic/endosonographic findings. Scandinavian Journal of Gastroenterology. 2005;40(10):1168-75.

19. Parks AG. Transanal technique in low rectal anastomosis. Proceedings of the Royal Society. 1972;65:47-8.

20. Hallbook O, Pahlman L, Krog M. Randomized comparison of straight and colonic J pouch anastomosis after low anterior resection. Annals of Surgery. 1996;1:58-65.

21. Lazorthes F, Gamagami R, Chiotasso P, et al. Prospective, randomized study comparing clinical results between small and large colonic J-pouch following coloanal anastomosis. Dis Colon Rectum. 1997;12(40):1409-13.

22. Suzuki H, Motsumoto K, Amuno J, et al. Anorectal pressure and rectal compliance after low anterior resection. Br J Surg. 1980;67:655-7.

23. Pedersen IK, Hint K, Olsen J, et al. Anorectal function after low anterior resection for carcinoma. Ann Surg. 1986;204:133-5.

24. Ho YH, Tan M, Seow-Choen F. Prospective randomized controlled study of clinical function and anorectal physiology after low anterior resection: comparison of straight and colonic J pouch anastomoses. Br J Surg. 1996;7:78-80.

25. Nicholls RJ, Lubowski DZ, Donaldson DR. Comparison of colonic reservoir and straight colo-anal reconstruction after rectal excision. Br J Surg. 1988;75:318-20.

26. Ortiz H, De Miguel M, Armendariz P, et al. Coloanal anastomosis: are functional results better with a pouch? Dis Colon Rectum. 1995;38:375-7.

27. Seow-Choen F, Goh HS. Prospective randomized trial comparing J colonic pouch-anai anastomosis and stright coloanal reconstruction. Br J Surg. 1995;82:608-10.

28. Williams MS, Seow-Choen F. Phisiological and functional outcome following ultra-low anterior resection with colon pouch-anal anastomosis. Br J Surg. 1998; 85:1029-35.

29. Park JG, Lee MR, Lim SB, et al. Colonic J-pouch anal astomosis after ultralow anterior resection with upper sphincter excision for low-lying rectal cancer. World J Gastroenterol. 2005;17(11):2570-3.

30. Brown CJ, Fenech DS, McLeod RS. Reconstructive techniques after rectal resection for rectal cancer. Cochrane Database Syst Rev. 2008; P. 2.

31. Vorob'ev GI, Odaryuk TS, Car'kov PV, et al. Blizhajshie i otdalennye rezul'taty sfinkterosohranyayushchih operacij s formiro-vaniem tolstokishechnogo «J» obraznogo re-zervuara. Hirurgiya. 2000;6:41-7. (In Russ).

32. Pahlman L. Straight coloanal or co-lon-J-pouch anal reconstruction. Swiss Surg. 1997;6(3):255-8.

33. Fuchs KH, Sailer M, Kraemer M, et al. Coloanal J-pouch reconstruction following low rectal resection. Recent Results Cancer Res. 1998;146:87-94.

34. Hida J, Yasutomi M, Fujimoto K, et al. Functional outcome after low anterior resection with low anastomosis for rectal cancer using the colonic J-pouch. Prospective randomized study for determination of optimum pouch size. Dis Colon Rectum. 1996; 39(9):986-91.

35. Halbook O, Johansson K, Sjodahl R. Laser doppler blood flow measurement in rectal resection for carcinoma: comparision between the stright and colonic J pouch reconstruction. Br J Surg. 1996;83:398-2.

36. Ho YH, Yu S, Ang ES, et al. Small colonic J-pouch improves colonic retention of liquids-randomized, controlled trial with scinti-graphy. Dis Colon Rectum. 2002; 45(1):76-82.

37. Lazorthes F, Chiotasso P, Gamagami RA, et al. Late clinical outcome in a randomized prospective comparison of colon-ic J pouch and straight coloanal anastomosis. Br J Surg. 1997;10:1449-51.

38. Pimentel JM, Duarte A, Gregorio C, et al. Transverse coloplasty pouch and colonic J-pouch for rectal cancer - a comparative study. Colorectal Dis. 2003;5(5):465-70.

39. Fazio VW, Zutshi M, Remzi FH, et al. A randomized multicenter trial to compare long-term functional outcome, quality of life, and complications of surgical procedures for

low rectal cancers. Ann Surg. 2007; 246(3):481-90.

40. Baker JW. Low end to side rectosigmoidal anastomosis; description of technic. Arch Surg. 1950;61(1):143-57.

41. Budtuev AS. Anastomoz bok v

konec pri nizkih perednih rezekciyah pryamoj kishki [dissertation]. Moscow; 2015. Available from : http : //medi cal -di s s. com/medi cina/ana-stomoz-bok-v-konets-pri-nizkih-perednih-reze-ktsiyah-pryamoy-kishki. Accessed: 25.11.2017. (In Russ).

Kulikov E.P. - MD, Grand PhD, Professor, Head of Oncology Department, Ryazan State Medical University, Ryazan, Russian Federation. ORCID ID 0000-0003-4926-6646, Researcher ID U-3350-2017.

Kaminsky Yu. D. - MD, PhD, associate Professor of Oncology Department, Ryazan State Medical University, Ryazan, Russian Federation. SPIN 4546-0324, ORCID ID 0000-0001-8785-3687, Researcher ID U-3096-2017.

Klevcova S.V. - assistant of Oncology Department, Ryazan State Medical University, Ryazan, Russian Federation. ORCID 0000-0001-7708-1644, Researcher ID U-3095-2017. E-mail: klevcovasveta1@rambler.ru

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.